Apostila de Toxicologia

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Apostila de Toxicologia 
baseado nas aulas da 
FCFRP-USP 
e material da 87 
 
 
 
 
 
 
Bandex 86 
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Introdução à toxicologia 
 
 Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de 
substâncias químicas com seres vivos. 
 
 Elementos da toxicologia: 
 
 
 A toxicologia é uma ciência multidisciplinar, estando relacionadas a ela disciplinas como 
farmacologia, patologia, fisiologia, bioquímica, química, saúde pública, citologia/histologia, dentre 
outras. 
 A toxicologia é uma ciência multiprofissional. 
 
 
Finalidades: prever, tratar e diagnosticar intoxicações. 
 
 
 
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 Conceitos básicos 
Agente tóxico ou toxicante 
 Qualquer substância química capaz de causar um efeito considerado nocivo ao sistema 
biológico quando com ele interage. 
 
Xenobiótico 
 Qualquer substância química estranha ao organismo, seja qualitativamente ou 
quantitativamente. 
 Nem todo xenobiótico é um agente tóxico, mas todo agente tóxico é um xenobiótico. 
 Intoxicação 
É o conjunto de sinais e sintomas que revelam os efeitos tóxicos provocados pelas 
substâncias químicas no organismo – a quebra do estado homeostático do organismo, ou seja, a 
presença de uma patologia. 
 É a manifestação dos efeitos nocivos. 
 
 
Painel dos efeitos tóxicos: 
 
1- Quanto à região atingida: 
- local: ácidos, corrosivos 
- sistêmico: cianeto, álcool, DMSO, arsênio, AAS. 
 
2- Quanto à duração do efeito e da exposição: 
- agudo, 24h 
- subcrônico, 2 semanas 
- crônico, mais que 2 semanas 
 
3- Efeito idiossincrático 
Os indivíduos reagem de forma diferente e a reação é individual. 
 
4- Hipo e hiper-reatividade 
 
5- Exacerbação de doença pré-existente 
 
 
Interações 
Adição 2 + 2 = 4 
Potencialização 2 + 0 = 3 
Sinergismo 3 + 4 = 10 
Antagonismo 5 + 2 = 1 
 
 As interações podem ser químicas, disposicionais, de receptor ou funcionais. 
 
 
 Fases da intoxicação 
I- Exposição 
II- Toxicocinética 
III- Toxicodinâmica 
IV- Clínica 
 
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 Fase da exposição 
 
Condições: 
 
 via de introdução 
 
 dose/ concentração 
 
 propriedades físico-químicas 
- solubilidade 
- pH e pKa (grau de ionização) 
- tamanho e forma da partícula 
- pressão de vapor 
 
 tempo e duração da exposição 
 
 suscetibilidade individual 
 
 
 
 
Avaliação de Risco 
 
 
 
Risco X Perigo 
 
Risco é a possibilidade de algo acontecer. 
Perigo é inerente, sempre está presente. 
 
 
Risco X Benefício 
Medicamentos sempre sofrem essa avaliação porque todos têm riscos, mas os 
benefícios normalmente se sobressaem aos riscos na dose correta e adequada. 
A toxicologia ajuda as pessoas a tomar decisões conscientes e avaliar o binômio 
risco X benefício. 
 
Avaliação de risco: processo de estimar a associação entre a exposição à 
determinada situação e a incidência de efeitos adversos -> avaliação toxicológica. 
 
Toda substância é tóxica dependendo da dose. 
 
 
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Condições de exposição: 
- tempo e frequência 
- susceptibilidade individual 
- via de administração 
 
Tipos de efeitos avaliados 
 Threshold- limite seguro 
 Efeitos sem limites seguros -> carcinógenos, teratógenos e mutágenos 
 
 
Estudo das relações dose - efeito e dose – resposta 
 
Relação dose – efeito 
Relação entre a dose ou concentração de uma substância química e a magnitude de um 
efeito biológico qualitativamente especificado em um indivíduo. 
 
Relação dose – resposta 
Relação entre a dose ou concentração de uma substância química e a proporção de 
indivíduos de uma população que responde com um efeito quali e quantitativamente 
especificado. 
 
 Tipos de efeitos considerados nas relações dose-resposta 
- efeito terapêutico: dose eficaz 
- efeito tóxico: dose tóxica 
- efeito letal: dose letal. 
 
 
A DL 50 é a dose estatisticamente determinada de uma substância que causa a 
morte de 50% dos animais submetidos à experimentação. 
Está caindo em desuso porque a morte de 50% da população é muito grande, é 
melhor usar DL5 (5% de morte dos animais em experimentação). 
 NÃO DÁ PARA AVALIAR O RISCO. 
 DL50 a ignora as mortes das pessoas sensíveis. 
 
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 Avaliação toxicológica 
 
Princípios na realização dos testes toxicológicos em animais: 
 
1. Os efeitos produzidos pelo composto no animal de laboratório devem ocorrer também no 
homem 
2. A exposição de animais de experimentação a altas doses de um agente tóxico é um método 
válido e necessário para a descoberta dos efeitos danosos ao homem 
 
 
Informações preliminares Objetivo: conhecer a substância que será submetida aos estudos 
de toxicidade. 
Especificações sobre a substância a ser avaliada: 
 
 Pureza 
 
 Características físicas e químicas (cor, odor, ponto de fusão e ebulição, densidade, 
viscosidade, estabilidade e volatilidade) 
 
 Níveis de exposição -> escolha de doses apropriadas 
 
 Toxicidade esperada (estrutura química) 
 
 
TOXICIDADE AGUDA 
 
Tempo de exposição dos animais: 24 h (observação neste tempo e/ou até 4 semanas 
após) 
 
TESTE: DL50 ou CL50 - uma ou mais espécies animais de ambos os sexos - via oral (ou 
inalatória ou dérmica); - doses: mínimo de 4 - número de animais: mínimo de 80/sexo/via 
 
 
TESTE DE SENSIBILIZAÇÃO 
 Doses múltiplas entre 1 e 2 semanas; após 2 a 3 semanas sem a substância, administrar 
dose não irritante e observar a reação. 
 
 
 
TOXICIDADE SUBCRÔNICA 
 
Tempo de exposição dos animais: 90 dias e observações diárias (2 vezes/dia) e após até 3 
meses do término exposição. 
 
OBSERVAR: alterações clínicas (diária), bioquímicas, hematológicas, comportamentais 
(em 3 ocasiões) e, ao final, as histopatológicas. 
 
 
Objetivos: Identificar e caracterizar efeitos decorrentes da exposição repetida à substância, 
usando-se diferentes doses e espécies. 
 
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Estudos realizados durante um tempo correspondente a 1/10 ou menos de vida média do 
animal. 
 
Roedores: cerca de 60- 90 dias 
 
 
TOXICIDADE CRÔNICA 
 
Estudos realizados durante toda a vida média da espécie animal 
Objetivos 
 Detectar efeitos tóxicos que sejam produzidos após exposições prolongadas, geralmente a 
baixas concentrações, como os efeitos carcinogênicos; 
 Determinar o nível de dose máxima que não provoca efeitos tóxicos; 
 Determinar as diferenças interespécies e intra-espécie na resposta. 
 
Seleção da espécie animal e de sua linhagem: Metabolismo semelhante ao do homem. 
Sensibilidade baixa ao desenvolvimento de tumores espontâneos. 
 
Duração do experimento 
 Expectativa de vida para camundongo é de 18 meses e para rato de 24 meses. Os 
experimentos geralmente são feitos com as duas espécies. 
 Extensão do ciclo de vida aumenta a incidência de tumores espontâneos normais e não 
devido à substância, podendo confundir o experimento. 
 Dificuldades de ordem prática: limitação do uso de animais de maior tamanho. 
 
 
 
 
PESQUISA COM ANIMAIS 
 
DESVANTAGENS: 
 
-Testes causam sofrimento e transtornos psicológicos nos animais; 
-Nem sempre os resultados obtidos em animais são semelhantes em humanos; 
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-Há modelos capazes de substituir a experimentação animal. 
 
 
 
VANTAGENS: 
 
 
- Desenvolvimento de vacinas; 
 
- Desenvolvimento de medicamentos para uso humano e veterinário; 
 
- Desenvolvimento de rações; 
 
- Proteção ambiental 
 
 Ética na experimentação animal 
William Russel e Rex Burch (1959) 
Princípio dos 3R´s. 
REDUCTION (Redução) -> métodos para obter nível equiparável de informação com o uso 
de menos animais. 
REFINEMENT (Refinamento) -> métodos que aliviam ou minimizam a dor, o sofrimento e o 
estresse potencial. 
REPLACEMENT (Substituição) -> métodos permitem alcançar um determinado objetivo 
sem o uso de animais vertebrados vivos. 
 
Padrões de segurança (dose de referência) para a exposição humana às substâncias 
químicas. 
 
NOAEL= dose em que nenhum efeito adverso foi observado. 
FI= fator de incerteza -> depende da qualidade dos dados toxicológicos disponíveis,comitê 
dá uma nota de 1 a 10, onde 1 é ótimo e 10 é ruim. 
 
Fator de incerteza depende de: 
- Qualidade dos dados toxicológicos disponíveis. 
- Existência de dados em humanos e sua qualidade. 
- Tipo de população a proteger. 
- Variabilidade da resposta interespécie e intraespécie. 
 
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 Condições para a aceitação do risco 
1. Benefícios adquiridos pelo uso da substância química. 
2. Adequação e disponibilidade de outras substâncias químicas para o mesmo uso. 
3. Extensão de seu uso pelo público. 
4. Considerações de ordem econômica. 
5. Efeitos sobre a qualidade ambiental. 
6. Conservação de fontes naturais. 
 
 
 
 
 
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Toxicodinâmica 
 
Toxicante = agente tóxico = xenobiótico. Substância química capaz de agir de maneira 
nociva provocando alterações estruturais e/ou funcionais ao ser introduzida no organismo. 
Após a interação do toxicante com a molécula alvo ocorre: 
- inibição ou ativação de um processo bioquímico ou fisiológico essencial 
- destruição massiva de células de um órgão levando à sua insuficiência. 
 
A toxicidade é um termo usado para descrever o efeito nocivo resultante da interação 
específica entre agente tóxico-organismo. 
 
A toxicodinâmica é o estudo dos mecanismos de ação dos agentes tóxicos nos organismos 
vivos, isto é, sua toxicidade. A toxicodinâmica descreve a interação dinâmica de um agente tóxico 
com as moléculas alvos e as consequências biológicas dessa interação. 
 
A toxicodinâmica procura responder as seguintes questões: 
Como os agentes tóxicos interagem com as moléculas alvos? 
Como os agentes tóxicos exercem seus efeitos tóxicos a nível molecular? 
Quais as consequências biológicas dessa interação e como os organismos tratam com os 
possíveis efeitos? 
 
 Tipos de toxicidade 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Estágios da toxicidade 
1- Liberação (entrega) 
2- Interação com a molécula alvo 
3- Disfunção ou dano celular 
4- Reparação e adaptação inapropriada 
 
 
TOXICIDADE 
 
 
Liberação (entrega) 
Fatores toxicocinéticos como absorção, distribuição, biotransformação e excreção. 
 
 
O toxicante inicial pode ser igual ao toxicante final, exemplos, íons de Pb, TCDD, HCN, 
CO, etc. 
 
