Síndrome de Prader-Willi e Genética

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GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
PERGUNTAS NORTEADORAS
CAP 6 - AULA 27/04/2024
J.L.P.N é trazido ao consultório pediátrico por sua mãe, preocupada com o aumento de peso
e comportamentos alimentares incomuns de seu filho. A mãe relata que J.L.P.N sempre teve
um apetite insaciável e um interesse obsessivo por comida desde tenra idade. Ela observa
que ele frequentemente esconde comida. Além disso, ela nota um atraso no desenvolvimento
físico e cognitivo em comparação com outras crianças da mesma idade. Ele tem baixa
estatura e apresenta dificuldades de aprendizagem na escola. Exame físico: J.L.P.N é obeso,
com um índice de massa corporal (IMC) acima do percentil 95 para sua idade e sexo. Ele tem
características faciais atípicas, incluindo olhos amendoados, lábio superior fino e boca
pequena. O exame revela também hipotonia muscular e mãos e pés pequenos em relação ao
tamanho corporal. Exames complementares: Os exames laboratoriais mostram níveis
elevados de colesterol e triglicerídeos, sugerindo dislipidemia associada à obesidade. Além
disso, os testes genéticos confirmam a deleção do cromossomo 15q11-q13. Histórico familiar:
Maria relata que seu sobrinho, irmão de seu esposo, foi diagnosticado com Síndrome de
Down (trissomia do cromossomo 21) ao nascer.
1. QUAL SÍNDROME PODE SER ASSOCIADA À DESCRIÇÃO DO TEXTO, INFORMANDO
SEUS ASPECTOS GENÉTICOS?
- A síndrome de Prader-Willi é uma síndrome dismórfica relativamente comum,
caracterizada por hipotonia neonatal seguida de obesidade, hábitos alimentares excessivos e
indiscriminados, mãos e pés pequenos, baixa estatura, hipogo-nadismo e deficiência
intelectual.
→ A síndrome de Prader-Willi resulta da ausência de um gene ou genes imprintados
paternalmente expressos. Em aproximadamente 70% dos casos da síndrome, há uma deleção
citogenética do braço longo do cromossomo 15 (15 qll.2-ql3); a deleção é mediada por
recombinação que envolve duplicações segmentares que flanqueiam uma região de cerca de
5 a 6 Mb.
→ Na síndrome de Prader-Willi, a deleção é encontrada apenas no cromossomo 15 herdado
do pai do paciente. Assim, os genomas destes pacientes têm informação genômica em
15qll.2-ql3 que derivam apenas de suas mães, e a síndrome resulta da perda da expressão de
um ou mais dos genes normalmente paternalmente expressos na região.
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2. DEFINA ANEUPLÓDIA E COMO ELA ESTÁ ASSOCIADA AO TEXTO, MENCIONANDO
AS CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS.
- A aneuploidia é uma alteração genética caracterizada por um número anormal de
cromossomos em uma célula. Em vez das 46 unidades cromossômicas típicas em humanos,
indivíduos com aneuploidia apresentam um número diferente, geralmente a mais ou a
menos de um cromossomo. Essa anomalia pode ocorrer de diversas maneiras, como:
→ Trissomia: presença de três cópias de um cromossomo, como na Síndrome de Down
(trissomia do cromossomo 21).
→ Monossomia: ausência de um cromossomo, geralmente incompatível com a vida, exceto
no caso do cromossomo X na Síndrome de Turner (monossomia do X).
→ Mosaicismo: presença de duas ou mais linhas celulares com diferentes números de
cromossomos no mesmo indivíduo.
- No caso de J.L.P.N., a aneuploidia está diretamente relacionada à sua condição genética, a
Síndrome de Prader-Willi (SPW).exclamation A SPW é causada, em cerca de 70% dos casos,
por uma deleção no cromossomo 15q11-q13, a região que foi confirmada por testes genéticos
no paciente. Essa deleção, caracterizada pela perda de material genético nessa região, leva à
ausência de genes paternos essenciais para o desenvolvimento normal.
