Genética Médica

Prévia do material em texto

▪ Distúrbios monogênicos 
▪ São os distúrbios causados por mutações em um único gene. 
▪ São conhecidos mais de 10.000 distúrbios monogênicos em humanos. 
▪ Apresentam um padrão típico de transmissão nas famílias – padrão de herança mendeliano (Mendel, segregação e ) 
O padrão de herança exibido por um distúrbio depende: 
-Local cromossômico 
➢ Autossômico 
➢ Ligado ao X 
- Alelo mutante 
➢ Dominante (dose única já apreenta) 
➢ Recessivo (homozigose) 
Fenótipo alelo mutante 
DOMINANTE RECESSIVO 
local Autossômico Autossômico dominante Autossômico Recessivo 
Ligado ao X Ligado ao X Dominante Ligado ao X Recessivo 
Existem 4 padrões básicos de herança monogênica. 
Tipos de herança em distúrbios monogênicos associados a genes autossômicos: recessiva e dominate 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
▪ Neste tipo de distúrbio o alelo mutante é dominante (o alelo normal é recessivo) 
▪ Alelos dominantes possuem um efeito mais severo quando em homozigose do que em heterozigose 
▪ Quando em homozigose seus efeitos podem até mesmo ser letais. 
▪ Portanto, raramente são encontrados homozigotos para alelos dominantes raros 
▪ A maioria das pessoas afetadas é heterozigota 
-Virtualmente todos os casamentos envolvendo distúrbios dominantes são do tipo Aa x aa. 
- Dificilmente encontraremos indivíduo AA. 
Ex: anão- heterozigoto, pois em se fosse homozigoto seria incompatível com a vida 
Em heredogramas, os principais indícios de um distúrbio com herança dominante são: 
1. O fenótipo tende a aparecer em cada geração 
2. Em média, metade dos filhos de um genitor afetado também será afetada. 
3. Pessoas não afetadas não transmite a característica para sua prole. 
4. Pais e mães afetados transmitem o fenótipo tanto para filhos como filhas (sem distinção de sexo) 
 
 Risco para os descendentes 
 
Genitores Risco para a prole 
Afetado x Normal 
(Aa x aa) 
50% Aa – afetado (heterozigoto) 
50% aa – normal 
Afetado x afetado 
(Aa x Aa) 
AA – LETAL 
66% Aa – afetado (heterozigoto) 
33% aa – normal 
Variações na manifestação fenotípica de genes. 
▪ Muitos distúrbios dominantes segregam-se nitidamente nas famílias. 
▪ Porém, em alguns casos o diagnóstico se torna dificultado em razão da manifestação fenotípica variável de alguns genes 
▪ Inúmeros fatores podem resultar em variação na expressão de genes 
o Interações com fatores ambientais e com outros genes. 
-Quando se tem variações na manifestação fenotípica de uma doença, dois termos são utilizados: 
▪ Expressividade variável (muitas mudanças ou poucas sendo a mesma doença)= Quando o grau de expressão fenotípica de um gene 
varia de indivíduo para indivíduo, diz-se que o gene tem expressividade variável 
Indivíduos afetados por uma anomalia genética com expressividade variável apresentam sinais clínicos com intensidade variável 
▪ Penetrancia incompleta (fenotipicamente normal, mas apresenta a doença e pode passar para seus filhos)= Quando um gene deixa 
de se manifestar fenotipicamente, diz-se que este gene possui penetrância incompleta 
Genitores Risco para a prole 
Afetado X normal (Aa x aa) 50% Aa – afetado (heterozigoto) 
50% aa – normal 
Afetado X Afetado ( Aa X Aa) 25% AA – afetado (homozigoto); se AA é letal a proporção muda 
50% Aa – afetado (heterozigoto) 
25% aa – normal 
Por exemplo, se um gene dominante se manifesta em apenas 70% dos indivíduos portadores deste alelo dominante, diz-se que a penetrância 
deste gene é de 70% (30 % têm o alelo mutante, mas não tem a doença) 
Apesar de ser assintomático (devido à penetrância incompleta), esses indivíduos são portadores do alelo mutante dominante e, portanto, 
continuam tendo o risco de terem 50 % dos filhos afetados. 
 
 
 
A MRKH pode ser classificada em três subtipos: 
TIPO 1 OU TÍPICO Refere-se a anormalidades somente do sistema reprodutivo feminino (aplasia/hipoplasia 
uterovaginal isolada) 
TIPO 2 OU ATÍPICO Envolve malformações dos sistemas reprodutivo e pode estar associada a doença ovariana, 
defeitos congênitos renais (30-40%), ósseos (16-40%), cardíacos (2-3%) e auditivos (10-25%) 
TIPO 3 OU MURCS Está relacionado a hipoplasia ou aplasia uterovaginal e malformações renal, óssea e 
cardíaca 
Diagnostico 
Amenorreia primaria, caract. Sexuais secundarias normais, dispareunica e infertilidade. 
 
A. Agenesia vaginal. 
B. Desenho da anomalia genitourinária do paciente. 
C. Dissecção cirúrgico e formação da cavidade neovaginal. 
D. Prótese com enxerto de pele colocado in situ. 
E. Observação da epidermização da neovagina 10 dias após a cirurgia 
Genética da MRKH 
▪ Casos esporádico (+ frequente, mutações novas)→ aberrações cromossômicas→ Cromossomos 1 a 7, 10 a 18, 22, e X. 
▪ Caso Familiar (raro; herdado)→ mutações genicas→ Vários genes mutados descritos em MRKH (LHX1, TBX6, WNTs,...) 
o Exemplo: mutações no gene WTN4, com padrão Autossômico Dominante 
Gene WTN4 
▪ Gene WNT4 é composto por cinco exons, e está localizado no braço curto do cromossomo 1 (1p31-1p35). 
▪ WTN4 é essencial na sinalização da nefrogênese no rim metanéfrico, expressando-se também no mesonefro, onde participa da 
formação das gônadas e dos ductos de Müller 
▪ Gene importante no desenvolvimento e manutenção do fenótipo feminino, por regular a formação dos ductos de Müller e por 
controlar a esteroidogênese nos ovários. 
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
Um distúrbio autossômico recessivo manifesta-se apenas em uma pessoa que possui o alelo mutante em homozigose (aa) 
Uma característica das doenças autossômica recessivas é que geralmente elas estão associadas a casamentos entre genitores aparentados 
(casamento consanguíneos). 
Os casamentos entre parentes apresentam um risco mais alto de que ocorra a união entre dois heterozigotos para alelos mutantes recessivos. 
Assim, os casamentos consanguíneos aumentam a chance de ocorrer a homozigose de alelos mutantes recessivos na descendência desse casal. 
 