O toxicante inicial é diferente do toxicante final, mas mantém uma relação estrutural. 
 
 
 
 
 O toxicante final é diferente do toxicante inicial e não mantém relação estrutural com o 
toxicante inicial. Ex: espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio como toxicante final. 
 
 Segundo estágio – interação com a molécula alvo 
- ligação não covalente 
- ligação covalente 
- abstração de elétrons 
- transferência de elétrons 
 
 Terceiro estágio - disfunção ou dano celular 
- desregulação de expressão gênica 
- desregulação da função celular 
- manutenção interna comprometida 
- manutenção externa comprometida 
 
 Natureza da toxicidade 
 
I- Desregulação da função celular induzida pelo xenobiótico 
 
a- Desregulação da expressão gênica 
O xenobiótico ativa os fatores de transcrição. 
Desregulação da transcrição. 
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Compostos com atividade endócrina (CAEs)) ( (desreguladores endócrinos) 
- CAEs são xenobióticos naturais ou sintéticos que podem interferir com o sistema endócrino 
(síntese, secreção, transporte, ligação, ação e eliminação de hormônios) 
- os efeitos são observáveis em concentrações extremamente baixas dos xenobióticos (partes por 
trilhão). 
 
Dioxina é um CAE, produzido na queima de matéria orgânica (principalmente plásticos) e 
são adquiridos através de alimentos (carne bovina, frango, ovo, leite e derivados). 
Mecanismo de ação: são liberados após ter a ativação por um fator de transcrição, o hormônio se 
liga ao receptor, o qual migra até o núcleo e atua como fator de transcrição (lipofílicos). Proteínas 
devem atuar através de cascatas e mensageiros. 
 Dioxina atua de forma similar aos hormônios esteroidais. Série de proteínas + receptor 
ficam presos no citoplasma impedindo o receptor de chegar até o núcleo. Dioxina se liga a esse 
complexo (proteínas + receptor) e altera a conformação e permite que o receptor migre para o 
núcleo e atue como fator de transcrição. 
 A ação das dioxinas está relacionada ao aumento de algumas patologias ligadas ao 
sistema reprodutor masculino e feminino. 
 
 Arsênio atua por fator de transcrição ativado por fosforilação. Liga-se no receptor de 
membrana que irá ativar MAP quinase por fosforilação, as quais fosforilam o fator de transcrição e 
ativam o gene. O arsênio inibe a desfosforilação mantendo o fator de transcrição sempre ativado, 
transformando protoncogenes em oncogenes. 
 
 Tributil estanho (TBT) é utilizado como antimofo em tinta, massa corrida, é um 
xenobiótico obesogênico. 
 
 Protooncogenes são genes cujo fator de transcrição ativa a diferenciação/ reprodução 
celular. Quando desregulados podem causar tumores. 
 
 
 
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b- Desregulação de células excitáveis eletricamente 
As toxinas podem atuar sobre as células eletricamente excitáveis, atuando como 
agonistas/antagonistas de receptores colinérgicos, nicotínicos, gabaérgicos, etc. 
 Tetratoxina inibe o canal iônico de sódio e impede a despolarização das células. 
 Toxina botulínica é uma exceção, não atua como agonista/antagonista de um receptor, 
atua impedindo a liberação de acetilcolina através da clivagem de proteínas SNARE. Pode levar a 
morte por insuficiência respiratória porque não haverá acetilcolina para contrair os músculos 
respiratórios. 
 
 
II- Danos estruturais induzidos pelos xenobióticos 
 
a- Oxidação de macromoléculas 
Xenobióticos que induzem a geração de O singleto 
- transformam o tripleto em singleto 
- substâncias absorvem energia e a transferem para o O tripleto, o qual se transformará em 
O singleto 
- absorvem a luz do sol 
 
Azul de metileno 
Absorve luz solar -> transforma O tripleto em singleto -> oxidação de macromoléculas 
São substâncias fotossensibilizadoras. 
 
 Psoraleno 
Fotossensibilizador presente na folha do figo. 
 
 Terapia fotodinâmica 
- incide radiação (luz) sobre carcinoma e mata células cancerígenas 
 
 Ânion superóxido 
- substâncias transformam oxigênio molecular (tripleto) em ânion superóxido 
- comum para substâncias que passam por um ciclo redox como as quinonas 
 
 Quinona 
quinona -> semiquinona -> hidroquinona 
- não utiliza luz, utiliza reações químicas (enzima quinona oxidoredutase) 
- substância reduz e depois se oxida 
 
 Radicais livres derivados de superóxido 
- enzimas como superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase transformam 
superóxido em água 
- quando há excesso de superóxido as enzimas se saturam e ocorre a formação de 
hidroxila (OH
.) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Lipoperoxidação 
 
 
 
 Oxidação de proteínas 
- formação de dissulfetos 
 
 
b- Metabolismo energético 
Inibição do metabolismo energético ou toxicidade mitocondrial 
- provocam alterações em mecanismos mitocondriais 
- processos mitocondriais 
* bioenergética 
* processos metabólicos especializados (beta oxidação de ácidos graxos) 
* biogênese mitocondrial 
* estabelecimento do estado redox celular 
* morte celular por apoptose – citocromo C 
 
 
Inibição da produção de acetil-CoA 
- inibição do complexo piruvato desidrogenase (PDH) 
- arsênio atua sobre a piruvato desidrogenase, inibindo-a 
- para de fornecer piruvato 
- consequência: neurotoxicidade/neuropatia, isso ocorre porque a beta oxidação nestas 
células não são muito efetivas, a obtenção de piruvato é praticamente obtida somente pela PDH 
- nos hepatócitos não há danos porque a maior parte da obtenção do piruvato ocorre por 
beta oxidação. 
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Inibição do Ciclo de Krebs 
Monofluoracetato de sódio é um substrato para a PDH e ocorre uma mudança no Ciclo de 
Krebs de forma que a enzima aconitase é inibida. 
 
 
 Inibidores da cadeia transportadora de elétrons 
Cianeto atua sobre a oxidação do citocromo P450. 
 
 
 Inibição da cadeia transportadora de elétrons e doenças neurodegenerativas 
Doença de Parkinson 
- pode estar relacionada àexposição a praguicidas 
- fisiopatologia: morte de neurônios dopaminérgicos -> dopamina estimula X acetilcolina 
controla 
- MPTP passa livremente pelos neurônios e sofrem uma modificação para MPP+ (nas 
células da Glia) -> são liberados e recaptados por neurônios dopaminérgicos e nestes irá atuar na 
cadeia transportadora de elétrons, inibindo-a. 
- morte dos neurônios dopaminérgicos por estresse oxidativo 
 
 
Desacopladores da fosforilação oxidativa 
* pentaclorofenol, dinitrofenol 
* consome mais oxigênio sem produzir ATP -> célula produz menos ATP e energia dos 
elétrons é dissipada na forma de calor -> pessoa pode ter estado febril alto 
 
 
 Inibidores da biogênese mitocondrial 
- AZT inibe a biogênese mitocondrial 
- RNA viral é transformado em DNA pela DNA polimerase RNA dependente -> AZT inibe 
esta enzima 
- a mitocôndria apresenta uma polimerase muito parecida com a do vírus de RNA -> dessa 
maneira, o AZT é capaz de inibir a polimerase mitocondrial 
- a polimerase mitocondrial não consegue distinguir a timidina do AZT, então ela incorpora 
o AZT na cadeia de DNA e, devido à sua estrutura, o alongamento da cadeia de DNA cessa 
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- acidose metabólica ocorre em pacientes que usam AZT, devido ao acúmulo de ácido 
lático 
 
 
c- Homeostase intracelular do cálcio 
 
d- Reações imunológicas 
 
 
Toxicidade idiossincrática 
Relacionadas à toxicidade indireta (independe da dose e depende de características 
particular do indivíduo). 
Xenobiótico é biotransformado produzindo um metabólito ativo, o qual é capaz de se ligar a 
macromoléculas (proteínas) -> quando isso ocorre as células do sistema imune reconhecem 
essas proteínas como estranhas e montam a resposta contra essa proteína/ célula. 
 
 
 
 Quando não ocorre o reparo, ocorre necrose ou apoptose. 
 Poucas mitocôndrias -> autofagia da mitocôndria -> sobrevivência da célula ++ ATP 
 Muitas mitocôndrias -> ativação das caspases -> apoptose + ATP 
 Todas mitocôndrias -> depleção de ATP -> necrose - ATP 
A presença da proteína C (proteína mitocondrial) no citoplasma é um sinalizador para 
apoptose. 
 
Adaptação é a capacidade “noxa-induzida” de um organismo em aumentar a tolerância em 
resposta à própria “noxa”. 
 
Noxa = agente, ato ou influência nociva ao organismo 
 
Normalmente o repressor liga-se a gene MT e não há síntese de metalotioneína. Na presença 
de Cd 2+ e Zn 2+, eles ligam-se ao repressor, o repressor não liga-se mais ao gene e há síntese de 
metalotioneína. 
 
 
Mecanismos de adaptação à exposição de xenobióticos 
 
 Organismo ativa algumas vias metabólicas para adaptação. 
 
1. Diminuição da Biodisponibilidade 
Metalotioneína: Xenobiótico (metal pesado) se liga a um repressor de um fator de transcrição e 
este sítio de repressão fica livre ocasionando a transcrição do fator metalotioneína, que irá quelar 
os metais pesados. 
 
2. Indução dos mecanismos citoprotetores/reparo 
Keap1 é componente repressor da Nrf2. Alguns oxidantes e metais pesados se ligam nesta 
Keap1, alterando sua conformação e ela não se liga mais à Nrf2. Então o Nrf2 vai para o núcleo e 
se liga a um fator de transcrição, ativando genes para diversas proteínas (proteção e reparo). 
 
Se esses mecanismos falharem: Morte celular por necrose. 
 
Quando o reparo falha pode ocorrer necrose, fibrose ou carcinogênese. 
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Carcinogênese 
 
 
TIPOS: 
 
Genotóxicos 
Modificam a sequência primária do DNA – iniciadores. 
 
Epigenéticos (não genotóxicos) 
Não alteram a sequência primária do DNA – promotores (regulação do padrão de expressão 
de genes e não envolve mudanças na sequência de DNA) aumento da atividade mitótica e 
inibição da apoptose. 
Afetam: 
- a proliferação 
- os eventos mediados por receptores 
- expressão de certos genes 
- eventos celulares relacionados com a proliferação e diferenciação celular 
 
FASES: 
 
Iniciação 
 É o primeiro estágio da carcinogênese. Nele as células sofrem o efeito dos agentes 
cancerígenos ou carcinógenos que provocam modificações em alguns de seus genes. Nesta fase 
as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um 
tumor clinicamente. Encontram-se “preparadas”, ou seja, “iniciadas” para a ação de um segundo 
grupo de agentes que atuará no próximo estágio. 
 
Promoção 
 É o segundo estágio da carcinogênese. Nele, as células geneticamente alteradas, ou seja, 
“iniciadas”, sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A 
célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa 
transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. 
A suspensão do contato com os agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse 
estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios 
são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas. 
 
