Corticoides: Produção e Usos Terapêuticos

Prévia do material em texto

ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (CORTICOIDES)
A zona intermediária, a fasciculada, sintetiza os glicocorticoides. Controlada pelo hormônio adrenocorticotrópicos (ACTH), que é
liberado em resposta ao hormônio liberador de corticotropina (CRH).
● Os Adrenocorticosteroides ligam-se a receptores intracelulares citoplasmáticos específicos nos tecidos-alvo
● Após dimerização, o complexo receptor-hormônio ativo a proteína coativadora (ou correpressora) e o complexo se
transloca para o núcleo, onde ele se liga a elementos promotores do gene (Elementos de resposta aos glicocorticoides
GRE), atuando como fator de transcrição.
● Usos terapêuticos:
o Tratamento de reposição para a insuficiência adrenocotical primária (doença de Addison). A HIDROCORTISONA
é usada pra corrigir essa deficiência.
o Tratamento de reposição para a insuficiência adrenocortical secundária ou terciária.
o Diagnóstico da síndrome de Cushing (excesso de glicocorticoides que resulta do excesso de liberação de
corticotropina pela hipófise anterior ou de um tumor suprarrenal). O glicocorticoide sintético suprime a
liberação de cortisol em indivíduos com síndrome de Cushing dependente da hipófise, mas não suprime a
liberação de glicocorticoides de tumores da suprarrenal.
o Tratamento de reposição para a hiperplasia suprarrenal congênita
o Alívios de sintomas inflamatórios
GLICOCORTICOIDES
Produção diurna com pico cedo pela manhã seguido de um declínio e um pico secundário, pequeno, no final da tarde.
1. Promovem o metabolismo intermediário normal: favorecem a gliconeogênese (insuficiência pode resultar em
hipoglicemia durante períodos de estresse ou jejum). A lipólise resulta do aumento do hormônio do crescimento nos
adipócitos, pelos corticoides, causando aumento na atividade da lipase sensível a hormônio. Antagoniza a insulina. Inibe
absorção de cálcio mediado por vitamina D, causa hiperparatireoidismo secundário, com aumento da reabsorção óssea.
Suprimem diretamente a função de osteoblastos (para menos) e osteoclastos (para mais). Os bifosfonatos inibem a
função dos osteoclastos e ajudam a minimizar a perda óssea.
2. Aumenta a resistência ao estresse: aumento dos níveis de glicose plasmática,
servem como energia para o organismo combater ao estresse.
3. Alteram os níveis das células sanguíneas no plasma: diminuição de eosinófilos,
basófilos, monócitos e linfócitos redistribuindo-os da circulação para o tecido
linfoide. Aumentam os níveis sanguíneos de hemoglobina, hemácias, plaquetas e
leucócitos polimorfonucleados. (Diminuição de macrófagos e linfócitos circulantes
é interessante na leucemia). Aumento na concentração de neutrófilos, diminuição
na concentração de linfócitos, basófilos, eosinófilos e monócitos e inibição na
habilidade dos leucócitos e macrófagos de responder a mitógenos e antígenos.
4. Ação anti-inflamatória:
a. Diminuição e a inibição dos linfócitos e macrófagos periféricos
b. Inibição indireta da fosfolipase A2 (decorrente da elevação de lipocortina
mediada por esteroide). Bloqueia a liberação de ácido araquidônico,
precursor de prostaglandinas e leucotrienos – diminuição da COX-2.
c. Interfere na desgranulação dos mastócitos (propriedade estabilizadora
de membrana de basófilo e mastócitos), reduzindo histamina e
permeabilidade capilar.
5. Outros eixos endócrinos: A retroinibição da produção de corticotropina pelo
aumento dos glicocorticoides causa inibição da síntese de glicocorticoides e
hormônio estimulante da tireoide. A produção do hormônio do crescimento
aumenta.
6. Atua em outros sistemas: Níveis adequados de cortisol são importantes para a
filtração glomerular normal. Doses elevadas estimulam a produção de pepsina e
ácido gástrico e podem agravar úlceras. O tratamento crônico com
glicocorticoides pode causar grave perda óssea e miopatia (perda de fibras
musculares de contração rápida, catabolismo e fraqueza dos músculos proximais).