3. DESCREVA AS PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA DISSOMIA UNIPARENTAL.
- A dissomia uniparental (DUP) é uma condição genética rara em que um indivíduo herda
dois cromossomos homólogos da mesma origem parental, materna ou paterna, em vez de um
de cada. Essa anomalia pode ocorrer de diversas maneiras, como:
→ Dissomia uniparental materna (DUPm): herança de ambos os cromossomos homólogos
da mãe.
→ Dissomia uniparental paterna (DUPp): herança de ambos os cromossomos homólogos
do pai.
→ Dissomia uniparental segmentar (DUPseg): herança de apenas uma parte de um
cromossomo homólogo de um dos pais.
- As características clínicas da DUP variam muito, dependendo do cromossomo envolvido e
do tipo de DUP (materna, paterna ou segmentar). Algumas das principais características, de
acordo com Thompson & Thompson Genética Médica, incluem:
→ Anomalias congênitas: defeitos estruturais em diferentes partes do corpo, como
malformações cardíacas, renais ou nos membros.
→ Atraso no desenvolvimento: atraso no crescimento físico, na fala, na linguagem e nas
habilidades motoras.
→ Dificuldades de aprendizagem: problemas de cognição, memória, atenção e aprendizado.
→ Transtornos do espectro autista: características comportamentais e de comunicação
associadas ao autismo.
→ Problemas de saúde mental: ansiedade, depressão, transtornos de humor e distúrbios de
comportamento.
→ Imprinting genômico anormal: disfunção de genes que dependem da expressão de
apenas um dos pais (materno ou paterno) para o funcionamento adequado.
4. CITE OS PRINCIPAIS DISTÚRBIOS GENÔMICOS E AS PRINCIPAIS SÍNDROMES DE
MICRODELEÇÃO E DUPLICAÇÃO ASSOCIADAS A ESSA CARACTERÍSTICA.
- Os distúrbios genômicos são anomalias na estrutura e no número de cromossomos, as
unidades básicas da hereditariedade. Eles podem envolver diferentes tipos de alterações,
como:
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→ Deleções: perda de material genético de um cromossomo.
→ Duplicações: ganho de material genético em um cromossomo.
→ Inversões: rearranjo da ordem dos genes em um cromossomo.
→ Translocações: troca de material genético entre cromossomos diferentes.
- As microdeleções e duplicações são distúrbios genômicos que envolvem a perda ou o ganho
de pequenos segmentos de DNA, geralmente contendo vários genes. Essas alterações podem
ter um impacto significativo na saúde e no desenvolvimento do indivíduo, resultando em
diversas síndromes e distúrbios.
- Principais distúrbios genômicos:
→ Síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21): causada pela presença de um
cromossomo 21 extra, resultando em atraso no desenvolvimento físico e cognitivo,
características faciais típicas e outros problemas de saúde.
→ Síndrome de Prader-Willi: causada por uma deleção no cromossomo 15q11-q13, levando a
apetite insaciável, obesidade, atraso no desenvolvimento, hipotonia muscular e
características faciais atípicas.
→ Síndrome de Angelman: causada por uma deleção ou mutação no gene UBE3A no
cromossomo 15q11-q13, resultando em convulsões, atraso no desenvolvimento, microcefalia,
ataxia e comportamento alegre e sociável.
→ Síndrome do Cri du Chat: causada por uma deleção no cromossomo 5p, levando a choro
fraco semelhante ao de um gato ao nascer, microcefalia, atraso no desenvolvimento,
hipotonia muscular e características faciais típicas.
→ Síndrome de Wolf-Hirschhorn: causada por uma deleção no cromossomo 4p, resultando
em convulsões, atraso no desenvolvimento, microcefalia, hipotonia muscular e
características faciais típicas.
5. DEFINA E CARACTERIZE O PROCESSO DE SEGREGAÇÃO DE ANOMALIAS
FAMILIARES, ESPECIFICANDO AS PRINCIPAIS.