Progressão 
 É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível 
das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das 
primeiras manifestações clínicas da doença. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Toxicocinética 
 
 Toxicidade 
- efeito farmacológico X efeito toxicante 
- depende da concentração do toxicante/ medicamento e da quantidade de exposição à ele 
 
 
 Absorção 
 
 Difusão passiva 
 Depende do pKa, pH, área absortiva, perfusão e permeabilidade. 
 
- transporte paracelular -> nas junções das células, passam íons pequenos 
- transporte transcelular -> por dentro da célula, passam moléculas lipofílicas 
 
P = coeficiente de partição óleo/água 
 
 log P, lipossolubilidade 
 
 log P, permeabilidade, biodisponibilidade oral 
 
 
 Absorção TGI 
absorção no intestino -> área absortiva, perfusão e permeabilidade favorecem absorção 
Difusão facilitada por transportadores no TGI. 
 
 
 
Classificação das drogas 
 
Classe 1 e 2 
permeabilidade log P 
 
1) solubilidade 
2) solubilidade 
 
 
Classe 3 e 4 
 permeabilidade 
 
3) solubilidade 
4) solubilidade 
 
 
Classe 1 
Efeito do transportador é mínimo. 
 
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Classe 2 
Efeito do transportador de efluxo predomina no intestino, enquanto efeitos de absorção e 
de transportador de efluxo ocorrem no fígado. 
 
Classe 3 
Efeito transportador absortivo predomina (mas pode ser modulado por transportadores de 
efluxo). 
 
Classe 4 
Efeito de transportador absortivo e de efluxo pode ser importante. 
 
 
 
Absorção no TGI 
Influência de esvaziamento gástrico -> quando há um grande volume de líquido no TGI a 
velocidade de absorção é muito maior. 
Não muda tanto a eficiência. 
 
Influência de alimentos na biodisponibilidade 
Albendazol com dieta rica em gordura aumenta a concentração disponível -> quase 8X. 
Toranja inibe a CYP3A -> com sinvastatina aumenta a concentração. 
 
 
Eliminação pré-sistêmica 
 
Biodisponibilidade (F) é a fração da dose que atinge a circulação sistêmica sem sofrer 
metabolismo. 
 
(F) = F absorvida X F metabolismo intestino X F metabolismo fígado 
 
Diferencia as doses oral e intravenosa. 
 
 
Administração oral 
 Velocidade absorção -> concentração máx e tempo máx 
 Extensão absorção -> biodisponibilidade (F) 
 
F = AUC ev X dose iv 
 AUC iv X dose ev 
 
AUC= area sob a curva 
iv= intravenoso 
ev= oral 
 
Cálculo de AUC 
 Área do triângulo = (base X altura)/ 2 
 Área do trapézio = ((altura menor + altura maior)/2) X base) 
 Área extrapolada para o infinito = Clast/ kel 
Clast = última concentração 
Kel= constante da velocidade de eliminação 
 
 
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A ligação de fármacos a proteínas plasmáticas é importante para indicar o total de fármaco 
presente no plasma que está ligado à proteína e determinar a ação do fármaco. 
 
 
Distribuição 
 Solubilidade 
 Perfusão 
 Água corporal 
 Constituintes do plasma 
 
 
Concentração de proteínas plasmáticas 
Algumas doenças podem alterar a ligaçãoa proteínas plasmáticas. 
 
Fígado 
 importante para distribuição e eliminação 
 alta perfusão 
 muitos transportadores - parecidos com os do TGI -> transportadores de efluxo são 
importantes para excreção biliar 
 
Rim 
 importante para eliminação 
 transportadores parecidos TGI 
 
Barreira hemato-encefálica 
 apenas difusão passiva paracelular 
 possui transportadores, dentre eles de efluxo 
 medicamentos que atravessam a BHE passam por difusão passiva e não são tão 
“eliminados” por efluxo 
 
Placenta 
 difusão passiva 
 transportador de efluxo 
 
 
 
Volume de distribuição (Vd) 
 
Vd é uma constante de proporcionalidade que relaciona a quantidade do fármaco no 
sistema biológico com a concentração no plasma. 
Vd = dose pré-distribuição 
 Cp no tempo zero 
 
Unidade: mL, L 
 
Relaciona a quantidade de fármaco no sistema biológico (Cpo) com a concentração no 
plasma. 
 
Vd = dose . F pós-distribuição 
 AUC . Kel 
 
 
 
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Dose de ataque (DL) 
 
DL = Vd X Css target 
 
Css= concentração no estado de equilíbrio 
 
Qc = Vd X C obtida 
 
Qc = quantidade de droga no corpo 
 
O Vd é usado para estimar a viabilidade de usar hemoperfusão e diálise para remover 
droga em overdose. 
 
 
Absorção 
 P-gp – transportador de efluxo 
 Enterócitos no intestino, rins, cérebro, fígado e placenta 
 
 
Distribuição 
 Vd concentração plasmática 
 
 Vd concentração plasmática 
 
 Biodisponibilidade depende de transportadores no intestino -> extensão de absorção. 
 
F = AUC oral 
 AUC iv 
O volume de distribuição depende de transportadores no fígado, rins, cérebro, placenta -> 
distribuição. 
 
Vd (iv) = dose Vd (oral) = dose . F 
 Cpo AUC. Kel 
 
 
 Inibição de transportadores de influxo causa redução no Vd. 
 Perto do fígado, o rim não tem muita influência no Vd porque é um órgão pequeno. 
 Inibição nos transportadores de efluxo causa aumento no Vd. 
Digoxina – inibidor P-gp - Vd F Clearance 
 
 
 Modelos de compartimentos 
 Modelos matemáticos que descrevem o movimento de toxicante pelo organismo. 
 Central: sangue, coração, fígado, pulmões, rins 
 Periférico: músculo, tecido adiposo, fluído cerebral 
 
I) Monocompartimento 
Único decaimento 
IV 
Distribuição instantânea 
 
 
24 
 
Intravascular 
 
 
 
 
Cp0 = B 
Cpt = B . e-Kel.t 
AUC0-∞ = B/Kel 
 
e-Kel.t = fração Cp0 que permanece no tempo t 
Kel= inclinação da reta, fração do fármaco ou toxicante que é eliminada do organismo por 
unidade de tempo 
 
Ex: Cp0 = 8 µg/mL Cp8 = 8 . e-0,25.8 
 Kel = 0,25 h-1 Cp8 = 8 . 0,135 
 t = 8h Cp8 = 11 µg/mL 
 
Kel = 0,693/T1/2 
 
 
 
 
 
Extravascular 
 
 
 
Cp0= B=A AUC0-∞= (B/Kel) – (A/Ka) Cp= B.e-Kel.t –A.e-Ka.t 
 
25 
 
 
 
II) Bicompartimento 
Primeiro distribuição 
Kel = β 
Kd = α 
Ka = constante velocidade absorção 
 
Intravascular 
 
 
 
Cp0= A + B AUC0-∞= (B/β) + (A/α) Cp= B.e- β.t – A.e- α.t 
 
 
 
Extravascular 
 
 
 
Cp0= A + B AUC0-∞= (B/β) + (A/α) – ( Cp0/Ka) Cp= B.e- β.t + A.e- α.t - Cpo.e-Kat 
 
 
 
26 
 
 
 
Excreção renal de toxicantes 
 
velocidade excreção = (velocidade filtração + velocidade secreção) (1 – fração reabsorvida) 
 
 
Filtração glomerular de toxicantes polares -> excretados 
Toxicantes não polares não ligados à proteína plasmática são reabsorvidos. 
 
Toxicantes dependem também do pH urina e do pKa fármaco 
pH urina favorece uma forma ionizada -> excreção 
pH urina favorece forma não ionizada -> reabsorção 
 
pH normal urina = 6,0 - 6,5 
 
Excreção renal: 
 Filtração glomerular 
 Difusão passiva tubular 
 Secreção ativa (depende dos transportadores) 
 
 
Clearance de creatinina mede filtração glomerular 
 Jovens > 90 mL/min 
 Idoso 30 – 60 mL/min 
 
Redução ocorre devido à idade ou doença crônica. 
 
 
 
 
Fração da dose eliminada pelos rins (Fe) 
É a fração do fármaco eliminada de forma inalterada pelos rins em pessoas com função renal 
normal. 
Fe = Ae / dose 
 
Fe > 0,6 deve-se ajustar a dose. 
 
 Excreção cumulativa de urina 
 Ae = Cu. V 
 
Ae= quantidade excretada 
 
 
Excreção biliar de toxicantes 
 
Clearance biliar = (fluxo biliar. concentração na bile) / concentração no plasma 
 
Fluxo biliar = 0,5 – 0,8 mL/min 
 
Transportadores de efluxo secretam toxicantes polares de alto peso molecular (> 325) para 
a bile. Moléculas conjugadas com ácido glicurônico ou sulfato. 
 
27 
 
 
 
Ciclo enterro - hepático 
Cliva ligação entre ácido glicurônico / sulfato e libera fármaco lipossolúvel para ser 
reabsorvido. Pode ter picos de reabsorção. 
 
 
Clearance 
Volume de plasma totalmente livre de fármaco/ toxicante por unidade de tempo 
 clearance excreção 
 
clearance total = clearance hepático + clearance renal 
 
Clearance hepático = Q . E 
Q = fluxo de sangue hepático, 1500 mL/min 
E = razão de extração hepática, entre 0 e 1 
 
Fármaco com E tem F 
 
E= (Cin – Cout) / Cin 
 
E= eficiência do fígado de remover o fármaco do sistema. 
 
E= fração livre . Cl int 
 Q + fração livre . Cl int 
 
Cl hepático = Q . fração livre. Cl int 
 Q + fração livre. Cl int 
 
Cl int = clearance intrínseco -> eliminação do fármaco 
 
 
 
Ex: quando fármaco é totalmente metabolizado 
 E, E > 0,7 Q 
Fração livre . Cl int >> Q 
Cl int Q -> só depende do fluxo 
 
Ex: quando o fármaco é pouco metabolizado/ passagem 
 E, E < 0,3 
Q >> fração livre . Cl int 
Cl fração livre . Cl int -> depende de atividade enzimática e fração livre 
 
Ex: diazepan 
 E 
 Cada passagem pelo fígado apenas 1,8% é eliminado 
 Precisa de muitas passagens 
 Depende de fração livre e Cl intrínseco 
 
 
 E Cl -> depende do fluxo 
 E Cl -> não depende do fluxo 
 
28 
 
 
 
Pensando no clearance hepático 
 Compostos de classe I e II ( log P) são eliminados por metabolismo -> clearance 
 Compostos de classe III e IV ( log P) são eliminados pela bile -> clearance 
 
Ex: fármaco E que se liga a proteína plasmática 
fármaco E -> fração livre (deslocamento) -> Cl -> concentração livre inicial 
O aumento do clearance compensa o aumento da fração livre, por isso não altera a resposta 
clínica. 
 
