Doenças Neurodegenerativas

Prévia do material em texto

Patologia Especial I – Prova Bimestral 
Doenças Neurodegenerativas 
· Definição: As doenças neurodegenerativas são distúrbios caracterizados pela perda progressiva de neurônios, afetando normalmente grupos de neurônios com relações funcionais, mesmo que não sejam imediatamente adjacentes. O processo patológico que é comum na maioria das doenças neurodegenerativas é o acúmulo de agregados de proteínas, que podem ser usados como uma característica morfológica da doença. Agregados de proteína podem surgir devido a mutações que alteram a conformação da proteína ou perturbam as vias envolvidas no processamento ou metabolização das proteínas. Em outras situações, pode haver um desequilíbrio entre a síntese e a liberação de proteínas (a partir de fatores genéticos, ambientais ou estocásticos), o que permite o acúmulo gradual de proteínas.
· Independentemente de como eles surgem, os agregados de proteínas normalmente são resistentes à degradação, mostram localização aberrante dentro dos neurônios, e provocam uma resposta de estresse a partir da célula; além disso, são muitas vezes diretamente tóxicos para os neurônios. Conforme as proteínas anormais se agregam, existe, muitas vezes, um ganho de função “tóxico” e uma perda de função associados, à medida que mais e mais proteína é desviada para os agregados em vez de executar as funções fisiológicas normais. 
· Príons = agregados provenientes de uma célula que são absorvidos por outros dando origens a mais agregados de células. 
Alzheimer
· A doença ou mal de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em adultos mais velhos, com uma incidência crescente em função da idade
· A doença geralmente torna-se clinicamente aparente como prejuízo insidioso de funções cognitivas superiores. À medida que a doença progride, déficits de memória, orientação visual-espacial, julgamento, personalidade e linguagem surgem. Finalmente, em 5 a 10 anos o indivíduo afetado se torna profundamente incapacitado, mudo e imóvel. Os pacientes raramente se tornam sintomáticos antes dos 50 anos de idade, mas a incidência de doença aumenta com a idade, e sua prevalência dobra aproximadamente a cada 5 anos, partindo de um nível de 1% na faixa etária entre 60 e 64 anos e atingindo 40% ou mais na população que se encontra entre 85 e 89 anos
· Diagnóstico: é CLÍNICO pois para confirmação 100% da doença só com necropsia do cérebro quando o paciente morre. 
· Quadro inicial:
- Perda de memória 
- Alterações de humor 
- Alterações comportamentais 
- Indivíduos altamente dependente de terceiros 
- Incontinência urinária e ou fecal
- Dificuldade de andar
- Incapacitado, mudo e imóvel 
- Óbito geralmente por broncopneumonia, doenças cardiovasculares ou embolia pulmonar por ficar muito tempo deitado 
· Ocorre morte dos neurônios corticais 
· Patogenia: 
· A anomalia fundamental na DA é o acúmulo de duas proteínas (Aβ e tau) em regiões específicas do cérebro, provavelmente como resultado da produção excessiva e remoção defeituosa, principais características patológicas da DA, particularmente evidentes nos estágios finais da doença, são placas e emaranhados
· As placas são depósitos de peptídeos Aβ agregados no neurópilo (área formada por dendritos compactados, células da glia e ramos do axônio), enquanto emaranhados são agregados de microtúbulos de ligação à proteína tau, que se desenvolvem no meio intracelular e, em seguida, continuam no meio extracelular após a morte neuronal
· PPA: Proteína precursora do amiloide 
· O gene que sofre mutação é o gene associado a proteína precursora do amiloide (PPA) presente no gene 21
· Acúmulo do Aβ (peptídeo beta-amiloide) e proteína tau são tóxicos para o neurônio levando a morte dos neurônios corticais → perde as ramificações dendríticas e os prolongamentos dos axônios → não ocorre sinapse → leva a demência 
· Aβ → localizado na PPA → é transmembrana ou seja possui um domínio extra e intracelular → clivagem (corte) pela enzima α-secretase → gerando fragmentos inofensivos que são reabsorvidos e eliminados pelo organismo em indivíduos saudáveis → nos pacientes com Alzheimer a PPA gera duas novas enzimas → β-secretase e γ-secretase → sendo que a β-secretase cliva a PPA na região do domínio extracelular e a γ-secretase cliva no domínio interno → gera 3 fragmentos – sendo que o 3º fragmento está presente na membrana citoplasmática (esse é o que se acumula ) e os outros 2 são reabsorvidos. 
