Neutropedia Febril

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Alergia e Imunologia: abordagens clínicas e prevenções
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Palavras-chave: Neutropenia, Febre, Infecção.
RESUMO
A neutropenia consiste no declínio de neutrófilos – células que atuam na defesa contra 
infecções – no sangue periférico. Sua etiologia é ampla, podendo ser: infecciosa, induzida 
por drogas, congênita, autoimune, por malignidades e nutricionais. Na prática clínica, a 
neutropenia febril é uma complicação frequente no tratamento quimioterápico, considerada 
uma emergência oncológica, deixando o paciente suscetível a infecções. Pela quimiote-
rapia ter uma ação citotóxica direta, esta suprime a medula óssea diminuindo a produção 
de neutrófilos e, também reduz a atividade dos neutrófilos circulantes. Assim, o risco de 
infecção é potencializado. Estima-se que a maioria dos pacientes com neoplasias poderão 
desenvolver um episódio de febre neutropênica ao longo do tratamento quimioterápico, 
assim, é de suma importância reconhecer os sinais e sintomas; que podem ir desde febre 
a hipotermia, hipotensão arterial ou confusão mental. A maior causa de letalidade nos 
pacientes com câncer é a infecção, devendo ser tratada rapidamente e com eficácia, 
de forma que se houver possibilidade de infecção o tratamento deve ser iniciado empi-
racamente por meio de estratificação de risco do paciente, reconhecido pelo pediatra.
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INTRODUÇÃO
O sangue é constituído por dois grandes grupos: o plasma sanguíneo e os elementos 
figurados. Estes segundos, por sua vez, são subdivididos em outros três: eritrócitos, leucóci-
tos e plaquetas. Os leucócitos, também conhecidos por glóbulos brancos, são células vivas 
que desempenham diversas funções a depender do seu tipo. São eles: neutrófilos, linfócitos, 
monócitos, eosinófilos e basófilos. Focaremos na ação dos neutrófilos que são leucócitos 
granulares provenientes da célula-tronco mieloide que podem ser chamados também de 
leucócitos polimorfonucleares. Sua principal ação é na defesa contra infecções bacterianas 
e inflamações (Tortora et al., 2013)
Há algumas doenças que podem cursar com baixa contagem de neutrófilos, tal carac-
terística nomeada como neutropenia. Sua definição, segundo Ribeiro (2011), é dada pela 
contagem do número absoluto de neutrófilos no sangue periférico inferior a dois desvios 
padrão da média para idade, que pode ser visualizado na tabela abaixo. Vale também di-
zer que, para além deste fator cronológico, é possível que haja variação destes valores a 
depender do grupo étnico.
Tabela 1. Contagem normal de leucócitos .
* valores apresentados em 103/ μL, intervalos de confiança de 95% ou porcentagem.
Tabela adaptada do artigo de revisão publicado na revista Nascer e Crescer “Uma visão 
da abordagem da neutropenia”.
Em crianças acima de um ano, por exemplo, pode-se considerar neutropenia leve se 
tal quantidade estiver entre 1000-1500/μL, moderada se 500-1000/μL e, por fim, grave se 
menor que 500/μL, estas duas últimas sendo clinicamente mais relevantes. Em relação 
ao recorte do tempo de evolução, a neutropenia pode ser aguda, se perdurar alguns dias, 
ou crônica, se por meses a anos. Sua etiologia é diversa: infecciosa, induzida por drogas, 
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congênita, autoimune, por malignidades e nutricionais (Ribeiro et al., 2011; SILVA, 2019; 
Sociedade Brasileira de Pediatria, 2018).