 
 Clearance total 
 Determina a média da concentração de equilíbrio de uma droga 
 Css= R = F . (dose/ τ) 
 Cl Cl 
 
Css= concentração plasmática no estado de equilíbrio 
R= taxa da dose 
τ= intervalo da dose 
 
 dose/ τ= Clt . Css 
 
 
 Inibição de transportadores de efluxo no fígado 
 Classes I e II, clearance, são lipossolúveis e dependentes de metabolismo 
 Clasess III e IV, clearance, são hidrossolúveis e NÃO dependentes de metabolismo -> 
precisam de transportador para serem eliminados pela bile 
 
 
 E, depende da fração livre -> fração livre, clearance 
 
 E, depende do fluxo, ligação a proteína plasmática, não altera Cl, fração livre 
 
 
 
 Tempo de meia vida de eliminação (t ½) 
 É o tempo que o fármaco leva para reduzir a metade da concentração inicial. 
 T1/2= 0,693/K = (0,693 . Vd) / Cl 
 
 É usado para selecionar os intervalos de dose. 
 τ= t1/2, após 2 t1/2 o fármaco atinge a Css (concentração no estado de equilíbrio) 
 τ < t1/2, a Css é atingida depois de 2 t1/2 
 τ > t1/2, a Css é atingida antes de 2 t1/2 
 
 
 
 
 
 
29 
 
Monitorização terapêutica 
 
 A monitorização terapêutica é realizada utilizando a farmacocinética para a individualização 
do regime de dosagem. 
 
 Feita para medicamentos cuja eficácia não é facilmente mensurável, tem baixo índice 
terapêutico, intervalo de concentrações plasmáticas terapêuticas estabelecido e alta variabilidade 
na farmacocinética. 
 
 Baixo índice terapêutico - a dose terapêutica é muitoperto da dose tóxica. 
 
 Intervalo terapêutico estabelecido - é preciso ter as concentrações plasmáticas que tenham 
a máxima eficácia e pouca reação adversa. 
 
 Dose múltipla - intervalo de dose (τ) é menor que 10X t1/2 -> τ < t1/2 -> ocorre um 
acúmulo de droga -> nova dose antes da dose anterior ter sido totalmente metabolizada. 
 
 Dose única - não há acúmulo de dose porque na próxima dose, a anterior já foi 
completamente metabolizada. 
 
 
 
e-kel.
 τ
= fração remanescente no final do intervalo de tempo 
1-e-kel.
 τ
= fração perdida durante um intervalo de dose 
 
 Para atingir o equilíbrio são necessários 4-5 meias vidas de doses fixas a intervalos fixos 
-> tempo necessário para alcançar a Css. 
 Css = dose/ τ 
 Cl 
 
 Dose de manutenção = Cl . Css . τ 
 
 
 
 
30 
 
 Tempo para eliminação do fármaco 
 
 
1 x t1/2 a concentração vai ser 100/2 = 50% 
2 x t1/2 a concentração vai ser 50 + 50/2 = 75% 
3 x t1/2 a concentração vai ser 75 + 25/2 = 87.5% 
4 x t1/2 a concentração vai ser 87.5 + 12.5/2 = 93.75% 
5 x t1/2 a concentração vai ser 93.75 + 6.25/2 = 96.875% 
 
 
A meia vida de eliminação pode ser usada para predizer o nível de Css durante múltipla 
dose ou infusão contínua iv. 
1 t1/2 -> 50% Css 
2 t1/2 -> 75% Css 
3.3 t1/2 -> 90% Css 
4-5 t1/2 -> 95% Css 
6.6 t1/2 -> 99% Css 
 
31 
 
 
 
 
 Dose / concentração plasmática: 
 especialidade farmacêutica 
 paciente 
 fármacos associados 
 
 
Bioequivalência 
Dois medicamentos são considerados bioequivalentes se as suas quantidades e 
velocidades de absorção não apresentam diferenças estatisticamente significativas, quando 
administrados à mesma dose molar do princípio ativo, sob as mesmas condições experimentais. 
Comparar sustâncias com a mesma via de administração e com a mesma fórmula 
farmacêutica. 
 
Etapas: Clínica, analítica e estatística. 
 
ETAPA CLÍNICA 
Teste versus Referência 
Equivalência farmacêutica e perfil de dissolução 
T e R com o mesmo teor (< 5%) 
Avaliação farmacocinética ou farmacodinâmica 
 
Fármaco inalterado 
Metabólito ativo formado por metabolismo pré-sistêmico 
 
Número de voluntários maior que 12 
População do estudo: maior de 18 anos, voluntários sadios (exames clínicos e laboratoriais OK) e 
variação do peso até 15%. 
 
32 
 
T e R ou R e T, a ordem não deve fazer diferença. 
 
A quantidade de líquido deve ser padronizada, pois interfere no esvaziamento gástrico. 
 
Influência da alimentação: um em jejum e outro com alimentação. 
 
 
 É bioequivalente se IC90 está entre 80 e 125% para AUC. 
 
 
Influências no metabolismo: 
 
Modificações genéticas 
Diferentes alelos de enzimas que metabolizam os fármacos (CYP) levam a diferentes 
respostas. 
 
 
Gravidez 
A farmacocinética é bastante alterada na gravidez 
 Vd, fluído extracelular, concentração livre – já que concentração de albumina 
plasmática. 
 Feto é um “outro compartimento” – separado pela placenta e como consequência 
concentração plasmática. 
 Cl renal 
 CYP3A4 e CYP2D6 são induzidos pela gravidez e ficam aumentados. 
 T1/2 = (0,693. Vd) / Cl -> será alterado já que Vd e Cl r. 
 
 
 Idade 
 
Idosos 
 tamanho do fígado 
 atividade das CYP 
 fluxo hepático 
 Cl r 
 
Diminui a função renal 
Diminui a função glomerular e secreção tubular 
Diminui o fluxo renal 
Diminui Cl r 
 
 
Crianças 
Neonatos -> infantis -> crianças 
Esvaziamento gástrico, motilidade intestinal, área de superfície do intestino, permeabilidade da 
pele e circulação sanguínea muscular são diferentes de adultos. A albumina e quantidade de 
proteínas plasmáticas também são diferentes. 
 
Maior Vd, proporcional ao peso -> Mais água/ Kg 
 
Diminui a atividade enzimática no fígado do neonato. 
Aumenta a atividade enzimática no fígado do infante, chegando a ser maior que no adulto. 
Na criança a atividade enzimática é igual no adulto. 
33 
 
 
Taxa metabólica é diferente do adulto. 
 
Diminui a filtração glomerular e secreção tubular em comparação com um adulto. 
 
Dose criança = dose adulto. (peso criança/ 70) 0,75 
 
 Cl criança = Cl adulto (peso criança/ 70) 0,75 
 
 Vd criança = Vd adulto (peso criança/ 70) 1 
 
 É um pouco limitado porque não considera outros fatores de maturação do tecido e função 
dos órgãos. 
 
 
 Cirrose 
 Diminui o fluxo sanguíneo hepático (Q) 
 Diminui a atividade enzimática 
 Diminui albumina 
 Diminui α1 AGP 
 
 Cl h = Q . E 
 
 Para fármacos de alto E (e > 0,7); Cl h depende do fluxo (Q) 
 
 Fármaco administrado para pacientes com cirrose: Q Cl h F 
 
 Para fármacos de E ( E < 0,3): Cl h está relacionado à fração livre e ao Cl intrínseco. 
 Cl h = fração livre . Cl int 
 
 Fármaco administrado para pacientes com cirrose - E e % pp < 8% 
 atividade enzimática 
 Cl h 
 
Fármacos E e % pp > 80% 
 Atividade enzimática Cl h 
 Fração livre Cl h 
 
 
Nefropatia 
 Fel = Ae / dose 
Fel = fração eliminada na urina 
Ae = quantidade excretada na urina 
 
 Cl r = Fel . Cl t 
 
 
Insuficiência renal 
 Cl CR = clearance de creatinina 
 Marcador de filtração glomerular 
 
 
34 
 
 Nomograma -> usado para fazer ajuste de dose através da Fel e da função renal do 
paciente. 
Cl CR sadio = 90 mL/min 
 Cl CR paciente = 18 = 0,2 
 Cl CR sadio 90 
 
 Insuficiência renal % pp concentração livre Cl [ total ] 
O aumento da fração livre é transitório e compensado pelo aumento do Cl, não é preciso ajuste 
da dose, pois a concentração livre (responsável pelo efeito) se mantém. 
 
 Insuficiência renal % pp, fármaco de alto E, mais fármaco livre, Cl igual. 
Cl se mantém porque para fármacos de alto E, ele depende do fluxo sanguíneo (Q). 
 É preciso reajuste de dose para não intoxicar o paciente. 
 
 Doença renal pode influenciar no Cl h pois influencia nas CYPs também em alguns casos. 
 
 Insuficiência cardíaca 
 Distribuição Vd 
 
 Dose de ataque = Vd . C alvo 
 
 Filtração glomerular Cl r -> perfusão sanguínea 
 
 Cl r fluxo sanguíneo (importante para E) já que débito cardíaco e portanto 
 atividade enzimática (importante para E) – as células morrem pois o sangue não está 
circulando corretamente 
 
 
 Obesidade 
 
 Ajuste da dose de ataque 
 Dose = Cp . Vd 
 
 Fármaco com distribuição para tecido adiposo, aumenta Vd. 
 
 Fármaco com distribuição restrita ao tecido magro, não altera o Vd. 
 
 
 Interação entre medicamentos 
 Absorção: fármacos são absorvidos por um mesmo transportador ou então são ativadores / 
inibidores de transportadores. 
 Distribuição: competição por proteínas plasmáticas -> importante para fármacos de E -> 
relações de deslocamentos, alteram a fração livre ( E não importa porque o Cl compensa) 
 Metabolismo: metabolizados pela mesma CYP 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
35 
 
Intoxicação 
 
 
 Toxicocinética: cinética dose dependente. 
 Absorção: t max, F 
 Distribuição: % pp, Vd, t1/2 
 Biotransformação: Cl, t1/2 
 
 motilidade gastrintestinal 
 hipotermia 
 equilíbrio ácido-base 
 função renal 
 função hepática 
 
Confirmar a intoxicação. 
Avaliar a gravidade da intoxicação. 
Avaliar a velocidade de eliminação. 
Prognóstico da intoxicação. 
 
Tratamento da intoxicação 
Remoção do medicamento não absorvido 
 emese 
 adsorvente 
 catártico 
 lavagem gástrica 
 
Aumento da velocidade de eliminação. 
 Alcalinização da urina favorece a excreção de alguns fármacos na forma ionizada -> pH 
urina entre 7,5 – 8,0 
 Diálise de medicamentos -> hidrossolubilidade, ligação a pp, peso moléculas, Vd/α<250L, 
Cl< 500-700 ml/min, t1/2 eliminação > 1-2h. 
 Hemoperfusão -> medicamentos lipossolúveis e alta % pp. 
 Antídotos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
36 
 
Toxicologia Ocupacional 
 
 
 A toxicologia ocupacional é uma área da toxicologia, voltada para o estudo dos efeitos 
adversos das substâncias químicas presentes no ambiente de trabalho.Principais xenobióticos no ambiente de trabalho 
 Metais e semimetais (chumbo, mercúrio, arsênio, níquel, crômio) 
 Solventes (benzeno, tolueno, hexanos, cetonas) 
 Vapores (C02, SO2, CO) 
 Praguicidas (organofosforados, carbamatos) 
 Silicatos 
 
 
Toxicidade: capacidade de uma substância produzir um efeito deletério quando no sítio de 
ação. 
 
Risco: probabilidade da substância entrar no organismo e atingir o sítio de ação e provocar 
o efeito a uma determinada concentração. 
 