· Aβ → surge após a clivagem da β-secretase e γ-secretase é expulso da membrana e vai se acumulando no tecido neuronal. 
· Fibrilas amiloides = Aβ encontrado de maneira isolada ** em Histologia = Placas senis/neuríticas (fora do neurônio) 
· Oligômeros = fibrilas de Aβ em grupo 
· Proteína Tau: funciona de maneira para estabilizar os microtúbulos dos neurônios, conforme o individuo vai envelhecendo ele está sujeito a sofrer com estresse oxidativo que são gerados pelos radicais livres que atuam na célula e tornam a proteína tau hiperfosforilada com isso ela deixa de conferir estabilidade para os microtúbulos. Quando ela se torna hiperfosforilada há acúmulo de filamentos isolados da proteína tau que começam a se acumular no interior do citoplasma do neurônio = Emaranhados neurofibrilares 
· O acúmulo de proteína tau no citoplasma começa a pressionar as organelas já que não tem espaço para todo mundo ficar no mesmo ambiente, com isso começa a diminuir as organelas do neurônio com isso ocorre morte do neurônio (é lento, mas é progressivo) 
 (
Placas senis/neuríticas
 = fibrilas amiloides ou oligômeros ao redor de fora do neurônio 
Emaranhados neurofibrilares
 = 
acúmulo
 de proteína tau dentro do citoplasma do neurônio 
)
· Morfologia/Macroscopicamente: 
· Macroscopicamente, o cérebro mostra graus variáveis de atrofia cortical e acentuado aumento do tamanho dos sulcos cerebrais, que é mais pronunciado nos lobos frontais, temporais e parietal
· Em decorrência da significativa atrofia, observa-se aumento compensatório dos ventrículos (hidrocefalia ex vacuo), secundária à perda do parênquima e redução do volume cerebral. As estruturas do lobo temporal medial, incluindo o hipocampo, córtex entorrinal e amígdala, estão envolvidas precocemente no curso da doença e se tornam gravemente atrofiadas em suas fases avançadas.
· As principais alterações microscópicas da DA são placas neuríticas (senis) e emaranhados neurofibrilares. Existem perda neuronal e gliose reativa de caráter progressivo e que no final são graves nas mesmas regiões onde há a maior carga de placas e de emaranhados
· As placas neuríticas são coleções esféricas focais de processos neuríticos dilatados e tortuosos (neuritos distróficos), que são frequentemente encontrados ao redor de um núcleo central de amiloide que pode ser circundado por um halo claro As placas neuríticas têm tamanho que varia de 20 a 200 μm de diâmetro, sendo que células micróglias e astrócitos reativos estão presentes na periferia. As placas são encontradas no hipocampo, na amígdala e no neocórtex, em geral poupando de forma relativa o córtex motor e sensorial (isso também se aplica para os emaranhados neurofibrilares). O núcleo amiloide, que pode ser corado pelo vermelho Congo, contém diversas proteínas anormais
· Os emaranhados neurofibrilares são feixes de filamentos no citoplasma dos neurônios que deslocam ou contornam o núcleo. Nos neurônios piramidais, eles assumem com frequência a forma de “chama”, sendo que nas células mais arredondadas, o trançado de fibras em forma de cesto ao redor do núcleo assume um contorno arredondado (emaranhados “globosos”). Emaranhados neurofibrilares são visíveis como estruturas fibrilares basófilas com coloração por H&E. frequentemente encontrados nos neurônios corticais, especialmente no córtex entorrinal, assim como em outros locais, como nas células piramidais do hipocampo, na amígdala, no prosencéfalo basal e nos núcleos da rafe. Os emaranhados neurofibrilares são insolúveis e aparentemente resistentes à depuração in vivo, podendo, dessa forma, ser