Casamentos consanguíneos aumentam a chance de ocorrer a homozigose de alelos mutantes recessivos (aa) 
Obs: Distúrbios monogénicos com herança autossômica recessiva podem surgir: casamentos consanguineos e casamentos aleatório (ambos são 
heterozigoto) 
Em heredogramas, os critérios para a identificação de doenças genéticas com padrão de herança autossômica recessiva são:; 
1. O caráter aparece tipicamente em irmãos e raramente em seus pais, 
2. Em média, ¼ dos filhos será afetado, 
3. Os pais da criança afetada podem ser consanguíneos, 
4. Homens e mulheres podem ser igualmente afetados 
. 
Exemplo: fibrose cística 
▪ Incidência de 1 em 2500. 
▪ Mutações no gene CFTR, cromossomo 7. 
▪ Alteração nos canais de transporte de íons 
▪ Mutação mais frequente: Delta508. 
o Deleção de três nucleotídeos resulta na deleção de uma Fenilalanina na posição 508. 
o 3 nts deletados = não muda quadro de leitura 
o 66% dos pacientes com esta mutação. 
-Sintomas desta anomalia 
▪ secreção de grandes quantidades de muco nos pulmões, 
▪ Resultando infecções recorrentes das vias respiratórias superiores (Pseudomonas aeruginosa). 
▪ Morte por insuficiência pulmonar crônica. 
Obs: Muitos distúrbios genéticos autossômicos recessivos resultam em DISTÚRBIOS METABÓLICOS devido a deficiências enzimáticas. 
Distúrbios classificados como ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM): 
▪ Galactosemia (distúrbio do metabolismo de carboidratos) 
▪ Doença de Tay-Sachs (distúrbio de depósito lisossômico) 
▪ Fenilcetonúria (distúrbio do metabolismo de aminoácidos) 
Distúrbios autossômicos no sistema excretor 
▪ Doença Renal Policística 
▪ Agenesia Renal 
Doença renal policística 
▪ Presença de inúmeros cistos nos rins. 
▪ Pode ser herdado como um distúrbio 
Autossômico recessivo (PKDAR) 
-Principal causa = mutações no gene PKHD1 (6p12.3-p12.2) que codifica proteína Poliductina/Fibrocistina. 
Autossômico dominante (PKDAD): 
- Principal causa = mutações nos genes PKD1 (16p13.3) e PKD2, (4q22.1) que codificam as proteínas Policistina 1 e2. 
Proteínas Poliductina/Fibrocistina, Policistina 1 e 2. 
-Funções ainda pouco compreendidas, mas fazem parte da estrutura ciliar. 
-Atuam na detecção de estímulos extracelulares e orquestram várias vias de sinalização com tráfego nuclear de algumas moléculas. 
-Envolvidas em vários processos celulares, como regulação do ciclo celular (proliferação e diferenciação), polaridade celular e interações 
célula-célula. 
Autossômica recessiva 
-Ocorre em 1/5.000 nascimentos, é um distúrbio progressivo no qual os cistos se formam a partir dos ductos coletores. 
-Os rins se tornam muito grandes e a insuficiência renal ocorre na infância. 
A. rim severamente aumentado de uma criança de 2 anos de idade com PKDAR, exibindo múltiplos pequenos cistos em sua superfície. 
B. Desenho representando a distribuição difusa e radial dos ductos coletores dilatados ao longo do córtex e da medula. 
C. histologia renal, mostrando dilatação dos ductos coletores. 
 
 
Autossômica dominante 
-Mais comum (1/500 a 1/1000 nascimentos) que a recessiva, porém menos progressiva 
-Não causam insuficiência renal até a idade adulta. 
▪ Cerca de 5 a 10% dos pacientes adultos que necessitam de transplante renal são afetados pela PKDAD 
 
a) Ultrassonografia do rim direito em menina de 14 anos de idade revela múltiplos cistos renais redondos 
b) Tomografia computadorizada mostra múltiplos cistos nos dois rins 
c) Rim de outra paciente, mostrando cistos na superfície do rim 
d) Inúmeros cistos medulares e corticais redondos substituindo grande parte do parênquima. 
Agnesia renal (AR) 
▪ Ausência completa do desenvolvimento dos rins 
▪ Anomalia geralmente atribuída a uma interação defeituosa entre o meso e o metanefro. 
▪ AR unilateral – herança autossômica dominante. 
-Causada por mutações em muitos genes, como 
BMP4 (14q22-q23), FRAS1 (4q21.21), FREM1 
(9p22.3) ou UPK3A (22q13.31). 
 
▪ AR bilateral – herança autossômica recessiva. 
- Causada por mutações nos genes RET (10q11.2), 
GDNF (5p13.2) FGF20 (8p22) ou ITGA8 (10p13). 
-Ocorre em 1 a cada 3000-4000 recém-nascidos. 
AR bilateral pode ser causada por mutações: 
▪ no gene RET – codifica um receptor tirosina quinase 
▪ gene GDNF – codifica o fator neurotrófico derivado da glia 
-RET e GDNF atuam no desenvolvimento normal do ureter e rim 
- RET e GDNF são expressos durante o desenvolvimento normal do ureter e rim 
- RET é expresso no ducto de Wolff e GDNF no mesênquima adjacente, 
-À medida que o broto uretérico cresce para o metanefro, começa a se ramificar. 
 