“Substâncias menos tóxicas podem oferecer mais riscos atingindo mais facilmente os sítios 
de ação.” 
 
 Avaliação de risco 
 A expressão da toxicidade de uma substância química depende das características da 
exposição: 
 Propriedades físico-químicas do xenobiótico 
 Magnitude, duração e frequência da exposição 
 Via(s) de introdução 
 Susceptibilidade biológica do indivíduo 
 
Estes parâmetros determinam a disponibilidade química da substância e seu maior ou 
menor risco. 
 
Avaliação da exposição ocupacional 
Exposição ao xenobiótico: avaliar o ambiente 
Dose interna: avaliar o trabalhador 
Efeitos: avaliar os efeitos no trabalhador 
 
Avaliação ambiental: é a determinação da concentração no ar de uma dada substância, 
que representa a exposição do trabalhador, seguida de comparação com limite de exposição 
ocupacional ou “limite de tolerância” (LTs). 
 
Avaliação biológica: determinação de agentes presentes no ambiente de trabalho ou 
níveis de seus metabólitos em tecidos, secreções, ar expirado. Os resultados são comparados 
aos Índices Biológicos Máximos Permissíveis (IBMP). 
 
Avaliação sistemática = monitorização 
 
Monitorização ambiental: determinação sistemática de concentrações das substâncias 
químicas presentes na atmosfera do ambiente de trabalho. 
37 
 
 
Avaliação de exposição ocupacional dependerá: 
 Função exercida pelo trabalhador 
 Local de trabalho 
 Número de trabalhadores possivelmente expostos 
 Condições de ventilação, movimentação do ar 
 Produção 
 Outros agentes químicos ou físicos que possam interferir na avaliação 
 
 
Limite de tolerância 
 
Limite de tolerância - Concentração média ponderada pelo tempo (TLV-TWA) 
Concentração média ponderada pelo tempo para uma jornada de trabalho de 8h/dia e 
40h/semana a qual quase todos os trabalhadores podem se expor, continuamente, sem que 
apareçam efeitos nocivos a saúde. 
 
Limite de tolerância - limite de concentração para exposição de curta duração 
(TLV-STEL) 
Concentração do agente químico na atmosfera de trabalho à qual os indivíduos podem estar 
expostos por um curto período de tempo, sem sofrer irritação, alterações de tecidos crônicas ou 
irreversíveis ou narcose em grau suficiente para aumentar o risco de acidente, reduzir a eficiência 
no trabalho ou impedir o auto-salvamento. Exposição no máximo 15 min de duração, 4 vezes ao 
dia (intervalo de 60 min entre exposições sucessivas no valor limite). 
 
Limite de tolerância - Concentração teto (TLV-C) 
Concentração do agente químico no ambiente de trabalho que não pode ser ultrapassada 
em nenhum momento. Estabelecido para substâncias que causam efeito agudo. Monitoramento 
em tempo real 
 
 
 Monitoramento ambiental 
 
Desvantagens: 
 Substâncias dispersas no ar 
 Existem mais informações para exposição via inalação 
 Suposição (nível não garante saúde do trabalhador) 
 Diferenças em sensibilidade (genética) 
 Não diferencia por sexo, idade e saúde em geral 
 
 
Monitorização biológica 
Consiste na determinação dos agentes presentes no ambiente de trabalho e/ou seus 
metabólitos nos tecidos, secreções, ar expirado de indivíduos expostos, para avaliar a exposição 
e o risco à saúde. Os resultados são comparados com referências apropriadas. 
 
 Os parâmetros estudados são definidos como: 
 indicadores biológicos de exposição (IBE) Ex: chumbo no sangue 
 Os níveis máximos permitidos nos IBEs são definidos como: Índice Biológico Máximo 
Permissível (IBMP) Ex: 40 µg/dL. 
 
 
 
38 
 
Biomarcador ou indicador biológico 
Indicadores internos de mudanças no organismo a nível celular ou molecular que 
refletem os eventos que reproduzem o comportamento do organismo em relação à exposição. 
 
a) Dose interna: 
O nível do xenobiótico ou um de seus metabólitos em algum tecido correlaciona-se com a 
concentração do xenobiótico no ambiente de trabalho. Ex: determinação de chumbo no sangue 
 
b) Efeito: 
Qualquer alteração bioquímica, fisiológica ou comportamental mensurável que pode estar 
associada a uma disfunção ou comprometimento da saúde. Ex: ácido aminolevulínico urinário 
(ALA-U) 
 
c) Susceptibilidade: 
Refletem fatores adquiridos e genéticos que influenciam a resposta a um xenobiótico. Alterações 
de absorção, distribuição de xenobióticos por diferenças genéticas. Ex: variações de enzimas 
detoxificantes. 
 
 
Critérios para a escolha de um biomarcador: 
 Estabilidade 
 Facilidade de coleta (técnicas de amostragem) 
 Tempo de amostragem 
 Conhecimento de níveis basais (níveis de referência) 
 Especificidade do marcador biológico (correlação direta com o grau de exposição) 
 Informações da exposição (curto prazo, longo prazo) (meia vida biológica) 
 Variabilidade por fatores fisiológicos incluindo genéticos 
 Efeito de co-exposição com outros xenobióticos 
 
 
Monitoramento ambiental X monitoramento biológico 
Instrumentos complementares na avaliação de exposição. 
 
Vantagens do monitoramento biológico: 
 Os efeitos estão mais associados aos indicadores biológicos 
 Oferecem uma melhor estimativa do risco para a saúde 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
39 
 
Elementos essenciais e tóxicos ao homem 
 
 
 
 
 Arsênio era usado para tratar infecções, hoje ainda é usado para tratar alguns tipos de 
leucemia. 
 
 Selênio presente na castanha do pará, gema do ovo, carne (vermelha principalmente), 
arroz (parbolizado tem mais que o branco). 
 
 Manganês presente no açaí, grapefruit (toranja), uva, feijão, arroz, carne, mirtilo -> atua no 
SNC. 
 
Arsênio e selênio precisam ser metilados para exercerem seu efeito no organismo. 
 
Chumbo, zinco e cálcio (2+) apresentam raio iônico muito similar e competem pelo 
armazenamento. Para alguém intoxicado com chumbo, o cálcio compete com o chumbo nos 
ossos e o chumbo pode se “liberado” para ser eliminado. 
 
Elementos tóxicos 
Li, Cs, Ni, Cd, Ga, Si, Sr, Pb, As 
Não tem função importante no organismo. 
 
Elementos essenciais maiores 
Na, K, Mg, Ca, Fe, P 
Presentes em grande quantidade. 
 
 
Qualquer elemento essencial pode se tornar tóxico em doses maiores -> os elementos traço 
essenciais podem se tornar tóxicos com maior facilidade que os elementos maiores essenciais, já 
que a quantidade dos elementos traços no organismo é menor que a quantidade dos elementos 
essenciais. 
 
 
 
Principais fontes de exposição 
 
(Pb) Fábricas de baterias, tintas, pigmentos, cerâmicas, combustíveis 
(Ag) Fotografias, equipamentos elétricos 
(Hg) Amalgamas dentários, derivados de combustíveis fósseis, lâmpadas fluorescentes, extração 
de ouro, produção de cloro, consumo de alimentos de origem marinha, peixes 
(Tl) Semicondutores, lentes e componentes eletrônicos 
(Mn) Atividades de mineração 
(Cr) Pigmentos de tintas, eletrogalvanoplastia 
(Pt) Catalizador em indústrias químicas 
(Sn) Soldadores 
(Cd) fumo, alimentos de origem marinha 
 
 
 
Castanha-do-pará -> rico em selênio (bom, mas também rico em bário (ruim, elemento 
tóxico). 
40 
 
 
Zinco está presente em algumas metaloproteínas. Principal fonte Zn carne vermelha e 
outras carnes. Carne apresenta zinco, selênio, ferro. 
 
Crômio -> estado de oxidação 3 é bom (traço essencial), 6 é ruim se for inalado, se for 
ingerido não haverá problemas porque o crômio 6+ em contato com meio ácido se transforma em 
Cr 3+. 
Efeito comprovado: aumenta a captação de glicose pela célula. 
Efeito não comprovado: aumento de massa magra. 
 
 
Arsênio 
 Se volatiliza a temperaturas baixas e pode serfonte de intoxicação. 
 Minas de ouro também podem ser fontes de exposição 
 Formas tóxicas -> inorgânicas As V e As III -> t1/2 de 10h -> ácidos monometilarsênico 
(MMA) e dimetilarsênico (DMA) não são tóxicos. 
 MMA e DMA são as formas orgânicas e não são metabolizadas -> 10-20% MMA e 60-80% 
DMA são eliminados na urina. 
 Pode-se fazer uma separação por cromatografia dos arsênios (especiação química), pode-
se quantificar depois o As orgânico e o As inorgânico. 
 Arroz tem arsênio porque no solo tem arsênio. O plantio alagado favorece a incorporação 
de arsênio pela planta. 
 Afinidade por grupos tiol (-SH) presente em aa 
 Pode inibir a respiração mitocondrial competindo com fosfato durante fosforilação oxidativa, 
diminui ATP e aumenta H2O2 -> estresse oxidativo -> carcinogênese. 
 
Efeitos tóxicos esperados da exposição ao arsênio 
 Doenças cardiovasculares 
 Neuropatia 
 Efeitos hematopoiéticos 
 Doenças do trato respiratório 
 Doenças no fígado 
 
Fatores que podem afetar a toxicidade do arsênio 
Agente: 
 Propriedades físico-químicas (tamanho, solubilidade) 
 Forma orgânica ou inorgânica 
 Estado de oxidação As III > AS V > DMA 
 
Trabalhador: 
 Idade 
 Sexo -> mulheres metabolizam mais rápido As III 
 Nutrição, deficiência de enzimas antioxidantes, selênio 
 Doenças 
 
Avaliação de arsênio 
Técnicas de separação: HPLC, GC, eletroforese capilar 
 Detectores com sensibilidade apropriada, fluorescência atômica, espectrometria de massas 
com plasma acoplado-ICP-MS 
 
 
 
41 
 
 
 
Chumbo (Pb) 
 
Fontes de exposição 
–Mineração - Fundição 
–Metalurgia 
•Soldadores 
– Fábricas de baterias 
–Munição 
–Tintas 
–Vidraria 
•Pirex 
•Cristais 
•Tubos para TV e computador 
–Cerâmicas 
 
 
Toxicocinética 
 
 
 
 
 
Indicador biológico de exposição ao chumbo -> análise de sangue total 
 
T1/2 sangue: 35-40 dias 
T1/2 ossos: 30-40 anos -> é onde mais se deposita 
42 
 
Chumbo, zinco e cálcio (2+) apresentam raio iônico muito similar e competem pelo 
armazenamento. Para alguém intoxicado com chumbo, o cálcio compete com o chumbo nos 
ossos e o chumbo pode se “liberado” para ser eliminado. 
Mulheres que tiveram chumbo armazenado nos ossos, após a menopausa podem ter 
perda de massa óssea e liberação de chumbo na corrente sanguínea, levando a efeitos tóxicos. 
 
