Anti- inflamatórios Esteroidais

Prévia do material em texto

Anti- Inflamatórios 
Esteroidais 
- O que são: anti- inflamatórios hormonais 
- seu principal representante fisiológico é o 
cortisol 
- são utilizados pelo seu efeito 
imunossupressor e anti- inflamatório 
- exemplos: 
 Cortisoral Hidrocortisona 
 Meticorten 
 Depo- Medrol 
 Diprogenta 
- Indicações: 
 Doenças reumáticas 
 Doenças inflamatórias 
 Exemplos: asma, esclerose múltipla 
 DPOC, alergias (principalmente 
anafilaxias), hepatite autoimune, 
Herpes Zoster, Lúpus, Artrite 
reumatóide, Leucemia, linfoma, gota 
rinite alérgica, vasculites e entre 
outras) 
- Aspectos fisiológicos e farmacológicos dos 
corticosteroides: 
 Corticosteróides são hormônios 
secretados pela região cortical das 
glândulas supra- renais 
- é possível classifica- los em 3 categorias: 
 Mineralocorticoides: aldosterona 
 Glicocorticoides: cortisol 
 Andrógenos: progesterona, estradiol, 
testosterona 
- o cortisol é o principal GC natural circulante 
no ser humano 
- sua síntese é regulada pelo hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), secretado pela 
hipófise anterior em resposta a liberação, 
pelo hipotálamo, do fator liberador de 
corticotrofina (CRH) 
- O que pode influenciar o ritmo circadiano da 
secreção de ACTH? 
 ADH 
 Ocitocina 
 Catecolaminas 
 Febre 
 Hipoglicemia 
 Estresse 
 Alteração do ciclo de sono- vigília 
 Ansiedade 
 Dor excessiva 
 Infecções 
 Traumatismos graves 
 Queimaduras 
 Hipovolemia 
- tudo isso leva o aumento de ACTH -> 
cortisol -> 15 a 20x aos valores basais 
- também existe o mecanismo de feedback 
negativo feita pelo cortisol 
- ação curta: hidrocortisona 
- ação intermediária: prednisona e 
metilpredisolona 
- ação longa: betametasona e dexametasona 
- efeitos fisiológicos: 
 Aumenta a glicose sérica e o 
glicogênio hepático 
 Provoca resistência à insulina 
 Reduz a síntese proteica e aumenta o 
catabolismo muscular 
 Deprime a função tireoidiana 
 Deprime a função reprodutiva e a 
síntese de hormônios sexuais 
 Interfere na absorção intestinal de 
cálcio, antagonizando a ação intestinal 
da vitamina D 
 Suprime a inflamação aguda 
 Suprime a resposta imune 
 Acentua o comportamento de euforia 
 Modula a permeabilidade de barreira 
hematoencefálica e a diversas 
substâncias 
 
 
 
 
 
 
 