GENES ENVOLV I DOS NA D I F ER ENC IAÇÃO DO R IM : 
-Gene WT1, expresso pelo mesênquima, ativa produção de GDNF e permite que esse tecido responda à indução pelo broto uretérico. 
-Gene GDNF (produzido pelo mesênquima) interage com seu receptor RET no epitélio do broto uretérico, estimulando o crescimento do broto. 
-GDNF e seu receptor RET estabelece sinalização entre os dois tecidos 
 
Base molecular para a formação inicial de metanefros e ureter 
- GDNF e seu receptor 
RET estabelecendo vias 
de sinalização entre os 
dois tecidos 
Diferenciação do rim: 
-Quando o botão uretérico entra no mesênquima metanéfrico, o mesênquima induz a ramificação 
-Crescimento do broto uretérico 
▪ depende do GDNF e de seu receptor RET 
Desenvolvimento dos metanefros 
Atuação de GNDF e RET 
▪ Mutações nestes genes comprometem este desenvolvimento, levando à AGENESIA RENAL bilateral 
Agenesia renal bilateral 
-Recém-nascido morre poucos dias após o nascimento. 
▪ A insuficiência respiratória devido à hipoplasia pulmonar é uma causa comum de morte neonatal. 
- Com a agenesia, há uma redução na produção de urina. 
- Devido à falta de urina, ocorre redução no volume de líquido amniótico (oligoidrâmnio) durante a gravidez. 
▪ A quantidade normal de líquido amniótico a termo é tipicamente de 500 a 1000 mL. 
▪ Oligoidrâmnio = líquido amniótico <500 mL. 
- É a redução na produção de urina devido à agenesia renal que desencadeia os outros sinais clínicos. 
- Bebês afetados exibem a sequência de Potter 
Uma SEQUÊNCIA é classificada como um conjunto de malformações secundária a um distúrbio primário no desenvolvimento 
Sequência de Potter 
“A agenesia renal bilateral está associada a tipo facial tão característico, que a ausência de rins pode ser diagnosticada na maioria dos 
casos apenas com esse achado 
Sequência de Potter na Agenesia Renal bilateral: 
▪ nariz achatado, 
▪ amplo espaço interpupilar, 
▪ queixo recuado, 
▪ dedos afunilados, 
▪ orelhas baixas, 
▪ luxação do quadril 
▪ hipoplasia pulmonar (causa de morte). 
- Face “esmagada” típica, causada por compressão no útero por pela falta de amortecimento mecânico devido à quantidade bastante 
reduzida de líquido amniótico. 
Herança autossômica recessivo: Risco para os descendentes 
Genitores Risco para a prole 
Normal x afetado (AA x aa) 100% Aa – normal (portador) 
Portador x afetado (Aa x aa) 50% Aa – normal (portador) 
50% aa – afetado 
Portador x portador (Aa x Aa) 25% AA – normal 
50% Aa – normal (portador) 
25% aa – afetado 
- Em distúrbios genéticos, a análise de heredograma é fundamental, pois permitem: 
1. Determinar o padrão de herança do distúrbio 
2. Deduzir o genótipo dos membros da família 
3. Estimar o risco entre os membros da família. 
- Cálculos de probabilidade são empregados para se avaliar o risco de uma pessoa de herdar uma determinado distúrbio. 
- Nas análises de heredograma, os cálculos de probabilidade para se avaliar o risco de uma pessoa de herdar um determinado distúrbio 
envolvem duas situações 
▪ Regras do E 
-Utilizamos a regra do “E “quando eventos independentes estão envolvidos. 
- Calcula-se a probabilidade multiplicando-se cada uma das (P) independentes. 
▪ Regra do OU 
- Utilizamos a regra do “OU “quando estamos analisando eventos em que a ocorrência de um impossibilita a ocorrência dos demais. 
- Ou um ou outro. 
Neste caso, deve-se somar as probabilidades de cada um dos eventos. 
Doenças monogênicas 
▪ Causados por mutações em um único gene. 
▪ São conhecidos mais de 10.000 distúrbios monogênicos em humanos. 
▪ Apresentam um padrão típico de transmissão nas famílias: 
o Padrão de herança mendeliano 
Existem 4 padrões básicos de herança monogênica: 
▪ Gene nos autossômicos ou cromossomos sexuais. 
▪ Alelo mutante recessivo (aa) ou dominante (A_) 
 
 
Fenótipo alelo mutante 
Dominante Recessivo 
local Autossômico 
Autossômico dominante Autossômico recessivo 
Ligado ao X Ligado ao X Ligado ao X 
Herança autossômica dominante: 
 
Particularidades da Autossômica Dominante 
- Alelo mutante (dominante) é LETAL 
▪ efeito é mais severo quando em homozigose do que em heterozigose, podendo até ser letal. Por isso, raramente são encontrados 
homozigotos. 
Variações na manifestação fenotípica de genes: 
▪ EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL – sinais clínicos com intensidade variável 
▪ PENETRÂNCIA INCOMPLETA – quando o alelo mutante não se manifesta fenotipicamente (indivíduo é portador do alelo, mas não 
apresenta a doença). 
Herança autossômica recessiva 
 