Neste capítulo, trataremos da Neutropenia Febril (NF) associada ao câncer, doença 
de base da criança acometida, e induzida por quimioterapia, um dos principais tratamentos 
para neoplasias. Uma vez conceituado neutropenia, definiremos febre. Esta que, no Brasil, 
tem seu entendimento mais comum de temperatura axilar superior a 37,8°C. Ela pode ser o 
primeiro sinal do acometimento de uma infecção grave. A NF é considerada uma emergên-
cia clínica, representando a maior causa de morte dos pacientes oncológicos (Sociedade 
Brasileira de Pediatria, 2018; Belesso et al., 2010).
Segundo dados de literatura médica, a frequência do desenvolvimento dessa essa 
complicação pode se modificar conforme variantes, sendo um dos principais, o tipo de cân-
cer. Dados de publicações internacionais afirmam que pacientes portadores de neoplasia 
hematológica têm 80% de chance de apresentar NF durante seu tratamento (Rabagliati 
et al., 2009), enquanto, pacientes com tumores sólidos têm essa porcentagem reduzida a 
30% (Brasil et al., 2006). Variantes como gravidade e duração da neutropenia; intensidade 
do tratamento quimioterápico; uso de cateteres centrais e dispositivos médicos externos; 
fatores ambientais e geográficos; e duração da estadia hospitalar, também podem corroborar 
para alterações epidemiológicas da infecção (Klastersky et al., 2000; Meunier et al., 2008).
Usualmente, as infecções causadoras de neutropenia febril são de etiologia bacteriana 
pelo mecanismo de translocação através do trato gastrointestinal para a corrente sanguínea, 
contudo, outros patógenos também podem ser responsáveis pelo quadro, como fungos, 
micobactérias atípicas e vírus. Entre as bactérias Gram-positivas mais comuns estão os 
Streptococcus do grupo viridans e Staphylococcus coagulase negativos (ECN), nas bacté-
rias Gram-negativas os mais usuais são E.coli, Klebsiella spp e Pseudomonas aeruginosa; 
anaeróbicos estão Clostridium difficile e Bacteroides spp; e as infecções fúngicas causadas 
por Candida spp e Aspergillus spp.
DESENVOLVIMENTO
Os glóbulos brancos que compõem o sistema fagocítico, podem ser considerados 
como constituídos por dois grupos de células principais: mononucleares (agranulócitos) que 
correspondem aos linfócitos e monócitos; e as polimorfonucleares (granulócitos) que corres-
pondem aos neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Todos esses elementos possuem tamanho, 
número por litro e vida média celular madura que variam de acordo com a idade do indivíduo.
O processo de formação de células polimorfonucleares é chamado de mielopoiese, e 
todas suas etapas ocorrem na medula óssea. Por ser um desenvolvimento complexo, ocorre 
a partir das células formadoras de colônia granulocítica (GCFC para neutrófilos, ECFC para 
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eosinófilos, BCFC para basófilos). Além do mais, o processo de maturação possui algumas 
etapas. Após o mieloblasto, primeira etapa da formação, surge o promielócito, o qual con-
tém grânulos específicos junto com as granulações azurófilas. Tal célula dará origem ao 
mielócito, considerado o verdadeiro precursor dos granulócitos específicos, dessa forma, 
pode diferenciar morfologicamente o granulócito basófilo, eosinófilo e neutrófilo a partir de 
uma célula única (UFC-G) ou unidade de colônias granulocíticas.
Acerca do granulócito neutrófilo, após o seu desenvolvimento, é formado o metamielóci-
to neutrófilo, onde surge a formação dos lóbulos. Tais lóbulos nucleares adquirem aspecto de 
bastão recurvado, surgindo a banda neutrofílica, onde os futuros neutrófilos estão em forma 
de bastão, também chamados de bastonetes. Por fim, é formado o neutrófilo segmentado, 
ou seja, maduro circulante.