- A segregação de anomalias familiares se refere à transmissão de características genéticas
anormais de pais para filhos, seguindo os princípios da herança mendeliana. Essa
transmissão pode resultar em diversas condições, desde distúrbios cromossômicos até
doenças genéticas monogênicas.
→ Autossômica dominante: a anomalia se manifesta em indivíduos que herdam apenas uma
cópia alterada do gene de um dos pais, enquanto o outro possui a versão normal. Indivíduos
com duas cópias alteradas geralmente apresentam fenótipos mais graves.
→ Autossômica recessiva: a anomalia só se manifesta em indivíduos que herdam duas
cópias alteradas do gene, uma de cada genitor. Indivíduos com apenas uma cópia alterada
são considerados portadores e geralmente não apresentam sintomas.→ Ligada ao X: a anomalia está localizada no cromossomo X, afetando principalmente
homens, pois possuem apenas um cromossomo X. Mulheres podem ser portadoras e
transmitir a anomalia para seus filhos homens, ou serem afetadas se herdarem duas cópias
alteradas do gene (em casos raros).
- Exemplos de Segregação Familiar:
→ Doença Falciforme: herança autossômica recessiva, onde a hemoglobina apresenta uma
alteração estrutural, levando à anemia crônica e outros problemas de saúde.
→ Nanismo Acondroplásico: herança autossômica dominante, caracterizada por baixa
estatura, membros curtos e crânio grande.
→ Distrofia Muscular Duchenne: herança ligada ao X, causando fraqueza muscular
progressiva e perda da função motora.
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6. DESCREVA COMO OCORRE O IMPRINTING GENÔMICO.
- O imprinting genômico é um fenômeno fascinante na herança genética que determina a
expressão de genes de acordo com a origem parental, materna ou paterna. Em vez de ambos
os alelos de um gene serem igualmente ativos, como na herança mendeliana clássica, apenas
um alelo, herdado de um dos pais, é expresso em células específicas do corpo. Seu
mecanismo é:
→ Metilação do DNA: a adição de grupos metila a bases de citosina no DNA, silenciando a
expressão do gene materno ou paterno, dependendo do caso.
→ Modificações de histonas: proteínas que compactam o DNA também podem ser
modificadas, influenciando a acessibilidade do DNA e a expressão gênica.
→ Marcas de imprinting maternas e paternas: RNAs não codificantes (ncRNAs) e outras
moléculas podem funcionar como marcas de imprinting, guiando o silenciamento do alelo
parental não desejado.
- O imprinting é crucial para o desenvolvimento normal do embrião, placenta e outros
tecidos fetais. Ele garante que genes essenciais para o desenvolvimento sejam expressos de
maneira precisa e coordenada, evitando malformações congênitas e distúrbios do
desenvolvimento.
→ Gene H19 (imprinting materno): importante para o crescimento placentário e
desenvolvimento fetal.
→ Gene IGF2 (imprinting paterno): essencial para o crescimento fetal e controle do
metabolismo.
→ Gene SNRPN (imprinting paterno): envolvido na função cerebral e desenvolvimento
cognitivo.
7. RELACIONE AS PRINCIPAIS FUNÇÕES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS E DESCREVA
AS BASES CROMOSSÔMICAS NA DETERMINAÇÃO DO SEXO, E MENCIONE TRÊS
ALTERAÇÕES GENÉTICAS ASSOCIADAS AOS CROMOSSOMOS X E Y.
- Os cromossomos sexuais, X e Y, são peças fundamentais do quebra-cabeça genético
humano. Além de determinar o sexo biológico de um indivíduo, eles carregam genes
essenciais para o desenvolvimento sexual, a reprodução e outras funções importantes do
corpo.
→ Determinação do Sexo: a presença do cromossomo Y em indivíduos do sexo masculino é o
principal fator determinante do sexo. O cromossomo X, presente em ambos os sexos,
também contém genes relacionados ao desenvolvimento sexual e à função reprodutiva.