Distúrbios autossômicos – mutações em genes nos cromossômicos autossômicos (1 ao 22): Esses cromossomos são idênticos em homens e 
mulheres. 
➔ Mesma proporção de afetados tanto na prole masculina quanto feminina (sem distinção de sexo). 
Os cromossomos sexuais (X ou Y) são diferentes nos homens e nas mulheres. 
▪ Padrão de herança de genes nos cromossomos sexuais é chamado de herança ligada ao sexo. 
▪ Ao contrário da herança autossômica, homens e mulheres diferentemente afetados. 
Com relação ao cromossomo X: 
➢ Homens (XY): 1 cromossomo X hemizigotos= Homens possuem apenas 1 cópia de genes ligados ao X ((não utilizamos os termos homo 
e heterozigose) 
➢ Mulheres (XX): Dois cromossomos X= Mulheres possuem dois alelos para cada gene no X (podemos utilizar os termos homo e 
heterozigose). 
o Inativação de um dos x em mulheres→ compensação de doses 
Distúrbios monogênicosem cromossomos sexuais: 
O cromossomo Y tem poucos genes conhecidos, e padrão de herança ligado ao Y ou Holândrico. 
▪ Herança holândrica-ligada ao Y 
o Gene SRY – responsável pela formação dos testículos 
o Genes relacionados à maturação de espermatozóides – deleções causam esterilidade masculina. 
o Genes associados a pêlos nas orelha 
Genealogia típica de herança ligada ao Y: 
somente homem tem→ é passado pelo pai 
O cromossomo X possui mais de 1000 genes com significado clínico têm sido identificadas: 
- Padrão de herança pode ser: 
▪ Ligado ao X dominante 
▪ Ligado ao X recessivo 
Homem (com certeza) é afetado por ter 1 X, apenas 
Herança ligada ao X dominante 
➢ A herança dominante ligada ao X é mais comum em mulheres. 
➢ Mulheres afetadas expressam a condição de um modo mais suave: 
o provavelmente em consequência da inativação casual de um dos dois cromossomos X. 
➢ os critérios para a identificação são: 
1. Mulheres afetadas heterozigotas transmitem a condição para metade dos filhos de ambos os sexos. 
✓ As mulheres afetadas que são homozigotas transmitem o caráter para toda a sua progênie 
 
2. Homens afetados transmitem a condição para todas as filhas, mas para nenhum de seus filhos 
✓ Todas as filhas herdarão o cromossomo X paterno com o alelo mutante. 
 
3. Se rara, a doença ocorre com frequência maior em mulheres do que em homens. 
✓ Mulheres podem herdar o cromossomo X com o alelo mutante do pai ou da mãe (mulheres são mais afetadas) 
 
✓ Nos homens o cromossomo X com o alelo mutante só pode ser herdado da mãe. 
- “apenas” 1 evento pode resultar nisso – mãe ser afetada. 
 
 
 
Heredograma geral: 
 
Distúrbios do Sistema Musculoesquelético e herança Ligado ao X Dominante 
- Raquitismo Hipofosfatêmico resistente à vitamina D. 
▪ Doença tem herança ligada ao X Dominante e incidência de 1:20.000 
▪ Principal causa são mutações no gene PHEX, localizado em Xp22.11 
o gene é expresso nos ossos e dentes e envolvido na regulação do equilíbrio de fosfato no organismo 
▪ Gene PHEX codifica uma enzima que controla negativamente a expressão do fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23), que inibe 
a reabsorção de fosfato pelos rins. 
▪ Mutações no gene PHEX leva a um aumento na expressão do FGF23, que impede reabsorção de fosfato e causa a hipofosfatemia. 
 
▪ Desordem do metabolismo ósteo-mineral resultando em raquitismo na infância. 
▪ Suplementação com vitamina D não surte efeito. 
- Afetados apresentam pernas curvadas ou dobradas, baixa estatura, dores óssea, dentária e nas articulações, mobilidade prejudicada, 
abscessos nos dentes e perda auditiva 
- Síndrome de Rett: 
▪ distúrbio caracterizado por retardamento mental acentuado 
▪ Crescimento encefálico lento e convulsões. 
▪ Irregularidade respiratória (apnéia). 
▪ Perda do uso intencional das mãos e torção das mãos. 
▪ Afeta quase exclusivamente mulheres. 
▪ É letal em homens afetados. 
▪ Letalidade leva à morte ainda no útero, resultando em: aborto ou problemas neurológicos neonatais graves. 
Se é letal em homens e as meninas afetadas apresentam retardo mental acentuado, como surgem esses indivíduos afetados? 
Doença não é herdada, ela surge como mutações novas nos indivíduos afetados: 
▪ se a mutação nova ocorrer no feto masculino = letal 
▪ se ocorrer no feto feminino = meninas afetadas 
 
Herança ligada ao x recessiva.: 
- Os critérios para a identificação são: 
I. Doença ocorre com muito mais frequência em homens do que em mulheres. 
▪ Homens são hemizigotos para genes ligados ao X (possuem apenas 1 cromossomo X). 
▪ Afetados só precisam herdar um alelo recessivo mutante. 
▪ Afetadas precisam herdar dois alelos recessivos mutantes. 
▪ Alelo recessivo raro – maioria dos afetados serão do sexo masculino e raramente serão vistas mulheres afetadas 
 
II. Todas as filhas afetadas possuem um pai afetado e a mãe afetada ou portadora. 
 
Homens são os mais afetados 
➢ Homem afetado: “apenas” 1 evento necessário – mãe ser portadora: 
 
➢ Mulher afetada: dois eventos necessários: Mãe ser portadora. e Pai ser afetado 
 
- Os critérios para a identificação são: 
III. Alelo recessivo mutante nunca é transmitido de pai afetado para filhos homens 
▪ De um pai afetado, filhos devem necessariamente receber o cromossomo Y e não o X (com o alelo recessivo mutante). 
▪ Filhos de pais afetados serão normais, e não transmitirão a condição para sua prole. 
- Os critérios para a identificação são: 
IV. Ninguém na prole de um homem afetado será afetado, mas todas as suas filhas serão portadoras: 
▪ Filhas de um pai afetado necessariamente recebem do pai o cromossomo X com o alelo mutante, e serão portadoras 
▪ E as filhas portadoras terão metade dos filhos afetados. 
 