Resumo do Livro 
- a glândula suprarrenal é composta de duas 
partes: a medula interna, que secreta 
catecolaminas e o córtex externo, que 
secreta os esteróides da suprarrenal. 
- o córtex é composto por 3 zonas 
concêntricas: 
 Zona glomerulosa (mais externa): 
produz os mineralocorticoides 
 Zona fasciculada: produz os 
glicocorticoides 
 Zona reticular: produz precursores de 
androgênios 
- os mineralocorticoides regulam o balanço 
hídrico e eletrolítico (principal representante é 
a aldosterona) 
- os glicocorticoides tem ações difusas no 
metabolismo intermediário, afetando o 
metabolismo de carboidratos e de proteínas, 
além de possuírem potente efeito regulatório 
sobre os mecanismos de defesa (principal 
representante é a hidrocortisona, também 
conhecida como cortisol) 
- foram desenvolvidos esteroides sintéticos 
nos quais, até certo ponto, foi possível 
separar as ações dos glicocorticoides das 
ações dos mineralocorticoides, mas não foi 
possível separar completamente as ações 
anti- inflamatórias das outras ações dos 
glicocorticoides 
- Glicocorticoides 
- não são armazenados na suprarrenal, são 
produzidos por influencia do ACTH e 
liberados de forma pulsátil para a corrente 
sanguínea 
- existe um ritmo circadiano bem definido em 
sua secreção nos humanos sadios 
(concentração maior durante a manhã e sofre 
redução gradual ao longo do dia) 
- conforme ocorre um aumento nas 
concentrações sanguíneas de 
glicocorticóides, a liberação de ACTH e CRF 
é diminuída (feedback negativo) 
- além disso, os peptídeos opioides, fatores 
psicológicos, calor ou frio excessivos, lesões 
ou infecções, também podem afetar a 
liberação de ADH e CRF 
- o precursor dos glicocorticóides é o 
colesterol 
 Regulada pelo ACTH, a conversão 
inicial de colesterol em pregnenolona 
é a etapa limitante da velocidade do 
processo (os medicamentos utilizados 
na síndrome de Cushing utilizam essa 
via) 
- Os glicocorticoides ligam-se a receptores 
intracelulares que, em seguida, sofrem 
dimerização, migram para o núcleo e 
interagem com o DNA para modificar a 
transcrição gênica, induzindo a síntese de 
algumas proteínas e inibindo a síntese de 
outras. 
- mecanismos de ação dos glicocorticoides: 
 Os fármacos interagem com 
receptores intracelulares específicos 
de glicocorticoides, pertencentes a 
superfamília dos receptores nucleares 
 Essa superfamília também inclui 
receptores de mineralocorticoides, de 
esteroides sexuais, de hormônios 
tireoidianos, de Vitamina D3 e de 
ácido retinóico 
- os fármacos mais comumente utilizados 
são: hidrocortisona, prednisolona e 
dexametasona 
- ações metabólicas: 
 Carboidratos: redução da captação e 
utilização de glicose e aumento da 
gliconeogênese; o que causa 
tendência à hiperglicemia 
 Proteínas: aumento do catabolismo e 
redução do anabolismo 
 Lipídeos: efeito permissivo sobre os 
hormônios lipolíticos e redistribuição 
da gordura, como se observa na 
síndrome de Cushing 
- ações reguladoras: 
 Hipotálamo e adeno- hipófise: efeito 
de feedback negativo, resultando em 
liberação reduzida de glicocorticóides 
endógenos (pode levar a atrofia do 
córtex da suprarrenal) 
 Sistema cardiovascular: redução da 
vasodilatação, redução da exsudação 
de líquidos 
 Musculo- esqueléticas: redução da 
atividade osteoblástica e aumento da 
atividade osteoclástica 
 Inflamação e imunidade 
 Redução da produção de: citocinas, 
eicosanoides, IgG, componentes do 
complemento no sangue 
 Aumento da liberação de fatores anti- 
inflamatórios (IL-10) 
 Efeitos gerais: redução da atividade da 
resposta imunológica inata e 
adquirida, mas também ocorre 
redução dos sinais protetores da 
resposta inflamatória e, às vezes, 
diminuição da cicatrização. 
- Efeitos metabólicos e sistêmicos gerais 
 Os principais ocorrem no metabolismo 
de carboidratos e proteínas 
 Aumento do armazenamento de 
glicogênio (resultado da secreção de 
insulina em resposta ao aumento de 
açúcar no sangue) 
 Atrofia do tecido (aumento da quebra 
de proteínas) 
 Redistribuição da gordura corporal 
 Balanço negativo de cálcio, por 
reduzirem a absorção de Ca² no TGI e 
por aumentarem sua excreção nos 
rins 
 Pode causar osteoporose 
 Além disso, em concentrações não 
fisiológicas, os glicocorticoides 
exercem algumas ações de 
mineralocorticoides, levando a 
retenção de Na e perda de K 
 