7. Tratamento de alergias: Benéficos no tratamento dos sintomas de asma
brônquica, rinite alérgica e reações alérgicas a fármacos, soro e transfusão.
8. Aceleração da maturação pulmonar. A síndrome de estresse respiratório é um
problema em recém-nascidos prematuros.
9. Diminuem expressão gênica de COX-2 nas células inflamatórias.
Farmacocinética
● Via oral, tópica, inalatória e de depósito.
● Mais de 90% do glicocorticoide absorvido se liga às proteínas plasmáticas, a maior parte à globulina ligadora de
corticosteroides (CBG ou transcortina) e à albumina. Apenas a fração livre são biodisponíveis para difundir
(lipossolubilidade alta porque é derivado do colesterol).
● A redução e a conjugação com o ácido glicurônico, o fígado é responsável pela inativação do cortisol no plasma.
● Biossíntese limitada pelas enzimas 17a-hidroxilase (CYP17) e 11b-hidroxilase (CYP11)
● RECEPTORES
o Receptores de glicocorticoides (GR) TIPO I (mineralocorticoides) e TIPO II
o Tipo I em órgãos de excreção e no hipocampo; Tipo II possui ampla distribuição tecidual.
o Alfa (ativa) e Beta (inativa) a modulação de genes. (pessoas resistentes à corticoides têm alta expressão de
GR-b.
o O GR-a geralmente está associado a uma chaperona estabilizadora, a hsp 90 (proteína de choque térmico).
o Os mecanismos são recrutamento ou inibição da RNA polimerase, e bloqueio da ação de fatores de transcrição
de genes inflamatórios (NF-kB, API).
o Pode se ligar a receptores de mineralocorticoides – retenção de líquido, absorção de sódio, resultado do uso
prolongado de glicocorticoides.
Corticoides Capacidade anti-inflamatória Meia-vida Afinidade
a MR
Hidrocortisona (cortisol sintético) 1 Curto
Prednisona (pró-fármaco) 4 Interme.
Prednisolona (ativo) 5 Interme.
Triancinolona 5 Interme.
Dexametasona 30 Longo
Betametasona 25-40 Longo
MR= Receptores de mineralocorticoides. Observe que quanto maior a meia-vida, maior a ação anti-inflamatória.
● Metilprednisolona tem menor afinidade pelo MR que a prednisolona.
● Fludrocortisona: Mais usado na deficiência de aldosterona pela afinidade ao MR.
● Hidrocortisona: Não usado muito como corticoide (anti-inflamatório), mas para reposição hormonal (síndrome de
Addison)
● Dexametasona e betametasona são os mais potentes.
Ações principais
1. Efeito metabólico: Aumenta a biodisponibilidade e nutrientes. Antagoniza a ação da insulina e promove a
gliconeogênese no jejum. Aumenta catabolismo de proteínas musculares. Potencializa hormônio do crescimento nos
adipócitos.
2. Efeito anti-inflamatório: Regula negativamente a liberação de citocinas nas células do sistema imune. Determinadas
citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-a, podem estimular a liberação hipotalâmica de CRH, que estimula liberação de
ACTH e cortisol. Ocorre retroalimentação em que citocinas inflamatórias e o cortisol são regulados de modo
coordenado para controle da resposta imune. Somado a isso, os glicocorticoides bloqueiam os metabólicos do ácido
araquidônico por inibirem a ação da fosfolipase A2.
3. USO: Transplante de órgão, artrite reumatoide, asma, doença de Crohn e poliartrite nodosa. Limita os efeitos da
inflamação.
a. Previne rejeição de transplante de órgãos e medula
b. Reações alérgicas (Em choque anafilático usa primeiro a norepinefrina)
c. Doença de pele
d. Inflamação de ossos e articulações
e. Distúrbios vasculares do colágeno: lúpus, artrite reumatoide, espondilite anquilosante
f. Doenças oculares
g. Distúrbios hematológicos: mieloma múltiplo, leucemia e linfoma (no câncer, menor proliferação dessas
células)
4. Cuidados: Por ser imunossupressor, cautela em pacientes com infeções bacterianas/fúngicas. São úteis na resposta
exacerbada/anormal do hospedeiro.