Exemplos de Herança Ligada ao X recessiva 
▪ Exemplo deste tipo de anomalia é o daltonismo. 
- Daltonismo 
▪ Genes que codificam receptores para a luz verde e luz vermelha estão localizados no cromossomo X. 
▪ Afetados apresentam mutações nesses genes e são incapazes de distinguir o verde do vermelho (enxergam do mesmo modo). 
-Hemofilia 
➢ Afetados apresentam falhas na coagulação do sangue, e apresentam sangramentos: 
▪ Intra-articulares (hemartroses) 
▪ Hemorragias musculares 
▪ Tecidos ou cavidades. 
 
➢ Hemorragias podem surgir espontaneamente ou após traumas. 
➢ Afetados são deficientes na produção dos fatores de coagulação 
o fator VIII – hemofilia A (80% dos casos) 
o fator IX – hemofilia B 
➢ Genes responsáveis pela produção desses fatores estão localizados no cromossomo X. 
➢ Padrão ligado ao X recessivo – homens são os mais afetados 
 
Distrofias Musculares e Distúrbios Ligados ao X Recessivo 
- Distrofia muscular de Duchenne 
➢ Causada por mutações no gene DMD (em Xp21). 
▪ Gene com 79 exons e 2,2 megabases (0,07% do genoma humano). 
➢ Gene DMD codifica proteína distrofina: 
▪ Faz a ancoragem do citoesqueleto com a matriz extracelular. 
 
➢ Proteina distrofina 
▪ essencial para o funcionamento do sarcolema. 
▪ Membrana que reveste as células do tecido muscular 
 
➢ Gene DMD codifica distrofina 
 
✓ Principalmente homens afetados. 
✓ Frequência de 1:3000 a 1:3500 nascidos homens. 
✓ degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética 
✓ complicações respiratórias são as maiores causas de morbidade e mortalidade 
✓ Ninguém na prole de um homem afetado será afetado, 
✓ mas todas as suas filhas serão portadoras. 
 
➢ Pai afetado 
▪ Meninos normais 
▪ Meninas portadoras (assintomáticas) 
 
o Mãe portadora terá metade dos filhos afetados e metade das filhas portadoras. 
 
➢ Mãe portadora: 
▪ : ½ normais e ½ afetados 
▪ : ½ normais e ½ portadoras (assintomáticas) 
 
Com relação ao cromossomo X: 
Homens (XY) 
▪ 1 cromossomo X HEMIZIGOTOS 
▪ Homens possuem apenas 1 cópia de genes ligados ao X. 
Mulheres (XX) 
-2 cromossomos X 
▪ Compensação de doses de genes no X. 
▪ Inativação de um dos X em mulheres. 
 
 Genes no Y envolvidos com a esterilidade masculina. 
 Mulheres possuem dose dupla de genes ligados ao X? 
 A dose efetiva de genes ligados ao X nos dois sexos deve ser igualada - Um dos cromossomos X é inativado. 
 Necessário compensação de dose - dose efetiva de genes nos dois sexos é quase ou completamente igualada 
Inativação do cromossomo X: 
 
Consequencia da inativação aleatória do cromossomo X→Corpo feminino adulto é uma mistura, ou mosaico, de células com cromossomos X 
ativos diferentes →mosaicismo do cromossomo x. 
i. Seleção aleatória do X que permanece ativo 
ii. Cada célula com produz células com o mesmo X ativo (Xp ou Xm) 
iii. Mulher é mosaico de células com X paterno ou X materno ativo 
Como fica os Distúrbios Genéticos LIGADOS AO X em mulheres portadoras, com a INATIVAÇÃO do cromossomo X e o MOSAICISMO? 
Mulheres têm dois cromossomso X, e mesmo que herdem um X com uma mutação, é muito provável que o outro X seja funcional 
Geralmente, o número decélulas com o cromossomo X “ruim” inativado e o X com a versão funcional do gene ativo é suficiente para mantê-la 
saudável. 
A inativação do X, se o funcional ou o mutado, vai determinar os sintomas de distúrbios ligados ao X em mulheres portadoras: 
▪ Apresentam os sintomas, porém são menos afetadas que seus parentes homens, pois possuem o X funcional ativo 
▪ Podem apresentar sintomas mais graves, se possuírem mais células que inativaram o cromossomo X funcional. 
- Mulheres portadoras de mutações no gene DMD: 
➢ Normalmente são assintomáticas, mas podem apresentar sintomas: 
▪ 2,5 a 7,8% podem apresentar comprometimento do músculo esquelético, com sintomas de fraqueza muscular e dificuldades em 
andar. 
▪ Idade de início dos sintomas são variáveis; se antes dos 15 anos, geralmente levam a manifestações clínicas graves. 
▪ 15 % das portadoras podem mostrar envolvimento miocárdico e, em particular, cardiomiopatia dilatada, caracterizada por 
significativa dilatação ventricular (dificuldade para o coração bombear sangue). 
 
➔ Imunohistoquímica em portadora sintomática 1, mostra ausência de fibras musculares. 
➔ Portadora sintomática 2, com padrão em mosaico da expressão de distrofina com coexistência de fibras positivas, fibras reduzidas 
ou descontínuas 
 
➢ Pai afetado 
▪ Meninos normais e meninas portadoras. 
 
➢ Mãe portadora. 
▪ : ½ normais e ½ afetados 
▪ : ½ normais e ½ portadoras 
Inativação do X não é tão aleatória: 
➢ DESVIOS na inativação do X podem ocorrer: 
o Inativação preferencial de um dos dois cromossomos X. 
 