Os neutrófilos são as principais defesas do corpo contra algumas infecções, sejam elas 
fúngicas, bacterianas ou virais. No entanto, alguns fatores podem contribuir para o aumento 
ou diminuição destes neutrófilos, sendo, respectivamente, neutrofilia e neutropenia. Em vista 
disso, a neutropenia consiste na redução da contagem absoluta destes neutrófilos na cir-
culação sanguínea (abaixo de 2.000 neutrófilos/mm3 de sangue em crianças entre 2 a 12 
meses de idade e abaixo de 1.500 neutrófilos/mm3 de sangue em crianças com mais de um 
ano de idade),1,4 sendo considerada grave quando a contagem for inferior a 500 neutrófilos/
mm3 de sangue, e crônica quando permanece baixa durante os últimos 3 meses.
Dentre os pacientes, sobretudo crianças que podem possuir a neutropenia, as causas 
são diversas: algumas doenças como o HIV, a tuberculose ou a malária, distúrbios medula-res como anemia megaloblástica, anemia aplástica e a síndrome mielodisplásica; distúrbios 
congênitos e problemas placentários. Além do mais, o uso de alguns medicamentos princi-
palmente a terapia de radiação contra o câncer pode causar danos na medula óssea ou de 
maneira direta aos neutrófilos.
Dessa forma, é notório o quadro de neutropenia, principalmente febril, em crianças 
com leucemia e metade das que estão em quimioterapia, pois alguns tipos de quimioterá-
picos podem atingir a medula óssea, afetando a formação de alguns elementos do sangue, 
reduzindo, consequentemente, a produção de neutrófilos. Além do mais, alguns cânceres 
presentes em crianças incluindo a leucemia, linfoma e mieloma, bem como metástases, 
afetam diretamente a medula óssea.
Estima-se que 10-50% dos pacientes com tumores sólidos, e mais de 80 % dos por-
tadores de neoplasias hematológicas, desenvolverão febre em pelo menos um episódio de 
neutropenia ao longo do tratamento quimioterápico.
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DIAGNÓSTICO CLÍNICO
O paciente pediátrico neutropênico pode apresentar um bom estado geral, sendo a febre 
de temperatura oral maior que 38.3°C ou de temperatura axilar maior que 37,8ºC a única 
queixa relatada pela família ao profissional de saúde. Ainda que se trate de uma condição 
infecciosa grave, apenas 45% das crianças e adolescentes possuem um quadro clínico com 
outros sinais e sintomas (dispneia, hipotermia), devido a baixa resposta imunológica diante 
a um agente infeccioso no organismo (MENDES, AV et al., 2007). Nesse sentido, o tipo 
histológico da neoplasia, a data da última sessão da quimioterapia, quimioterápico utilizado 
no tratamento, comorbilidades, uso de antibióticos e/ou antifúngicos, bem como transfusão 
sanguínea recente devem ser indagados durante a anamnese. Ademais, no exame físico, 
a pele, a orofaringe, as mucosas, os fâneros, a regiões perianal, sítios cirúrgicos, além os 
locais de inserção dos cateteres e de venóclises devem ser analisados atenciosamente na 
tentativa da identificação de focos infecciosos, pois os sinais flogísticos de um trauma ou 
lesão tecidual geralmente tornam- se evidentes apenas após a recuperação da contagem 
de neutrófilos do paciente (ARDURA, MI et al, 2016).
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Como o quadro clínico pediátrico é oligossintomático, a solicitação de exames como 
hemograma, provas de função hepática e renal, exame sumário de urina (em paciente 
menores de 5 anos), contagem de eletrólitos, lactato, uréia, creatinina, aminotransferase, 
hemocultura (colhidos de 2 amostras intervaladas de pelo menos 20 minutos de veia perifé-
ricas), procalcitonina (quando disponível) e cultura de secreções e de feridas (se presentes, 
realizada por punção, preferencialmente, ou por swab) são de suma importância para o 
diagnóstico dessa situação de saúde (PASQUALOTTO, A.C, 2004; APUD PERE, F., 2011; 
APUD MENDES, AV. et al., 2017). Outrossim, em meninas e em crianças pequenas, a uro-
cultura também deve ser solicitada, pois, com frequência, esses pacientes não apresentam 
queixas urinárias, ainda que haja infecção do trato urinário, que constitui uma das principais 
causas de febre sem sinais localizatórios nessa faixa etária.