Efeitos adversos
A osteoporose é o efeito adverso mais comum devido a propriedade dos glicocorticoides de suprimir a absorção intestinal de
cálcio, inibir a formação do osso e diminuir a síntese de hormônios sexuais. Há também diminuição de colágeno e a pele fica
fina.
Retida do fármaco
● Sofreu supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal.
● Desmame lento devido à inibição de cortisol
● Prevenir a INSUFICIÊNCIASUPRARRENAL AGUDA.
Doença de Addison
Destruição seletiva do córtex da suprarrenal, comumente por reação autoimune mediada por células T. A insuficiência
suprarrenal secundária é causada por distúrbios hipotalâmicos ou hipofisários ou pela administração prolongada de
glicocorticoides exógenos (depois que há interrupção é possível notar). O desmame é lento para dar tempo de o eixo
hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal recupere sua atividade total.
Síndrome de Cushing
Várias fisiopatologias que aumentam a síntese de cortisol. Existe a síndrome de Cushing Iatrogênica causada pelo tratamento
farmacológico com glicocorticoides exógenos, a causa mais comum dessa síndrome. Características:
● Distribuição centrípeta do tecido adiposo
● Hipertensão
● Miopatia proximal dos membros
● Osteoporose
● Imunossupressão
● Diabetes melito
Medicamentos
Análogos de glicocorticoides ligam-se geralmente à CBG com afinidade relativamente Baixa. Em consequência, 2/3 circula ligada
à albumina. Quando mais livre no plasma, mais rápida sua ação. Além disso, análogos de glicocorticoides que apresentam
afinidade baixa pela 11b-HSD II possuem meia-vida plasmática mais longa. A lipofilidade do fármaco ajuda a distribuição e cria
reservas em tecidos adiposos.
“Em geral, os agentes glicocorticoides com maior potência anti-inflamatória apresentam maior duração de ação”
“É possível administrar glicocorticoides localmente em doses muitas vezes mais altas do que a concentração plasmática normal,
enquanto se minimizam os efeitos adversos sistêmicos”
GLICOCORTICOIDES INALATÓRIOS
● Tratamento crônico de asma, principalmente em crianças. Pouca absorção sistêmica.
● Reduzem os sintomas da asma ao inibir as respostas inflamatórias das vias aéreas, sobretudo inflamação mediada por
eosinófilos
● Fluticasona, mometasona, beclometasona, ciclesonida, budesonida, flunisolida e triancinolona.
● A candidíase orofaríngea é uma complicação potencial por essa via. Devido à imunossupressão local.
● Cuidado ao mudar a forma de administração oral para inalatória, devido à biodisponibilidade.
● A administração intra-nasal ajuda na rinite alérgica (efeito superior aos anti-histamínicos), ao mesmo tempo que na
asma.
GLICOCORTICOIDES CUTÂNEOS
● Em vários distúrbios dermatológicos
● Incluindo psoríase
● Deve ser administrado biologicamente ativo, pois a pele tem pouca ou nenhuma enzima 11b-HSD I.
● Hidrocotisona, metilprednisolona e a dexametasona.
GLICOCORTICOIDES DE DEPÓSITO
● Administração intra-muscular, intra-articular (artrite reumática ou gota).
● Útil nos episódios agudos de gota que não respondem à colchicina ou à indometacina.
● Administrar na forma ativa pois o tecido articular carece da enzima 11b-HSD I.
Na gravidez
● Prednisona pode ser administrada na mãe sem afetar o feto. O fígado da mãe converte a prednisona em prednisolona
através da 11b-HSD I, mas a placenta possui 11b-HSD II que transforma a prednisolona em prednisona inativa. O fígado
do feto não está formado com enzima capaz de reativar a prednisona em prednisolona (ativo).
● Glicocorticoides também promovem o desenvolvimento pulmonar do feto. Administra dexametasona/betametasona à
mãe. É um substrato fraco da 11-b-HSD II placentária. Contra a síndrome do desconforto respiratório do lactente.
Efeitos do uso de
● Curta duração: insônia, hipomania, úlceras pépticas.
● Longa duração: Síndrome de Cushing iatrogênica, estrias violáceas na pele, emagrecimento dos membros, diabetes,
osteoporose.
● Pode inibir a enzima conversora de T4-T3, gera maior liberação de TSH.