➢ Desvio da inativação: Células com o X mutante tem crescimento e sobrevivência afetados 
• Inativação preferencial do cromossomo X portando alelos mutantes (sobretudo dominante) explicam porque mulheres heterozigotas 
expressam a condição de um modo mais suave, quando comparadas aos sintomas nos homens. 
➢ Inativação aleatória 
Padrões típicos de herança 
Genes autossômicos 
• Idênticos em homens e mulheres (inciencia igual entre ambos os sexos) 
Gênese sexuais 
• Diferentes em homens e mulheres (mais frequência de afetados em um dos sexos) 
Padrões atípicos de herança 
▪ Genes autossômicos: Mas que se manifestam de modo diferente em homens e mulheres→ocorre por fatores fisiológicos e hormonais 
▪ Genes sexuais: Mas que se assemelham a herança autossômica. 
- Herança pseudo-autossomica, herança restrita ao sexo, herança influenciada pelo sexo, imprinting genômico, herança mitocondrial, 
mosaicismo (somático, germinativo e do cromossomo X) 
Herança pseudoautossomica 
▪ Cromossomos sexuais X e Y não são inteiramente diferentes entre si. 
PAR1 e PAR2 
▪ Regiões distais de X e Y 
▪ Sequencias homologas entre si 
▪ Se pareiam durante a meiose masculina, com ocorrência de recombinação (X e Y se pareiam) 
▪ Regiões com características autossômicas 
▪ Genes nessas regiões dos cromossomos sexuais exibem herança pseudo-autossômicas 
Região pseudo-autossomica 
- Poucos genes presentes nas regiões PAR1 e 2. 
- Gene SHOX – localizado na região PAR1. 
▪ No x: Xp22.3 
▪ No y: Yp11.3 
Distúrbio no Sistema Musculoesquelético com Padrão de Herança Atípico: 
➢ Mutações em SHOX causam a discondrosteose LeriWeill: 
o Displasia esquelética. 
o Frequência de 1:2000 a 4000 
- Apesar de localizado nos cromossomos sexuais, apresenta padrão de herança autossômica dominante. 
Síndrome de Leri-Weill: 
▪ displasia esquelética rara, 
▪ encurtamento do antebraço, 
▪ deslocamentos da ulna do pulso, 
▪ arqueamento bilateral dos antebraços, 
▪ Baixa estatura. 
Padrões atípicos de herança: 
➔ Alguns genes autossômicos apresentam um padrão de expressão que depende do sexo do indivíduo. 
➔ Estes padrões atípicos ligados ao sexo são conhecidos como PADRÕES DE HERANÇA 
o Limitada ao sexo 
o Influenciada pelo sexo 
 
➢ HERANÇA LIMITADA AO SEXO: quando um gene só se manifesta em um determinado sexo. 
o Restrita a um dos sexos 
 
➢ Os genes são autossômicos, mas o efeito fenotípico é determinado pelo sexo do indivíduo 
➢ Fatores fisiológicos e hormonais que determinam a expressão desses genes. 
Herança limitada ao sexo: 
Ex.: Caracteres sexuais secundários em meninos: 
o Timbre da voz, 
o Massa muscular, 
o tipo de barba 
o distribuição de pelos no corpo 
- Mesmos genes em meninos e meninas, mas essas características são típicas somente nos homens e não se manifestam em mulheres (genes 
silenciados) 
- Outros exemplos: genes responsáveis pela formação do espermatozóide nos homens ou em útero prolapso em mulheres são exemplos disso. 
Síndrome Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) 
➢ Tipo I - anormalidades somente do sistema reprodutivo feminino 
o Encurtamento da vagina e ausência do canal vaginal 
o Agenesia uterina. 
- Mutações no gene WNT4, localizado em 1p31-1p35, e herança autossômica dominante. 
- Manifestação restrita a um dos sexos (feminino)- pai tem alelo mutante e filha se manifesta 
Herança influenciada pelo sexo 
▪ Em outros casos, genes autossômicos se manifestam em ambos os sexos. 
▪ Mas de modo diferente em indivíduos masculinos ou femininos 
▪ Neste caso, os genes apresentam um padrão de herança INFLUENCIADA PELO SEXO. 
- Genes comportam-se de maneira diferente quando estão expostos às diferentes características hormonais e fisiológicas de um indivíduo 
masculino ou feminino. 
 
- Quantitivamente tem mais influência em um dos sexos (ex: calvice) 
Calvície precoce: se deve a um gene que é expresso diferencialmente nos dois sexos 
▪ alelo C1 – associado à calvície precoce 
▪ alelo C2 – normal. 
- A expressão deste gene é desencadeada pelo hormônio masculino testosterona 
- As mulheres produzem pouco deste hormônio, e por isso raramente desenvolvem áreas de calvície 
→ No homem, basta ter apenas um alelo C1 para desenvolverem calvície: 
▪ alelo C1 em homozigose ou heterozigose 
▪ C1 se comporta como um alelo dominante. 
 
Genótipo Homens (autossômico 
dominante) 
C1C1 Calvo 
C1C2 Calvo 
C2C2 Não calvo 
➔ Dominante: basta uma cópia C1 para ser calvo 
→ Na mulher, necessário ter dois alelos C1 para se tornar calva: 
▪ alelo C1 em homozigose. 
▪ alelo se comporta como alelo recessivo (por não ter mt testosterona) 
Genótipo Mulheres (autossômico recessivo) 
C1C1 Calva 
C1C2 Não calva 
C2C2 Não calva 
→recessivo: necessário alelo C1 em dose dupla para ser calva. 
- Outros padrões atípicos de herança são: impriting genômico, herança mitocondrial, e mosaicismo (possuem padrão de herança típico não 
mendeliano) 
Imprinting genômico 
➢ Situação normal: os dois alelos nos dois cromossomos de um par de homólogo se expressam normalmente 
➢ No imprinting genômico, os alelos de um dos homólogos não são expressos: 
o silenciamento ocorre por metilação do DNA (alteração epigenética, inserção de grupos metilos na região promotora dos 
gênese, sendo impedidos de acontecer fator de transcrição) 
o pode envolver o homólogo de origem paterna ou materna 
- Como resultado, são expressos somente alelos de um dos dois cromossomos que compõem um par homólogo típico. 
 