- Efeitos anti- inflamatórios e 
imunossupressores: 
 Os glicocorticoides endógenos 
mantém um tônus anti- inflamatório de 
baixo grau e são secretados em 
resposta a estímulos inflamatórios 
 Já os exógenos são os fármacos anti- 
inflamatórios por excelência (inibem as 
manifestações do sistema imune tanto 
inato como adaptativo) 
 Conseguem reverter praticamente 
todos os tipos de reações 
inflamatórias 
 Em casos de uso profilático para inibir 
a rejeição de enxertos , são mais 
eficazes ao inibir o início e a 
propagação da resposta imune 
 Efeitos complexos (modificam a 
expressão de muitos genes), a 
regulação varia entre tecidos e mesmo 
entre momentos diferentes durante a 
doença 
 Menor saída de neutrófilos dos vasos 
sanguíneos 
 Redução da ativação de: neutrófilos, 
macrófagos e mastócitos 
 Redução da transcrição de citocinas 
(IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, 
TNF- α) e de fatores de adesão 
 Redução da ativação das células “T” 
 Diminuição da cicatrização e reparo 
(alguns casos) 
 Produção reduzida de prostanoides 
(inibição da COX2) 
- Efeitos adversos 
 Doses elevadas ou administração 
prolongada podem causar efeitos 
adversos graves 
 Supressão da resposta a infecções ou 
lesões (infecções oportunistas podem 
se tornar muitograves) 
 Síndrome de Cushing 
 Osteoporose (os corticoides interferem 
no metabolismo de cálcio, reduzem a 
função dos osteoblastos e aumentam 
a atividade dos osteoclastos) 
 Hiperglicemia (que pode se 
transformar em diabetes) 
 Desgaste e fraqueza muscular 
 Em crianças, pode ocorrer inibição do 
crescimento (caso o tratamento dure 
mais de 6 meses) 
 SNC: euforia, depressão e psicose 
 Glaucoma (em pessoas com 
predisposição genética) 
 A retirada abrupta desses fármacos 
(após um período prolongado) pode 
resultar em insuficiência aguda da 
suprarrenal 
 A recuperação da função total da 
glândula suprarrenal demora entre 8 
semanas e 18 meses 
- aspectos farmacocinéticos: 
 Podem ser administrados por via oral, 
sistêmica ou intra- articular; 
administrados em aerossóis para o 
interior do trato respiratório; como 
gotas, nos olhos, ou em forma de 
spray, no nariz; aplicados em cremes 
ou pomadas sobre a pele; ou como 
enemas de espuma no trato 
gastrointestinal 
 Por serem moléculas lipofílicas 
pequenas, provavelmente os 
glicocorticoides entram em suas 
células-alvo por difusão simples. A 
hidrocortisona tem meia-vida 
plasmática de 90 minutos, embora 
seus principais efeitos biológicos 
tenham latência de 2 a 8 hora 
 
- Mineralocorticoides 
- o principal endógeno é a aldosterona 
- sua principal ação é aumentar a reabsorção 
de Na+ pelos túbulos distais no rim, com 
aumento da eliminação de K e H 
- secreção excessiva de aldosterona leva a: 
retenção de Na e agua, aumento do LEC, 
hipocalemia, alcalose e hipertensão 
- secreção reduzida (como na doença de 
Adisson), causa perda de Na, queda 
acentuada do LEC e hipercalemia 
- regulação da síntese e liberação da 
aldosterona 
 Depende principalmente da 
composição eletrolítica do plasma e do 
sistema angiotensina 2 
 Concentrações plasmáticas baixas de 
Na ou elevadas de K afetam as 
células da zona glomerulosa 
diretamente 
- Mecanismo de ação: 
 Diferente do receptor de 
glicocorticoide, que está presente na 
maioria das células, o receptor de 
mineralocorticoide é restrito a poucos 
tecidos (rim e o epitélio transportador 
do cólon e bexiga) 
 As células que contem receptores de 
mineralocorticoides, também possuem 
a enzima 11beta- hidroxiesteroide 
desidrogenase tipo 2 (converte o 
cortisol em sua forma inativa), ou seja, 
isso assegura que a célula seja 
afetada apenas por 
mineralocorticoides 
 a enzima 11β-hidroxiesteroide 
desidrogenase do tipo 2 é inibida pela 
carbenoxolona (usado para tratar 
úlceras gástricas) 
 se essa inibição for marcada, o cortisol 
se acumula e atua no receptor 
mineralocorticoide 
 a interação de aldosterona com seu 
receptor inicia a transcrição e tradução 
de proteínas específicas, resultando 
em aumento do número de canais de 
sódio na membrana apical da célula e 
do numero de moléculas de Na/K- 
ATPase na membrana basolateral 
 
- Uso clínico dos mineralocorticoides e 
antagonistas 
 o principal uso clínico ocorre na 
terapia de reposição de pacientes com 
a doença de Addison 
 fludrocortisona é a mais usada 
 a espironolactona é um antagonista 
competitivo da aldosterona, que 
também impede os efeitos 
mineralocorticoides no túbulo renal 
 os efeitos adversos incluem 
ginecomastia e impotência (também 
bloqueia receptores de andrógenos e 
de progesterona) 
 É usada no tratamento do 
hiperaldosteronismo primário e do 
secundário e, em conjunto com outros 
fármacos, no tratamento da 
hipertensão resistente e da 
insuficiência cardíaca, além do edema 
 A eplerenona possui indicação e 
mecanismo de ação semelhantes, 
embora apresente menos efeitos 
adversos, pois tem menos afinidade 
para os receptores de hormônios 
sexuais