→ Desenvolvimento Gonadal: os genes presentes nos cromossomos sexuais direcionam o
desenvolvimento das gônadas (ovários ou testículos) durante a embriogênese.
→ Diferenciação Sexual: genes em ambos os cromossomos sexuais influenciam o
desenvolvimento de características sexuais secundárias, como distribuição de pelos, voz e
outros aspectos da morfologia corporal.
→ Função Reprodutiva: genes nos cromossomos sexuais estão envolvidos na produção de
gametas (espermatozoides e óvulos) e na fertilização.
- Bases Cromossômicas da Determinação do Sexo:
→ Sistema XY: o sistema mais comum em mamíferos, incluindo humanos. Indivíduos do
sexo masculino possuem dois cromossomos sexuais, XY, enquanto indivíduos do sexo
feminino possuem dois cromossomos X.
→ Sistema WZ: presente em algumas aves, répteis e anfíbios. Indivíduos do sexo feminino
possuem cromossomos ZZ, enquanto indivíduos do sexo masculino possuem cromossomos
WZ.
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- Alterações Genéticas Associadas aos Cromossomos Sexuais:
→ Síndrome de Turner (monossomia do X): caracterizada pela presença de apenas um
cromossomo X em mulheres (45,X). As principais características incluem baixa estatura,
infertilidade, problemas cardíacos e atraso no desenvolvimento.
→ Síndrome de Klinefelter (trissomia do X): presente em homens com dois ou mais
cromossomos X (47,XXY, 48,XXY ou 49,XXX). As principais características incluem
infertilidade, hipogonadismo (desenvolvimento testicular incompleto), ginecomastia
(crescimento anormal das glândulas mamárias) e outros problemas de saúde.
→ Síndrome de Noonan (síndrome de Turner masculina): causada por mutações em
diversos genes, incluindo alguns localizados no cromossomo X. As principais características
incluem baixa estatura, cardiopatia congênita, dismorfias faciais e problemas de
aprendizado.
8. DESCREVA A FUNÇÃO DO GENE SRY?
- O gene SRY, localizado no braço curto do cromossomo Y, é o maestro da determinação do
sexo masculino. Essa pequena joia genética, composta por apenas 2,4 kb, é responsável por
iniciar a cascata de eventos que transformam um embrião em um indivíduo do sexo
masculino.
→ Ativação: Durante o desenvolvimento embrionário precoce, o gene SRY é ativado apenas
em células que possuem o cromossomo Y. Essa ativação é essencial para o desenvolvimento
das gônadas em testículos.
→ Produção da Proteína SRY: O gene SRY codifica a proteína SRY, um fator de transcrição
que se liga a regiões específicas do DNA e ativa a expressão de outros genes cruciais para o
desenvolvimento masculino.
→ Diferenciação Testicular: A proteína SRY induz a diferenciação das células primordiais
gonadais em células de Sertoli, que são essenciais para a produção de espermatozoides.
→ Produção de Hormônios Sexuais Masculinos: As células de Sertoli, sob a influência da
proteína SRY, secretam o hormônio antimülleriano (AMH), que inibe o desenvolvimento dos
ductos de Müller em ductos de Wolff, os precursores dos epidídimos, canais deferentes e
vesículas seminais. Além disso, as células de Sertoli secretam inibina B, que regula a
produção de folículo-estimulante (FSH), hormônio essencial para a espermatogênese.
→ Desenvolvimento Masculino: A produção de testosterona pelas células de Leydig,
estimulada pelo hormônio LH (hormônio luteinizante), em conjunto com a ação do AMH e
da inibina B, promove o desenvolvimento de características sexuais masculinas secundárias,
como barba, voz grave e distribuição de pelos.
- Mutações no gene SRY podem levar a diversas alterações no desenvolvimento sexual
masculino, como:
→ Disgenesia testicular (XY gonadal dysgenesis): indivíduos com cromossomo Y, mas sem
a função do gene SRY, apresentam desenvolvimento testicular incompleto e características
femininas, apesar da presença do cromossomo Y.