observáveis ao corte de tecidos como emaranhados“fantasmas” ou “lápides”, muito tempo após a morte do neurônio de onde se originaram. Do ponto de vista ultraestrutural, os emaranhados neurofibrilares são compostos principalmente por filamentos helicoidais pareados, dispostos ao lado de alguns filamentos retos que parecem ter composição similar. Os filamentos pareados helicoidais são também encontrados em neuritos distróficos que formam a porção externa da placa neurítica e em axônios que atravessam a substância cinzenta afetada, onde são conhecidos como filamentos de neurópilo. Os emaranhados não são específicos da DA, podendo ser encontrados também em outras doenças
Parkinson 
· A DP é uma doença neurodegenerativa marcada por um distúrbio de movimento hipocinético proeminente, que é causada pela perda de neurônios dopaminérgicos de substância nigra.
· Quadro Clínico:
- Expressão facial diminuída (fácie parkinsoniana/ mascarada)
- Postura curvada 
- Retardamento de movimento voluntário 
- Marcha festinante (passos acelerados progressivamente reduzidos) 
- Rigidez
- Tremores 
· Diagnóstico: pela tríade central do parkinsonismo — tremor, rigidez e bradicinesia (faz com que a pessoa tenha dificuldade em realizar movimentos voluntários e promove a lentificação de reflexos e movimentos do corpo) — na ausência de uma etiologia tóxica ou outra etiologia subjacente conhecida
· Patogenia:
· A DP está associada ao acúmulo e à agregação de proteínas, anomalias mitocondriais e perda neuronal na substância nigra e outras partes do cérebro. Enquanto a maioria das DPs é esporádica, uma série de causas genéticas foi identificada para relatar sua patogenia.
· O primeiro gene a ser identificado como uma causa da DP autossômica dominante codifica a α-sinucleína, uma proteína abundante de ligação de lipídio, normalmente associada a sinapses. Demonstrou-se então que essa proteína é um componente importante do corpo de Lewy, que é a marca registrada do diagnóstico de PD.As mutações na α-sinucleína são raras; elas se apresentam como mutações pontuais ou amplificações da região do cromossomo 4q21 que contêm o gene. A ocorrência da doença causada por alterações no número de cópias do gene implica um efeito de dosagem de gene, e sugere que os polimorfismos no promotor da α-sinucleína que alteram a sua expressão possam influenciar o risco de DP. Como o Aβ na doença de Alzheimer, constatou- se que a α-sinucleína forma agregados; destes pequenos oligômeros parecem ser os mais tóxicos para os neurônios. Há também evidências de que os agregados podem ser liberados a partir de um neurônio e retomados por outro, o que sugere uma capacidade de um padrão do tipo príon de propagação no interior do cérebro. Consistente com essa ideia, a α-sinucleína contendo agregados (sob a forma de corpúsculos de Lewy e neuritos de Lewy) aparece pela primeira vez na medula e, em seguida, em áreas contíguas do cérebro, ascendendo através do tronco cerebral e estendendo-se em estruturas límbicas e, finalmente, no neocórtex
· A disfunção mitocondrial foi apontada como um fator que contribui para a DP com base em formas autossômicas recessivas de DP que são causadas por mutações em genes que codificam as proteínas DJ-1,PINK1 e Parkin. A DJ-1 tem várias funções celulares, incluindo ação de regulador de transcrição, mas em configurações de estresse oxidativo ela pode se deslocar para a mitocôndria e ter efeitos citoprotetores. PINK1 é uma cinase que é degradada nas mitocôndrias, em circunstâncias normais; com disfunção mitocondrial, ela recruta a parkina, que é uma ubiquitina-ligase de E3. Sob circunstâncias normais, a combinação de PINK1 e parkina resulta na depuração das mitocôndrias através de mitofagia disfuncional. Curiosamente, os níveis do complexo I mitocondrial, um componente da cascata de fosforilação oxidativa, são reduzidos nos cérebros de pacientes com DP esporádica