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO
Estratificar o risco do paciente com neutropenia febril (NF) é o primeiro passo dentro 
do manejo terapêutico inicial, uma vez que permite orientação direta da abordagem médica. 
Existem diversos sistemas de estratificação de risco baseados em diferentes guidelines de 
múltiplas organizações internacionais. No entanto, é necessário adotar um instrumento de 
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estratificação validado e incorporá-lo à prática clínica de cada hospital, de acordo com suas 
capacidades e necessidades locais. Dessa forma, não existe uma escala recomendada 
universalmente. (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA, 2018)
De modo geral, os instrumentos de estratificação definem o paciente de baixo risco 
para complicações graves quando se espera que a neutropenia dure menos do que 7 dias, 
na ausência de comorbidades, como disfunção hepática ou renal. Em contrapartida, os indi-
víduos considerados de alto risco serão aqueles em que o tempo estimado para neutropenia 
seja superior a 7 dias, apresentem comorbidades associadas, como disfunção hepática e 
renal ou possuam câncer incontrolável ou progressivo. Entende-se câncer incontrolável 
qualquer doente com leucemia sem remissão completa ou qualquer paciente não leucêmico 
com evidência de progressão de doença depois de mais de dois ciclos de quimioterapia. 
(ATALAIA, et al., 2015)
Duas escalas foram validadas em ensaios clínicos para prever risco de complicações 
graves nos pacientes com NF: 1) Talcott Classification System e, 2) Multinational Association 
for Supportive Care in Cancer (MASCC) risk index.
O Talcott Classification System divide os pacientes com neutropenia febril em 4 gru-
pos, sendo que os doentes do grupo 4 terão risco baixo de complicações, e dessa forma, 
deverão ser tratados ambulatorialmente, enquanto que os pacientes dos demais grupos (1, 
2 e 3) serão de alto risco.
Fonte: adaptado de Atalaia, et al. Neutropenia Febril
O MASCC risk index avalia 7 características e sua pontuação varia de 0 a 26, sendo 
que qualquer score maior ou igual a 21 indica baixo risco de complicações e score maior 
que 21 sugere alto risco de complicações.
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- Os tópicos “intensidade da doença” não são cumulativos, dessa forma, não devem ser somados uns com os outros.
Fonte: adaptado de de Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, Crews J, Gleason C, Hawley DK, et al. Outpatient Management of Fever and 
Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America 
Clinical Practice Guideline Update.
MANEJO DE TRATAMENTO INICIAL
O tratamento da NF vai se basear na estratificação de risco que o paciente apresenta, 
pois há uma conduta preconizada para o alto e outra para o baixo risco, porém, em todos 
os doentes oncológicos com NF deverá ser administrada uma terapêutica antibacteriana 
empírica de largo espectro, após colheita de hemoculturas, e antes de qualquer outra in-
vestigação (ATALAIA, et al., 2015). O início desse manejo de antibióticos deve ser feito de 
forma prioritária e o mais breve possível, logo após realizada a quimioterapia, pois, tendo em 
vista o quadro de imunocomprometimento desses pacientes, é provável que as infecções 
adquiridas evoluam e se proliferem de forma rápida.
De acordo com a Diretrizes para o Manejo Inicial da Neutropenia Febril, pós 
Quimioterapia, em Crianças e Adolescentes com Câncer, publicado pela Sociedade Brasileira 
de Pediatria em 2018, o manejo do antibiótico faz-se da seguinte forma:
1) Neutropenia febril de alto risco:
a. Monoterapia com um β−lactâmico antipseudomonas, cefalosporina de quarta gera-
ção ou carbapenêmico como terapêutica empírica;
b. Reservar o acréscimo de um segundo agente anti-gram negativos ou glicopeptídeo 
para pacientes que estão clinicamente instáveis, quando se suspeita de uma in-
fecção resistente ou em centros com alta taxa de germes patogênicos resistentes.