Síndromes: de Angelman x de Prader-Willi 
➢ Síndromes diferentes, mas resultantes de alterações na mesma região no cromossomo 15 (em 15q11-q13) 
o Se alteração na região 15q11-q13 materna = ANGELMAN 
o Alteração na região 15q11-q13 paterna = PRADERWILLI. 
 
Síndrome de algeman (Região 15q11-q13 materno) 
✓ Grave retardo mental e desenvolvimento, ✓ Incidência de 1 em 16.000 nascidos. ✓ Língua protrusa, ausência de fala, risos frequentes, 
disposição alegre, ✓ Ataxia, tremores e convulsões, ✓ Hipoplasia do maxilar e olhos profundos 
Síndrome de Prader-Willi (Região 15q11-q13 paterno) 
✓ Retardo mental e do desenvolvimento, ✓ Incidência de 1 em 12.500 nascidos. ✓ Tônus muscular reduzido (hipotonia), ✓ insuficiência de 
desenvolvimento em neonatos e crianças, ✓ Obesidade na adolescência e vida adulta, ✓ Hipogonadismo e mãos e pés pequeno 
Herança mitocondrial 
➢ Além do DNA nuclear, eucariotospossuem DNA extracromossômico, presente nas organelas 
➢ DNA mitocondrial (DNAmt) é circular. 
➢ Herança do mtDNA é chamada de herança mitocondrial ou herança materna. 
Por que herança materna? 
▪ O ovócito é bem suprido de mitocôndrias 
▪ o espermatozóide contém poucas mitocôndrias 
▪ Após fecundação, todo o citoplasma (inclusive DNAmt) é proveniente do ovócito (mãe). 
O DNA mitocondrial contém genes: 
▪ envolvidos com a FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA (produção de energia) 
▪ Mutações em genes mitocondriais resultam em um fenótipo de deficiência de energia. 
▪ Em seres humanos, mutações no mtDNA estão associadas ao: envelhecimento, câncer e doenças neurodegenerativas 
 
- Manifestação da doença pode ser tardio, e quanto mais mitocôndrias com DNA mutado, mais severa será a doença 
→ A Neuropatia óptica hereditária de Leber: 
- Cegueira no adulto (morte do nervo óptico), devido a mutações nos genes mitocondriais associados ao processo de fosforilação oxidativa. 
 
Padrão de Herança Materno – transmissão se dá sempre pela mãe afetada e nunca pelo pai: 
▪ Mãe afetada transmite seu DNAmt para toda a prole 
▪ Suas filhas transmitem, mas não os seus filhos 
Mosaicismo 
- Situação em que indivíduo ou tecido apresenta pelo menos duas linhagens celulares diferentes. 
Pode ser: 
I. Somático – mutações somáticas 
II. Gonodal – mutações germinativas 
III. Cromossomo X 
Mutações germinativas 
- Ocorrem em células do tecido germinativo (óvulos ou espermatozoides): mutações novas 
▪ Mutação presente no óvulo ou no espermatozoide 
▪ Portanto é uma mutação que pode ser herdada (de um dos genitores) 
▪ Todas as células do corpo possuem o alelo mutante, inclusive as células germinativas 
▪ Alelo mutante é transmitido à progênie 
Mutações somáticas 
- Ocorrem em células do tecido somático: 
▪ Não é herdada (óvulo e espermatozoide normais) 
▪ Mutação ocorre ao longo do desenvolvimento do indivíduo 
▪ Número de células do corpo com o alelo mutante vai depender de quando ocorreu a mutação 
▪ Alelo mutante não é transmitido à progênie 
▪ Gametas normais 
▪ Ex: câncer de pele, pegou muito sol e teve a doença, mas irá passar para seus filhos 
 
➢ Linhagens diferentes surgem por meio de mutações pószigóticas, durante desenvolvimento embrionário, em tecido somático 
➢ Se manifesta de maneira desigual nos tecidos – MOSAICO 
- Extensão e efeitos clínicos dependem do momento e tipo celular em que a mutação ocorreu. 
✓ Início do desenvolvimento – efeito generalizado. 
✓ Tardiamente – efeitos confinados a uma região ou órgão. 
A distribuição do mosaicismo em um indivíduo depende de quando ocorreu a mutação 
Exemplo: Neurofibromatose tipo 1 ou 2 (autossômico dominante) 
▪ Mutações no gene NF1 (cromossomo 17) 
▪ Prevalência 1/5000. 
▪ Tumores benignos na pele (neurofibromas) – manchas do tipo café com leite. 
▪ Em mosaicismo somático, tem 0% de chance de passar para a prole 
E se a mutação no gene NF1 ocorresse no tecido somático em um embrião? 
Dependendo de quando ocorreu a mutação, a extensão pode ser: 
- Generalizada, se ocorreu precocemente: 
▪ Sinais clínicos idênticos ao de pacientes com a doença herdada 
▪ Como é somática, não transmite para a prole 
-Localizada, se ocorreu tardiamente: 
▪ Sinais clínicos restrito a uma região do corpo 
▪ Pacientes podem nem perceber a presença da doença 
Por que padrão atípico? 
▪ Afetados não herdaram o alelo mutante de um dos genitores 
▪ Ocorre o surgimento de uma mutação nova, em tecido somático 
Dificuldade no aconselhamento genético→ apesar de exibirem uma doença, eles não transmitirão para seus filhos, pois a mutação está 
restrita ao tecido somático (não germinativo 
Mosaicismo gonadal 
▪ Mutação ocorre na linhagem germinativa (GÔNADAS). 
▪ Indivíduo sem sinais clínicos da doença, porém com filhos afetados: 
o genitor é saudável, porém seus gametas serão portadores da mutação 
Genitor sabe que é portador da mutação somente após ter um filho afetado 
Exemplo: NF1 e Osteogênese Imperfeita 
Osteogênese imperfeita 
▪ Mutação no gene do colágeno tipo 1 (autossômica dominante). 
▪ Elevada heterogeneidade clínica (expressividade variável), mesmo dentro de uma mesma família. 
▪ Prevalência de 1/10.000. 
▪ Quatro tipos clínicos já descritos: Deformidade nas articulações, ossos quebradiços, surdez... 
 