· As mutações no gene que codifica LRRK2 (repetições ricas em leucina cinase 2) são a causa mais comum de DP autossômica dominante e estão presentes em alguns casos esporádicos da doença. A LRRK2 é uma cinase citoplasmática. Diversas dessas mutações patogênicas aumentam a atividade de cinase da LRRK2, sugerindo que os ganhos de função da LRRK2 contribuem para o desenvolvimento da DP
· Morfologia: 
· Uma característica encontrada na DP é a palidez da substância nigra do lócus ceruleus, que é devida à perda dos neurônios pigmentados e catecolaminérgicos nessas regiões. Corpúsculos de Lewy podem ser encontrados em alguns neurônios remanescentes
· Esses corpúsculos são inclusões citoplasmáticas, eosinófilas, de forma arredondada ou alongada, simples ou múltiplas, que com frequência possuem um núcleo denso circundado por um halo pálido. Ultra estruturalmente, os corpúsculos de Lewy são compostos por filamentos finos, densamente empacotados no centro, porém frouxos na borda. Esses filamentos são compostos por α-sinucleína. Os corpúsculos de Lewy podem também ser encontrados nas células colinérgicas do núcleo basal de Meynert, que é depletado de neurônios (em particular em pacientes com função mental anormal), assim como em outros núcleos do tronco encefálico, incluindo o lócus ceruleus e o núcleo motor dorsal do vago. Áreas de perda neuronal também mostram tipicamente gliose.
· Neuritos de Lewy são processos distróficos que contêm α-sinucleína agregada
· Demência com Corpúsculos de Lewy: Cerca de 10% a 15% dos indivíduos com DP apresentam demência, e essa incidência aumenta com a idade. Os aspectos característicos dessa doença incluem o curso flutuante, as alucinações e os sinais frontais proeminentes. Enquanto alguns indivíduos afetados têm evidência patológica da doença de Alzheimer (ou, com menos frequência, outras doenças degenerativas associadas a alterações cognitivas) em combinação com a DP, em outros o correlato histológico mais proeminente é a presença de corpúsculos de Lewy generalizados nos neurônios no córtex e no tronco cerebral. Como mencionado, a demência com corpúsculos de Lewy pode representar um estágio avançado de PD em que agregados de proteínas parecem ter se espalhado, possivelmente através de propagação de proteínas deformadas, até os neurônios no córtex cerebral. Os corpúsculos de Lewy corticais são menos distintos do que os observados no tronco cerebral, mas também são compostos predominantemente por α-sinucleína. A coloração imuno-histoquímica para α-sinucleína também revela a presença de neuritos anormais, que contêm agregados de proteínas — denominados neuritos de Lewy, apesar de ele nunca os ter visto! Nesse contexto, os achados macroscópicos patológicos tipicamente incluem despigmentação da substância nigra e do lócus ceruleus, ao lado de uma relativa preservação do córtex, do hipocampo e da amígdala. A presença de corpúsculos de Lewy no córtex é em geral extremamente baixa, e o mecanismo pelo qual a doença causa tanto prejuízo na função cognitiva não é claro. Há evidências de que a carga de α-sinucleína oligomérica no córtex é mais importante do que os corpúsculos de Lewy, embora neuropatologistas utilizem esse último como a marca registrada de diagnóstico da doença.
 (
2
)Gabriela Monari T6