 
Mercúrio 
 
Principais fontes de exposição 
 
–Lâmpadas fluorescentes 
–Indústrias de cloro-soda 
–Amalgamas dentários (Dentistas) 
–Praguicidas 
–Petroquímica 
–Queima de carvão e combustíveis fósseis 
–Amagalmação com ouro 
–Peixe 
 
 
Biotransformação do mercúrio 
 
 
 
 
 
43 
 
Forma mais tóxica é metil-mercúrio (ingestão) -> eliminada nas fezes -> t1/2 longo 
 
Mercúrio inorgânico -> eliminado na urina -> t1/2 curto 
 
Metil mercúrio é convertido em Hg inorgânico pela flora intestinal. Quanto mais bactérias, 
mais rápido elimina o metil mercúrio. 
 
Etil Hg já é convertido à Hg inorgânico no sangue, é mais excretado na urina, também se 
acumula mais nos rins, podendo causar problemas renais. 
 
 
 
 
 
 
Toxicologia Ambiental 
 
 
 Estudo dos efeitos adversos dos poluentes químicos em organismos vivos. 
 
 Estudo dos efeitos diretos das substâncias químicas ou xenobióticos ambientais sobre a 
saúde humana. 
 
 Ecotoxicologia: estudo dos efeitos dessas substâncias sobre o ecossistema e seus 
componentes não humanos. Área especializada da toxicologia ambiental que estuda impactos 
das substâncias químicas na dinâmica de populações em um ecossistema. 
 
 
 Compartimentos ambientais 
 Água 
 Ar 
 Sedimento 
 Solo 
 Seres vivos 
 
Existe uma conexão entre eles, ou seja, algo que ocorre no ar pode afetar os outros 
compartimentos. 
 
 
Mecanismos de transporte no meio ambiente 
 
Transporte no meio aquoso 
 Solução: problema, não tem como segurar 
 Suspensão (contaminantes adsorvidos -> partículas, gotículas, como o óleo) -> uso de 
barreiras físicas é possível -> mais fácil de conter, mas são mais persistentes -> se forem 
mais densos que a água vão para o sedimento 
 Pressão de vapor: se volatiliza fácil, atinge o ar e espalha muito fácil pela atmosfera. 
 Estabilidade da molécula: frente à hidrólise e oxidação na água 
 
 
 
44 
 
Sedimento 
Água subterrânea é a única que não tem sedimento. 
Sedimento é feito de silicatos e matéria orgânica (geralmente é muito rico). 
Contaminante vão sendo soterrados -> se mexer nesse sedimento pode “desenterrar” 
contaminantes de muitos anos atrás, que voltam para a coluna d`água. 
Se mexer na temperatura do meio, pH e O2 pode interferir na força de ligação do 
contaminante com a matéria orgânica do sedimento. 
Contaminantes orgânicos adsorvidos às partículas têm mobilidade e disponibilidade 
reduzidas. 
Fatores que interferem: 
 natureza da substância 
 força de ligação 
 temperatura do meio 
 pH 
 O2 - fundo dos oceanos -> condições anaeróbias 
 - fluxo d`água intensos -> altos teores de O2 
 
 
 Transporte na atmosfera 
 Depende de seu estado físico e da movimentação das massas de ar (remoção por 
convecção). 
 Remoção -> deposição úmida (chuva) ou deposição seca (partículas maiores, vão se 
depositando pela gravidade) 
 Depende do tamanho da partícula. 
 
 Transporte no solo 
 Funciona como filtro para as águas subterrâneas. 
 Solo- porosidade variada e esses poros são preenchidos por gases e fluidos. 
 A velocidade de difusão depende: 
 pH do solo 
 gradiente de concentração do contaminante 
 constituintes do solo (bióticos ou não) 
 
Contaminantes 
Alta pressão de vapor -> volatilização 
Hidrossolúveis -> lixiviação 
 
 
 Degradação 
 
 Degradação abiótica: transformações químicas e fotoquímicas – hidrólise, fotólise e oxi 
redução, além de adsorção e complexação. 
 
 Degradação biótica: mecanismo mais importante para os compostos orgânicos na 
natureza. 
 
 
 
 Bioacumulação: acúmulo de substâncias em uma espécie 
 
 Biomagnificação: depende da bioacumulação -> é a passagem da acumulação para outro 
nível trófico. 
 
45 
 
 
 
 
 
46 
 
 Absorção 
 
 Via respiratória 
 
 Absorção pulmonar 
 gases e vapores 
 aerossóis e partículas 
 
Praticamente tudo que chega ao alvéolo é absorvido, pois não existe praticamente barreira. 
 
Vapores hidrossolúveis -> se dissolvem no trato respiratório superior causando irritação 
(menor risco de chegar aos alvéolos) 
 
Vapores lipossolúveis -> vai “direto” para o alvéolo, tendo maior risco de ser absorvido. 
 
Razão de absorção depende do coeficiente de partição: 
 sangue / ar 
 sangue / tecido 
 
Fatores limitantes para a absorção 
Gases de baixa solubilidade no sangue -> perfusão (velocidade de circulação do sangue no 
alvéolo) 
Gases de alta solubilidade no sangue -> ventilação (velocidade de respiração) 
 
 
Material particulado 
 
Curva do sistema respiratório -> ar diminui a velocidade e material particulado (5 a 30 µm) 
se impacta levando a tosse e espirro. 
 
Traqueia, brônquios -> 1-5 µm sofre sedimentação e os cílios se movimentam para levar à 
remoção (secreção que vem na garganta). 
 
Região alveolar -> 1 µm sofre difusão. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
47 
 
Poluição das Águas 
 
 
 Principais diferenças entre águas superficiais e subterrâneas 
 
 
 
 
Portaria n. 2914 MS de 12 de dezembro de 2011 
 
Avalia 
- parâmetros físico-químicos: pH, cor aparente, dureza, sólidos dispersos totais, turbidez, DBO, 
DBQ e condutividade. 
- Biológicos: Coliformes totais e termotolerantes, E. coli, contagem total de bactérias, 
cianobactérias, Giardia e criptosporídio. 
- Substâncias químicas tóxicas: metais, resíduos de pesticidas e outros orgânicos, microcistinas, 
desinfetantes e produtos secundários de desinfecção. 
 
 
CONTAMINANTES EMERGENTES DE ÁGUAS: contaminantes químicos ou biológicos 
previamente desconhecidos ou não reconhecidos como tais no ambiente. 
 
 
Principais categorias: 
•Retardantes de chama bromados 
•compostos perfluorados(PFOA, PFOs) 
•fármacos (hormônios, antibióticos, DAINES) triclosan – enxaguatórios bucais (ação biocida 
aumenta com incidência de raios solares) 
• Cosméticos e fragrâncias (synthetic musks, filtros solares) 
• Alquilfenóis (surfactantes, presentes em detergentes e praguicidas 
48 
 
•PBTAs (produtos de redução e cloração de azo corantes) 
• ésteres de ftalatos (plastificantes) 
 
 
 Desreguladores endócrinos 
 Interferem na produção, liberação, transporte, metabolismo, ligação, ação ou eliminação de 
hormônios naturais. 
 
 Hormônios esteroidais: interferem na atividade de hormônios sexuais como testostena e 
estrógeno. 
 
 Hormônios tireoidianos: tiiodotironina (T3) e tiroxina (T4) 
 
 Outros: prolactina, hormônio do crescimento... 
 
 
 Efeitos na população 
 
Alteração no desenvolvimento intelectual de crianças expostas durante a gestação a 
desreguladores tireoidianos. 
 
“Meninas estão menstruando cada vez mais cedo e, nos homens, o número de espermatozoides 
despencou nos últimos 50 anos. Esses são alguns problemas cujos motivos ninguém conseguiu 
explicar até agora e que podem estar relacionados a produtos presentes na água que bagunçam 
o ciclo hormonal”, Wilson Jardim (IQ Unicamp). 
 
 
 Fontes 
 
- PBDEs: lixões, queima de lixo, descarte de plásticos, depósitos de carros, tecidos. São usados 
em filmes que recobrem vidros. 
- Leite materno é a maior fonte de PBDEs para recém nascidos 
 
 
 Níveis crescentes 
 
- Aumento dos níveis de detecção PBDEs nas camadas polares e leite materno. Dentro de 30 
anos deve ultrapassar os níveis de PCBs 
- compostos perfluorados já foram detectados em níveis elevados em aves marinhas, ursos 
polares e sangue humano (Brasil) 
 
 
 Carência de dados 
 
Pouco ou não investigados 
Escassez ou ausência de dados ambientais e/ou métodos analíticos 
 
 
 Misturas complexas 
 
 Produtos originais + produtos de degradação 
 
49 
 
 
Diversidade de efeitos 
 
- Retardantes de chama bromados: teratogênese, carcinogênese, disruptores endócrinos, 
neurotóxicos 
- ES&T 2006, 40, 4044: Bisfenol A desenvolvimento anormal de cérebros de ratos 
- perfluorados: altera a comunicação célula-célula e geração de energia 
- Hidrocarbonetos clorados: irritação cutânea, redução de T4 e aumento de TSH, carcinogênese 
- ésteres de ftalatos: disruptores endócrinos, cosméticos: ação estrogênica (ES&T 2004, 38, 69) 
 
 
 
 
 
 
Poluição atmosférica 
 
 “Qualquer alteração quali ou quantitativa da constituição normal da atmosfera suficiente 
para produzir um efeito mensurável sobre o homem, outros animais, vegetais e minerais”. 
 
Constituição do ar 
N2 78,08% 
O2 20,95% 
Ar 0,93% 
CO2 0,035% 
 
 
Cerca de 98 % da poluição atmosférica é causada por: 
- CO 
- SOx 
- VOCs (volatile organic compounds) 
 - hidrocarbonetos 
- material particulado - PM10 
- NOx 
 
Classificação dos poluentes do ar: 
- primários: CO, SOx, HC, Nox, MP 
- secundários: H2SO4, O3, nitratos... 
 
 
 Fontes de emissão 
Fontes estacionárias: fábricas 
Fontes móveis: carros, ônibus, caminhão, cigarro 
Fonte natural: vulcão 
 
 
 
 
 
 
 
50 
 
PRINCIPAIS POLUENTES 
 
 
 
COMPOSTOS DE ENXOFRE 
 
Fontes: vulcões, destruição de matéria orgânica, combustão de carvão e derivados de 
petróleo, principalmente em indústrias. 
 
SO2 -> poluente primário, hidrossolúvel, irritante 
 
 Chuva ácida SO2 + H2O -> H2SO4 
 
H2SO4 -> poluente secundário, também irritante, efeitos no homem: broncoconstricção, 
rinite, bronquite crônica. Acima de 1ppm pode atingir a via aérea inferior. 
 
 
Material particulado PM10 
Várias substâncias na forma de partículas sólidas ou líquidas. 
Fontes: pedreiras, siderúrgicas, indústrias de cimento, veículos... 
Podem carrear substâncias tóxicas (Pb) e gases tóxicos. 
 
Do ponto de vista toxicológico, interessam as partículas menores que 30 µm, as maiores 
ficam retidas na mucosa das vias aéreas superiores. Podem causar bronquite crônica e asma e 
efeitos relacionados à substância carreada: asbestose, silicose... 
 
 
Monóxido de carbono 
Formado a partir da combustão incompleta de matéria carbonada. 
Fonte: principalmente veículos automotores movidos à gasolina -> motores desregulados. 
Poluente lançado em maior quantidade. 
 