→ Síndrome de Turner masculina (46,XY,SRY-negativo): indivíduos com cromossomo Y,
mas com mutações no gene SRY, apresentam características semelhantes à síndrome de
Turner, como baixa estatura, infertilidade e outros problemas de saúde.
9. QUAIS SÃO AS CARACTERÍSTICAS DOS DISTÚRBIOS DO
NEURODESENVOLVIMENTO E DEFICIÊNCIA INTELECTUAL, ASSOCIANDO
PRINCIPALMENTE O TRANSTORNO DO ESPECTRO DO AUTISMO (TEA) E O
TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO E HIPERATIVIDADE (TDAH)?
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- Os distúrbios do neurodesenvolvimento (DD) e a deficiência intelectual (DI) são um
conjunto de condições complexas que afetam o desenvolvimento do cérebro e das funções
cognitivas. Eles podem surgir na gestação, no parto ou nos primeiros anos de vida, e se
manifestam de diversas maneiras, impactando o aprendizado, a comunicação, o
comportamento e a interação social.
→ Início precoce: geralmente se manifestam na infância ou adolescência, mas podem ter
origem na gestação.
→ Causas multifatoriais: podem ter causas genéticas, ambientais ou uma combinação de
ambas.
→ Variabilidade: cada indivíduo apresenta um perfil único de sintomas e gravidade.
→ Impacto no desenvolvimento global: afetam diferentes áreas do desenvolvimento, comohabilidades motoras, linguagem, cognição e comportamento social.
→ Necessidade de acompanhamento especializado: o diagnóstico precoce e o
acompanhamento multidisciplinar são essenciais para o manejo adequado e a promoção da
qualidade de vida.
- O TEA é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por dificuldades na
comunicação social e interação social, além de comportamentos repetitivos e interesses
restritos.
- O TDAH é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por desatenção,
hiperatividade e impulsividade.
→ É comum a comorbidade entre TEA e TDAH, ou seja, a presença de ambos os distúrbios
no mesmo indivíduo. Estima-se que cerca de 40% das crianças com TEA também
apresentam TDAH, e vice-versa. Essa comorbidade pode tornar o diagnóstico e o manejo
mais complexos, exigindo uma abordagem individualizada.
10. DESCREVA O PROCESSO DE INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X E OS PADRÕES
GENÉTICOS.
- O cromossomo X se destaca por um processo único chamado inativação do X. Essa
estratégia genial garante o equilíbrio gênico entre os sexos, silenciando um dos dois
cromossomos X em células femininas.
- O Mecanismo da Inativação do X:
→ Escolha Aleatória: Durante o desenvolvimento embrionário precoce, em células
somáticas de fêmeas, um dos dois cromossomos X é aleatoriamente escolhido para ser
inativado. Essa escolha é definitiva e se perpetua em todas as células filhas.
→ Marcação por Xist: O processo de inativação é guiado pelo gene Xist, localizado no
cromossomo X inativo. Esse gene produz RNA não codificante (Xist RNA) que se espalha
pelo núcleo da célula, marcando o cromossomo X a ser silenciado.
→ Modificações Epigenéticas: O Xist RNA recruta proteínas que modificam a cromatina do
cromossomo X inativo, adicionando grupos metila e desacetila histonas. Essas marcas
epigenéticas compactam o DNA, tornando-o inacessível à maquinaria transcricional.
→ Mantenimento da Inativação: A inativação do X é um processo hereditário, transmitido
de célula para célula por meio das modificações epigenéticas. O cromossomo X inativo
permanece silenciado em todas as células somáticas da mulher, enquanto o cromossomo X
ativo garante a expressão dos genes X necessários para o desenvolvimento e função celular.
- Padrões de Inativação do X:
→ Inativação Aleatória: Na maioria das células femininas, a escolha do cromossomo X a ser
inativado é aleatória. Isso significa que aproximadamente 50% das células expressam genes
do cromossomo X paterno e as outras 50% expressam genes do cromossomo X materno.