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2) Neutropenia febril de baixo risco:
a. Considerar manejo inicial ou progressivamente ambulatorial, somente se a infraes-
trutura local permitir a supervisão cuidadosa e acompanhamento contínuo;
b. Considerar administração de antibiótico por via oral se a criança consegue ingeri-
-los de forma confiável.
Em pacientes de alto risco, faz-se sempre a administração de antibioticoterapia in-
travenosa, onde utiliza-se Cefoperazone associado a Sulbactam ou, em casos especiais, 
Vancomicina associada a um β-lactâmico com atividade antipseudomonas (Cefepime) com 
ou sem associação de aminoglicosídeo (Hughes et al., 2002).
Na abordagem do baixo risco, pode ser administrado, em regimevia oral, a combina-
ção de Ciprofloxacina e Amoxicilina-Clavulanato, embora as Quinolonas de última geração 
também sejam eficazes, ou pode ser realizado o tratamento intravenoso, que será o mes-
mo esquema utilizado em pacientes de alto risco sem indicação de uso de Vancomicina. 
(Sanz et al., 2005).
Nos casos em que a infecção é conhecida ou com os resultados da cultura em mãos, 
direciona-se o tratamento para etiologia (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA, 2018).
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Fluxograma: Manejo inicial do paciente com neutropenia febril.
Fonte: Adaptado de Azevedo, A. L. T. D., Acosta, L. M., Batistelo, J., Bordin, M. L., & Vargas,
L. T. R. (2013). Neutropenia febril em pacientes pediátricos com câncer. Acta méd.(Porto Alegre), 6-6.
CONCLUSÃO / CONSIDERAÇÕES FINAIS
A neutropenia febril é caracterizada por neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos 
<1500 células/μL) associada a febre (definida por temperatura oral >38.3°C ou temperatura 
axilar >37,8°C). As causas de NF são diversas, como o HIV, anemias, e principalmente em 
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crianças que estão em tratamento com quimioterapia. Sendo a frequência de desenvolvimento 
dessa complicação, 80% de chance, em pacientes portadores de neoplasia hematológica e 
30% de chance, em pacientes com tumores sólidos.
Para a melhora da sobrevida do paciente, a identificação e o tratamento precoce são 
fundamentais. A hemocultura é um dos principais exames a serem solicitados, para saber 
qual seguimento adequado. Não existe uma escala universal recomendada, mas é necessário 
adotar uma estratificação validada e incorporá-la de acordo com a capacidade e necessidade 
local, definindo assim se o paciente pode ter tratamento ambulatorial ou precisa ser internado.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos imensamente à Dra. Ariadne Carvalho Godinho, nossa orientadora, pela 
disponibilidade cedida, troca de conhecimento e todo auxílio necessário para este capítulo.
Também, agradecemos à Associação Acadêmica de Pediatria pela oportunidade de 
elaborarmos o presente capítulo, oferecendo-nos um grupo com acadêmicos de medicina 
de vários estados do Brasil e proporcionando-nos uma rica experiência.
REFERÊNCIAS
1. Azevedo, A. L. T. D., Acosta, L. M., Batistelo, J., Bordin, M. L., & Vargas, L. T. R. (2013). Neu-
tropenia febril em pacientes pediátricos com câncer. Acta méd.(Porto Alegre), 6-6
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Bras. Hematol. Hemoter., São Paulo , v. 32, n. 5, p. 402-408, 2010.
3. Brasil, A. B., Salles, M. J. C., Kaleka, C. C., Chohen, C., Trabulsi, M. F. M. Sistematização do 
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Fac Cienc Med Santa Casa São Paulo 2006; 51(2):57-62.
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Adolescentes com Câncer. Sociedade Brasileira de Pediatria.
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