Efeitos no homem: formação de COHb -> asfixia 
 
 
 Compostos de Nitrogênio 
NO e NO2 constituintes normais da atmosfera, chuva ácida. 
Fonte: combustão e usinas geradoras de eletricidade. 
 
Efeitos no homem: 
NO2 – gás irritante, lipossolúvel – enfisema e edema pulmonar 
NH2
+ (íons nitrenium) – peroxidação lipídica 
51 
 
 
 
Hidrocarbonetos 
Fonte: evaporação de combustíveis e resíduos não queimados durante a combustão da 
gasolina, petróleo, carvão e madeira. 
HPAa e notro HPAs- benzo (a) pireno e nitrobenzantrone 
 
 
 
 
 
Padrões Nacionais de Qualidade do Ar 
 
CONAMA 3 
 
Um padrão de qualidade do ar (PQAR), define legalmente o limite máximo para a 
concentração de um componente atmosférico que garanta a proteção da saúde e do bem estar 
das pessoas. 
 
Padrões primários: as concentrações de poluentes que, ultrapassadas, poderão afetar a 
saúde da população. Podem ser entendidos como níveis máximos toleráveis de concentração de 
poluentes atmosféricos, constituindo-se em metas de curto e médio prazo. 
 
Padrões secundários: concentrações de poluentes atmosféricos abaixo das quais se 
prevê o mínimo efeito adverso sobre o bem estar da população, assim como o mínimo dano à 
fauna e à flora, aos materiais e ao meio ambiente em geral. Podem ser entendidos como níveis 
desejados de concentração de poluentes, constituindo-se em meta de longo prazo. 
 
 
Chuva ácida 
Pode ocorrer longe da emissão. 
pH 4 a 5, podendo chegar a 2 
Diminui o pH de lagos e rios pH= 5,9 diminui a população de animais aquáticos 
 pH= 5,4 peixes não se reproduzem 
Destruição de florestas e corrosão de monumentos. 
Irritação do trato respiratório e mucosas. 
SOX -> H2SO4 
NOX -> HNO3 
 
52 
 
Inversão térmica 
 
 
 
É um fenômeno natural que não causa poluição. 
Ar quente é mais leve e sobe, enquanto o ar frio é mais denso e desce, fazendo com que o 
ar circule e disperse os poluentes. 
A inversão térmica ocorre quando o ar frio é impedido de circular por uma camada de ar 
quente, assim os poluentes ficam “presos” na camada de ar frio, “aumentando” a poluição. 
 
 
SMOG 
SMOKE + FOG 
Acúmulo de poluente no ar causado por: inversão térmica, condições topográficas ou 
persistência atmosférica de zonas de alta pressão. 
 
-Smog oxidante ou fotoquímico – “Los Angeles“ atmosfera oxidante rica em ozônio, aldeídos e 
óxidos de nitrogênio. Cidades com tráfego intenso e alto índice de radiação solar. 
 
-Smog redutor “Londres“ atmosfera redutora rica em óxidos de enxofre e fuligem, provenientes da 
queima de carvão. Aquecimento em dias frios 
 
 
Efeito estufa 
Altas concentrações de CO2. 
Aumento da chuva em alguns locais. 
Desertificação de algumas áreas. 
Fusão de camadas polares. 
 
53 
 
Destruição da camada de ozônio 
Segundo a EPA – estima-se redução de 10% da camada de ozônio – cerca de 2 milhões 
de casos de câncer de pele por ano, além do esperado. 
Vem reduzindo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
54 
 
 
Toxicologia Social 
 
 
 Estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, 
causando prejuízo ao próprio indivíduo e a sociedade. 
 
FÁRMACO – substância de estrutura química definida, que ao entrar em contato com um sistema 
biológico modifica uma ou mais de suas funções. 
 
DROGA - matéria-prima de origem mineral, vegetal ou animal que contem um ou mais fármacos. 
 
USO NÃO MÉDICO – exposição a uma droga pelo uso ocasional, frequente ou compulsivo, 
aceito ou não pelos padrões de uma sociedade. 
 
 
 Desenvolvimento de dependência 
 
Fases de desenvolvimento do alcoolismo 
 
Estados emocionais: dor <- normal -> euforia 
 
Fase 1 – Aprendendo a usar 
Normal -> euforia 
Fase passiva 
 
Fase 2 – Procurandoos efeitos 
Normal -> euforia -> normal 
Sai da passividade 
 
Fase 3 – Preocupação com os efeitos 
Normal -> euforia -> dor 
Síndrome de abstinência 
 
Fase 4 – Procurando ser normal 
Dor -> normal -> dor 
Dependência 
 
 
Dependência 
Estado no qual o organismo só desempenha suas funções na presença da droga. 
Comportamento ativo de busca pelo fármaco ou droga. Caracterizada pela tolerância e síndrome 
de abstinência. 
 
 
Potencial de reforço: 
 reforço positivo – usa pois gosta do efeito 
 reforço negativo – usa para sair da crise 
 
Depende da via de administração. 
 
55 
 
Para considerar uma pessoa dependente de drogas ele deve responder positivamente a 
pelo menos 3 perguntas de um questionário nos últimos 12 meses. 
 
 
Tolerância 
 Estado fisiológico resultante do uso regular de uma droga, em que há necessidade de se 
aumentar a dose para produzir o mesmo efeito ou observa-se um efeito reduzido com a dose 
constante. 
 
 
 Tratamento 
- Pouco eficiente. 
- Baixa aderência (60-70% dos pacientes abandonam o tratamento nos 6 primeiros meses) 
- Recaída frequentes (50% nos 6 primeiros meses; 90% no primeiro ano) 
- Baseia-se na internação 
- Não é visto como doença crônica (desintoxicação) 
- Pouca participação dos profissionais de saúde 
- Psicoterapia 
 
 
Classificação das drogas 

ESTIMULANTES 
-cocaína/ crack 
-anfetaminas (fenproporex)/ Metanfetaminas (ecstasy) 
-anticolinérgicos (atropina, escopolamina) 
-antidepressivos tricíclicos (amineptina, anafranil) 
-nicotina 
 
DEPRESSORES 
-álcool 
-ópio (heroína, codeína, morfina, metadona, dolantina) 
-barbitúricos 
-benzodiazepínicos 
-GHB 
-solventes 
 
ALUCINÓGENOS 
-maconha 
-mescalina 
-LSD 
-cogumelos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
56 
 
Álcool 
 
 
 Mecanismo de ação 
 Potencializa a ação inibitória do GABA. 
 
Lobo frontal 
Euforia. 
Perda da sociabilidade, das inibições, da atenção, do julgamento e eficiência para testes. 
 
Lobo parietal 
Instabilidade emocional, incoordenação motora. 
 
Lobo temporal 
Confusão metal. 
Visão, equilíbrio, fala, andar. 
 
Cerebelo 
Inércia geral – estupor 
Vômitos, incontinências 
 
Troco cerebral 
Coma. 
 
Medula 
Morte. 
 
 
Metabolismo do álcool 
 
 
 
57 
 
Acúmulo de NADH e falta de NAD -> altera a via do piruvato -> formando lactato, que 
compete com a eliminação renal do ácido úrico (quem tem gota não deve beber) -> diminui o 
piruvato (que está formando lactato), causa diminuição da gliconeogênese e causa hipoglicemia. 
 
Acúmulo de acetato -> aumenta acetil CoA -> aumenta ácidos graxos -> aumenta 
triglicerídeos -> causa fígado gorduroso (esteatose) 
 
 
Síndrome de abstinência 
- desejo intenso por bebida alcoólica, 
- tremor 
- irritabilidade 
- náusea 
- distúrbios do sono 
- taquicardia 
- hipertensão 
- sudorese 
- percepção distorcida 
-convulsões 
 

- Delirium tremens 
- agitação severa 
- confusão mental 
- alucinações visuais 
- febre, sudorese intensa 
- taquicardia 
- náusea, diareia 
- midríase 
 
 
Tolerância 
Indução enzimática do SMOE = sistema microssomal de oxidação do etanol, é o que causa 
a tolerância, pois o álcool será oxidado mais rápido. 
 
 
Efeito do uso crônico 
 multiplicação do nº de canais de cálcio 
 redução do afluxo de íons cloro 
 aumento de intensidade do impulso elétrico do nervo 
 aumento da excitabilidade do nervo 
 
O neurônio torna-se mais excitável, de modo a corrigir os efeitos depressores do álcool. 
É o fenômeno de tolerância instalado. 
 
 
Efeitos do álcool 
 
Trato gastrointestinal 
Fígado = 15-30% hepatopatia grave 
Esteatose -> hepatite -> cirrose 
Risco está relacionado tanto a quantidade média quanto à duração do consumo. 
58 
 
Aumenta a secreção gástrica e pancreática, aumenta o risco de pancreatite, gastrite e 
hemorragia. 
 
Lesão do intestino delgado = diarreia, perda de peso e deficiência de vitaminas. 
 
 
Efeitos crônicos 
 cirrose micronodular do fígado 
 carcinoma hepatocelular 
 
 
Sistema nervoso 
Tolerância, dependência psíquica, dependência física síndrome de abstinência. 
Neurotoxicidade que tem início com parestesias distais nas mãos e pés, distúrbios da 
marcha e ataxia. 
Outros distúrbios = demência e doença desmielinizante (mais rara). 
Síndrome de Wernicke-Korsakoff (rara) = paralisia dos músculos oculares, ataxia e estado 
de confusão que pode progredir para coma e morte. 
 
 
Sistema cardiovascular 
Miocardiopatia por ruptura da membrana, redução da função da mitocôndria e do retículo 
sarcoplasmático, acúmulo de fosfolipídeos e ácidos graxos e supra-regulação dos canais de 
cálcio dependentes de voltagem. 
Arritmias atriais e ventriculares por anormalidades no metabolismo do potássio e magnésio 
e liberação de catecolaminas. 
Hipertensão em 5% das pessoas que bebem + de 3 drinques/dia. 
 
 
Sangue 
Hematopoese afetada por: distúrbios metabólicos, nutricionais e medulares. 
Anemias leves por deficiência de ac. fólico e anemia ferropriva causada pelas hemorragias. 
Anormalidades em plaquetas e leucócitos responsáveis pelo comprometimento 
hemostático e maior frequência de infecções. 
 
Sistema endócrino 
Ginecomastia e atrofia testicular. 
Desequilíbrio hidroeletrolítico, induzido por diarréia e vômito bem pela inibição do hormônio 
antidiurético. 
Hipoglicemia, provavelmente, por redução da gliconeogênse hepática. 
 
Síndrome alcoólica fetal 
1 – retardo do crescimento corporal. 
2 - microcefalia. 
3 – coordenação inadequada. 
4 – desenvolvimento deficiente da região facial média. 
5 – anomalias articulares de menor gravidade. 
6 – defeitos cardíacos e retardo metal. 
 
 
 
 
 
59 
 
Tabaco 
 
 
 O tabagismo é hoje um dos principais problemas de saúde pública. 
 
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), atualmente ocorrem quatro a 
cinco milhões de óbitos devido ao consumo de tabaco, representando 8% da mortalidade geral 
mundial. 
 