Como pai e mãe são normais, as suspeitas iniciais são: 
- Filho teve uma mutação nova (não herdou dos genitores) ou um dos genitores tem o alelo mutante dominante, não exibem a doença devido 
a penetrância incompleta, e transmitiram para o filho 
- Após investigação (sangue periférico), nenhum genitor possui a mutação. Conclui-se que o filho herdou uma mutação nova. 
 
▪ É possível que a filha também teve uma mutação nova? Pouco provável 
▪ Investigação mais aprofundada (biópsia do tecido gonadal), vai indicar que o pai possui a mutação, mas restrita no tecido 
germinativo (mosaicismo gonadal) 
Por que padrão ATÍPICO? 
▪ Afetados herdaram o alelo mutante de um dos genitores 
▪ Genitor é saudável, porém a mutação está presente em suas gônadas. 
Dificuldade no aconselhamento genético→ apesar de não exibirem a doença, eles transmitirão para seus filhos, pois a mutação está presente 
no tecido gonadal. 
 
Mosaicismo do cromossomo X 
- Com relação ao cromossomo X: 
▪ Homens xy: 1 cromossomo X hemizigoto- Homens possuem apenas 1 cópia de genes ligados ao X 
▪ Mulheres XX: 2 cromossomos X- Compensação de doses de genes no X- dose efetiva de genes nos dois sexos deve ser quase ou 
completamente igualada 
Compensação de dose em mamíferos: 
▪ Compensação de dose é obtida pela INATIVAÇÃO de um dos dois cromossomos X nas fêmeas 
▪ Assim, apenas um cromossomo X é ativo nas células somáticas das fêmeas dos mamíferos. 
Inativação do cromossomo X: 
▪ Ocorre no início da vida embrionária. 
▪ A escolha de qual X será inativado é feita ao acaso, podendo ser o X paterno ou materno 
▪ Inativação ocorre independentemente em cada célula. 
▪ Uma vez inativo em uma célula, todas as células originárias desta célula manterão o mesmo cromossomo X inativo 
▪ O cromossomo X inativado permanece neste estado em todos os tecidos somáticos 
▪ Nos tecidos germinativos ele é reativado 
o duas cópias de alguns genes ligados ao X são necessários para o término da ovogênese 
o Reativação garante que os dois cromossomos X sejam passados “ativos” para cada ovócito 
-Elementos necessários para a inativação do X estão localizados no centro de inativação do cromossomo X: Gene XIST-região Xic 
Gene XIST não codifica para uma proteína, mas um RNA chamado de RNA Xist: 
▪ RNA é expresso em grande quantidade no cromossomo que será inativado 
▪ se espalha e ao longo de todo o cromossomo X, revestindo e inativando-o. 
▪ Modificações na cromatina e outras proteínas auxiliam nesta inativação 
 
O X inativo permanece condensado nas células como um corpúsculo bem corado ligado à face interna da membrana nuclear. 
Este corpúsculo é chamado de cromatina sexual ou corpúsculo de Barr 
- O número de corpúsculo de Barr é sempre o número total de X menos um: 
▪ Apenas 1 X permanece ativo 
▪ Demais X inativos 
o condensado como corpúsculo de Barr. 
- Investigação do número de corpúsculo de Barr é útil para o diagnóstico de aneuploidias dos cromossomos sexuais 
▪ Mulheres com síndrome de Turner (cariótipo 45, X) 
o nenhum corpúsculo é observado em suas células, 
o pois o único cromossomo X presente não pode ser inativado. 
▪ Homens com síndrome de Klinefelter (cariótipos 47, XXY; 48, XXXY; e etc) 
o têm um ou mais corpúsculo em suas células, dependendo do número de cromossomo X presente 
Aneuploidias dos cromossomos sexuais: 
Monossomia do X, cariótipo 45, X, causa a síndrome de Turner 
Sinais clínicos: Mulheres baixas e inférteis, Pescoço alado, Tórax alargado, Inteligência normal. 
Se em mulheres, um dos cromossomos X é inativado, porque a monossomia do X (45, X) causa a síndrome de Turner? 
Alguns genes escapam da inativaçãoe permanecem ativos (são expressos) 
o Genes da região pseudo-autossômica 
o 15% dos genes no X inativado. 
Genes que escapam estão na periferia do X inativado, fora do corpúsculo de Barr, genes inativados estão internalizados 
Monossomia: Fenótipo de Turner devido à falta do outro X e da expressão em dose dupla dos genes que escapam da inativação. 
Síndrome do Triplo e outras ploidias: Excesso de genes ativos em XXX, XXXX e XXXXX relacionado a deficiência mental e dificuldades de 
aprendizagem. 
Consequencia da inativação aleatória do cromossomo X →Corpo feminino adulto é uma mistura, ou mosaico, de células com cromossomos X 
ativos diferentes Dois tipos de linhagens celulares, cada qual expressando com apenas um dos cromossomos X ativos→ MOSAICISMO do 
CROMOSSOMO X. 
Mosaicismo do cromossomo X: 
 
Na espécie humana, mosaicismo genético é observada em algumas anomalias genéticas 
Displasia ectodérmica anidrotica: 
▪ Ausência de glândulas sudoríparas 
▪ padrão de herança recessiva ligada ao X – gene d. 
Mulheres heterozigotas X D/X d tem o corpo em mosaico: 
▪ setores do corpo com glândulas (X D ativo) 
▪ Setores sem glândulas (X d ativo). 
DISPLASIA ECTODÉRMICA ANIDRÓTICA: 
▪ Sérios problemas clínicos - hipoidrose, oligodontia e hipotricose 
▪ Extensão e localização dos diferentes tecidos é determinado ao acaso.