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→ Inativação Não Aleatória: Em alguns casos, a escolha do cromossomo X a ser inativado
não é aleatória. Isso pode ser devido à presença de mutações no gene Xist ou em outros
genes envolvidos na inativação do X.
- Implicações da Inativação do X:
→ Doenças Ligadas ao X: A inativação do X pode ter implicações na expressão de doenças
ligadas ao X, como a hemofilia e o daltonismo. Em mulheres heterozigotas para mutações em
genes ligados ao X, a expressão do alelo mutado no cromossomo X inativo pode levar à
doença.
→ Mosaico X: Em alguns casos, a inativação do X pode ocorrer de forma não uniforme em
diferentes tecidos do corpo. Isso pode levar a um fenômeno chamado mosaico X, onde
diferentes células expressam diferentes alelos do cromossomo X.
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PERGUNTAS PARA DISCUSSÃO EM SALA
AULA DO DIA 04/05/2024
1- SE OS CROMOSSOMOS SÃO INATIVADOS E SÓ VAI SER ATIVO UM, COMO
QUE NAS DOENÇAS COM ALTERAÇÕES GENÉTICAS O INDIVÍDUO
DESENVOLVE AQUELE FENÓTIPO?
- Nos seres humanos, a inativação do cromossomo X é um exemplo relevante. Em indivíduos
do sexo feminino, um dos dois cromossomos X é inativado aleatoriamente em cada célula
durante o desenvolvimento embrionário. Isso é chamado de inativação do X ou lyonização.
→ No entanto, mesmo que um dos cromossomos X seja inativado em uma célula, os genes
presentes no cromossomo X ativo ainda podem ser expressos normalmente, influenciando o
desenvolvimento e as características fenotípicas do indivíduo.
- Nas doenças genéticas, as alterações nos cromossomos podem afetar a expressão dos genes
de várias maneiras.
→ Por exemplo, uma mutação em um gene específico pode interferir na sua função normal,
levando a sintomas ou características fenotípicas associadas à doença.
→ Além disso, algumas alterações cromossômicas podem levar a mudanças no número de
cópias de um gene, o que também pode influenciar o fenótipo.
2- SE INATIVAR TUDO O QUE É EXCESSO, COMO O INDIVÍDUO
DESENVOLVE A DOENÇA?
- A inativação de cromossomos extras não é uma prática natural no organismo humano.
Normalmente, cada célula do corpo humano possui um número específico de cromossomos,
e a inativação aleatória de um dos cromossomos X em células femininas é uma exceção.
- Em casos de doenças genéticas causadas por cromossomos extras, como a síndrome de
Down (trissomia do cromossomo 21), por exemplo, o indivíduo possui uma cópia extra do
cromossomo 21 em todas ou em algumas células do corpo. Essa cópia extra do cromossomo
21 contém genes adicionais que interferem no desenvolvimento e podem resultar em
características fenotípicas associadas à síndrome de Down.
- Logo, nas doenças causadas por cromossomos extras, o desenvolvimento da condição
ocorre devido à presença excessiva de genes específicos contidos nos cromossomos extras,
não pela inativação dos cromossomos adicionais.
3- A INATIAÇÃO DO CROMOSSOMO OCORRE NA ASTRULAÇÃO?
- A inativação do cromossomo X, também conhecida como lyonização, ocorre durante o
desenvolvimento embrionário, mas não especificamente durante a gastrulação.
→ A gastrulação é um estágio crucial do desenvolvimento embrionário em que ocorre a
formação das três camadas germinativas: ectoderma, mesoderma e endoderma.
- A inativação do cromossomo X ocorre um pouco mais tarde, durante a fase de mórula ou
blástula, quando o embrião já se divide em um número maior de células. Geralmente, a
inativação do cromossomo X acontece por volta da época em que o embrião possui cerca de
100-200 células, durante o estágio de mórula ou blástula precoce.