 O tabagismo está diretamente relacionado com o agravamento de doenças: 
 cardiovasculares 
 pulmonares 
 circulatórias 
 gastrointestinais 
 câncer 
 teratogênese 
 
O tabaco é uma planta da família das Solanaceas da qual existem diversas variedades, a 
principal é a Nicotina tabacum L. 
 
O princípio ativo é a nicotina, um alcaloide isolado em estado puro em 1928 por Ponsselt e 
Reiman. 
A nicotina é uma base volátil e incolor com estrutura pirrolidinica. 
 
 
Cigarro – pH ácido (5,5 – 6,0) -> melhor absorção nos alvéolos 
Cigarro curado em fornos. 
 
Charuto e cachimbo – pH alcalino (7,5 – 8,6) -> favorece absorção na mucosa (boca) 
Tabaco curado ao ar livre. 
 
 
Fumaça 
 
A fumaça do cigarro é uma mistura de aproximadamente 4.720 substâncias tóxicas 
diferentes. 
A fumaça do cigarro é composta por duas fases, gasosa e particulada, sendo que as 
substâncias se distribuem nestas de acordo com suas propriedades físico- químicas. 
 
Fase gasosa 
Composta por monóxido de carbono, amônia, acroleína, acetaldeído, dimetilnitrosamina, 
acetonitrila, ácido cianítrico. 
É a fase que o fumante passivo se expõe. 
 
Fase particulada 
Composta por nicotina, alcatrão, fenol, cresóis benzo(a) pireno, benzo(a) antraceno, 
nitrosornicotina, cádmio. 
 
 
 
 
60 
 
Formas de uso do tabaco 
 cigarro 
 charuto 
 bidi (beedi) 
 cachimbo 
 rapé 
 tabaco de mascar 
 
 
Propriedades farmacocinéticas da nicotina 
 A nicotina é o ingrediente mais ativo da fumaça do cigarro e um dos agentes tóxicos mais 
potentes e rapidamente fatais que se conhece. 
 DL50 para homens= 40 a 60 mg 
 Doses de 4 mg já determinam sintomatologia grave. 
 O fumo de 1 ou 2 cigarros = 0,3 – 1mg de nicotina. 
 
 
Cigarros provocam: 
Cigarros provocam o aumento da frequência cardíaca, aumento da PA e aumento da 
frequência respiratória. 
A temperatura e a irrigação sanguínea cutânea diminuem. 
 
 
Vias de introdução e absorção da nicotina 
 
 CIGARRO - pH ácido (5,5) a nicotina está na forma não protonada, sendo melhor 
absorvida nos alvéolos pulmonares 
Por isso a incidência de câncer pulmonar é maior emfumantes de cigarro. 
 
Charuto e cachimbo – pH alcalino (8,5) a nicotina está protonada, sendo rapidamente 
absorvida pela mucosa bucal. 
Por isso a incidência de câncer bucal é maior em fumantes de charuto e cachimbo. 
 
61 
 
 
 
 
 
 Efeitos tóxicos do tabagismo 
 Coronariopatia e outras formas de doença vascular periférica. 
 
 Nicotina -> neurônio adrenérgico -> aumento da liberação de noradrenalina e adrenalina -> 
vasoconstrição -> aumento da FC -> aumento da PA -> agem como mediadores no aumento de 
ácidos graxos livres no soro 
 
62 
 
 
 
 
 
 Bronquite crônica e enfisema 
 Substâncias irritantes: acroleína, fenol, cresol, etc 
 Inibem os movimentos ciliares do epitélio brônquico 
Acúmulo de secreções e bactérias, deficiência fagocitária dos macrófagos 
 Inflamação e infecção bronquiolar e bronquial 
 O processo inflamatório cresce, se espalha e causa fibrose do parênquima e dos vasos 
 Todo esse processo inflamatório crônico 
 Diminui a luz dos brônquios finos e na inspiração o ar consegue entrar nos alvéolos, mas, 
na expiração os bronquíolos se fecham totalmente 
 Distensão dos alvéolos e seu rompimento 
 Enfisema pulmonar 
 
 
 Câncer 
O fumo contém cerca de 80 substâncias cancerígenas, entre as quais se destacam os 
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (em especial o benzopireno) e nitrosaminas (voláteis e 
não voláteis). 
 
 
Efeitos deletérios na gravidez 
O cigarro durante a gravidez pode causar: 
 Aborto 
 Placenta prévia 
 Deslocamento de placenta 
63 
 
 Desenvolvimento intelectual e emocional retardados 
 Maior frequência de baixa estatura inferior 
 Malformações congênitas 
 
 
Fumante apresenta mais complicações durante o parto e têm o dobro de chances de ter um 
bebê de menor peso e menor comprimento. 
 
Com um único cigarro fumado acelera em poucos minutos, os batimentos cardíacos do 
feto, devido ao efeito da nicotina sobre o seu aparelho cardiovascular. 
 
A mãe que fuma durante a amamentação, a nicotina passa pelo leite que é ingerido pela 
criança. 
 
 
Indução enzimática 
 Fumantes biotransformam diversos fármacos mais rapidamente, por causa da indução de 
enzimas da mucosa intestinal ou do fígado pelos hidrocarbonetos da fumaça do tabaco. 
 O benzopireno induz as enzimas do citocromo P-450. 
 Exemplo de fármacos afetados: antipirina, cafeína, imipramina, propanolol, teofilina e 
warfarina. 
 
 
Tolerância, dependência e abstinência 
A tolerância se desenvolve para alguns efeitos da nicotina como, por exemplo, tonturas, 
náuseas, vômitos, sudorese e hipotensão, observados em quem inicia o hábito de fumar. 
É provável que a tolerância se deva basicamente a alterações farmacodinâmicas dos 
receptores nicotínicos. 
 
 
A nicotina é a responsável pela dependência ao tabaco. 
A nicotina liberada, ao fumar um cigarro, induz ao mesmo tipo de dependência que os 
outros fármacos psicoativos. 
Produz efeitos euforizantes, que reforçam a dependência ao tabaco. 
Alcança o cérebro sete segundos após a inalação da fumaça. 
 
 
Principais sintomas da abstinência 
 
 Transtornos do sono (sonolência, insônia) 
 Náusea 
 Irritabilidade 
 Fadiga 
 Cefaléia 
 Ansiedade 
 Dificuldade na concentração e coordenação psicomotora 
 Ganho de peso 
 Redução da F.C. e da P.A. 
 Aumento do fluxo sanguíneo periférico 
 
 
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Alternativas para parar de fumar 
Goma de mascar com nicotina – diminuindo os sintomas da abstinência. 
Skin Paches – são adesivos que colados à pele, liberam mais nicotina do que a goma de 
mascar. 
Spray nasal – este spray libera menos nicotina que a goma e os patches, mas chega mais 
rápido ao sistema circulatório. 
Inalante – o inalante tem a mesma forma do cigarro, o que leva o indivíduo a achar que 
está fumando, pois imita o gesto mão-para-boca do fumante só que com 1/3 da nicotina do 
cigarro. 
Cigarro eletrônico – proibido pela ANVISA em 2009 
Zyban – este é um método sem nicotina, trata-se de uma droga antidepressiva que auxilia 
nas crises de abstinência. 
 
Todos estes métodos devem ser receitados e ter acompanhamento médico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Drogas ilícitas 
 
 
 
 
Em pequenas quantidades, geralmente os estimulantes fazem o usuário se sentir eufórico, 
energético, falador, mentalmente alerta, especialmente para as sensações de visão, audição e 
tato. Eles também podem diminuir temporariamente a necessidade de comer e dormir. 
Alguns usuários acham que os estimulantes os ajudam a realizar tarefas físicas e intelectuais 
mais rapidamente. 
Entretanto, a exposição repetida provoca alterações adaptativas disseminadas no cérebro 
(neuroadaptação). Em consequência, o uso de estimulantes pode tornar-se compulsivo, 
causando adicção (dependência psicológica), dependência e tolerância, levando o indivíduo a 
aumentar a dose para obter o efeito desejado e elevando o risco de overdose e efeitos 
secundários graves, algumas vezes fatais. 
 
 
Estimulantes do SNC 
Toda substância utilizada voluntariamente com a finalidade de obtenção de estados 
consciência, caracterizados por euforia decorrente da estimulação do Sistema Nervo Central. Em 
nosso meio são utilizadas drogas como cocaína e anfetamínicos. 
 
 
Dependência (dependência física) 
Consiste na necessidade sempre presente, a nível fisiológico, o que torna impossível a 
suspensão brusca das drogas. Essa suspensão acarretaria a chamada crise de “abstinência”. A 
dependência é o resultado da adaptação do organismo, independente da vontade do indivíduo. 
 
 
 
 
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Adicção (dependência psicológica) 
Em estado de adicção, o indivíduo sente um impulso irrefreável, tem que fazer uso das 
drogas a fim de evitar mal-estar. A adicção indica a existência de alterações psíquicas que 
favorecem a aquisição do hábito. 
 
 
Cocaína 
 
Preparo da cocaína 
 
 
 
 
Obtenção do cloridrato de cocaína e do crack 
 
 
 
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Padrões de uso 
 Injetável 
 Inalação 
 Fumo (crack) 
 
 
Neurobiologia 
Causa aumento de dopamina, pois inibe sua receptação resultando em euforia e bem 
estar. No entanto a dopamina também atua no S.N. Simpático, causando hipertensão, arritmia e 
até infarto (efeito adrenérgico). 
 
A cocaína inibe a receptação de Dopamina na fenda sináptica, desta forma, aumentando a 
concentração de Dopamina na fenda sináptica, o que ocasiona os estados de euforia etc, além de 
também causar hipertermia. 
A Cocaína, além de atuar no sistema Dopaminérgico, também atua no sistema simpático 
inibindo a receptação de noradrenalina. O aumento dos níveis de noradrenalina causa 
hipertensão, arritmia cardíaca, infarto agudo do miocárdio e possibilidade de hemorragia cerebral. 
Grande parte dos males da cocaína é pelo seu efeito adrenérgico, visto que o seu efeito simpático 
é extremamente exacerbado, explicando o risco de morte. Como o efeito dopaminérgico da 
cocaína leva a um estado de euforia, acaba gerando tolerância no indivíduo, fazendo com que 
haja a necessidade de maiores quantidades da droga. A tolerância doparminérgica não se instala 
nas mesmas proporções que se instala no simpático, por isso o indivíduo pode ter uma overdose 
de cocaína pelos efeitos adrenérgicos da droga. 
 
 
Efeitos adversos 
 
A curto prazo os efeitos fisiológicos do uso de cocaína incluem constricção dos vasos 
sanguíneos, pupila dilatada e aumento da temperatura corporal, frequência cardíaca e pressão 
sanguínea. 
 
Grandes quantidades de cocaína podem intensificar os efeitos estimulantes, mas também 
podem levar a comportamento errático, bizarro e violento. Alguns usuários de cocaína relatam 
sentimentos de agitação, irritabilidade, ansiedade, pânico e paranoia. Os usuários podem também 
apresentar tremores, vertigem, e contrações musculares. 
 
 Pode haver também complicações médicas severas associadas com abuso de cocaína. 
Alguns dos efeitos mais frequentes são: distúrbios do ritmo cardíaco, ataques cardíacos, efeitos 
neurológicos, acidentes vasculares cerebrais, convulsões,