- Durante a inativação do cromossomo X, um dos cromossomos X é aleatoriamente escolhido
para ser inativado em cada célula somática do embrião, resultando em uma mistura de
células com diferentes cromossomos X ativos. Isso leva à mosaicismo do cromossomo X em
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fêmeas, onde algumas células expressam genes de um cromossomo X e outras células
expressam genes do outro cromossomo X.
4- PORQUE O TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA NÃO ENTRA COMO
SÍDROME ?
- O Transtorno do Espectro Autista (TEA) não é considerado uma síndrome porque não se
encaixa na definição tradicional de síndrome, que geralmente implica uma coleção específica
de sinais e sintomas que ocorrem juntos e têm uma causa conhecida.
- O TEA é caracterizado por uma ampla variedade de sintomas comportamentais e
cognitivos, que podem variar significativamente de pessoa para pessoa. Além disso, a causa
exata do TEA ainda não é totalmente compreendida, embora se acredite que seja
influenciada por uma combinação de fatores genéticos e ambientais.
- Enquanto as síndromes geralmente têm causas genéticas ou cromossômicas específicas, o
TEA é considerado um espectro, o que significa que engloba uma variedade de condições que
compartilham características semelhantes, mas variam em gravidade e na forma como
afetam indivíduos.
5- EXPLIQUE OS NÍVEIS DO ESPECTRO AUTISTA (LEVE, MODERADO E
ALTO).
- Os níveis do espectro autista, também conhecidos como "níveis de suporte", são uma
maneira de categorizar a gravidade e o impacto do Transtorno do Espectro Autista (TEA) em
uma pessoa. Esses níveis foram introduzidos no Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais (DSM-5) para ajudar os profissionais de saúde a avaliar e planejar o
suporte necessário para indivíduos com TEA. Aqui está uma explicação de cada nível:
→ Nível 1 (requer suporte):indivíduos com TEA de nível 1 necessitam de suporte mínimo.
Eles têm dificuldades sociais notáveis, mas geralmente conseguem funcionar de forma
independente na maioria das áreas da vida. Podem ter dificuldades em iniciar interações
sociais e em adaptar seu comportamento em diferentes contextos sociais.
→ Nível 2 (requer suporte substancial): indivíduos com TEA de nível 2 necessitam de
suporte mais significativo. Eles exibem déficits mais graves nas áreas sociais e de
comunicação, o que pode afetar sua capacidade de funcionar de forma independente. Podem
ter dificuldades em manter conversas, expressar emoções e lidar com mudanças na rotina.
→ Nível 3 (requer suporte muito substancial): indivíduos com TEA de nível 3 necessitam de
suporte muito substancial em várias áreas da vida. Eles apresentam déficits graves nas
habilidades sociais, de comunicação e de comportamento, o que pode resultar em
necessidade de cuidados intensivos e suporte contínuo em atividades diárias. Podem ter
dificuldades significativas em se comunicar verbalmente, em interagir com os outros e em
realizar tarefas básicas de autocuidado.
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DISTÚRBIO AUTOSSÔMICOS E DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
CAP 6
MECANISMOS DE ANOMALIAS
- Considera-se anomalias que ilustram o principais mecanismos cromossômicos e henômicos
que são subjacentes ao desequilíbrio genético de cromossomos inteiros ou regiões
cromossômicas:
→ Distúrbios causados por segregação cromossômica anormal (não disjunção);
→ Distúrbios causados por síndromes cromossômicas recorrentes, envolvendo deleções ou
duplicações em pontos quentes (hot spots) genômicos importantes;
→ Distúrbios causados por anomalias cromossômicas idiopáticas, tipicamente de novo;
→ Distúrbios causados por anomalias cromossômicas familiares desbalanceadas;
→ Distúrbios causados por eventos cromossômicos e genômicos que revelam regiões de
imprinting genômico.
ANEUPLOIDIA
- A mutação mais comum na espécie humana envolve erros na segregação cromossômica,
levando à produção de gametas anormais com duas cópias ou nenhuma cópia do
cromossomo envolvido.
- Três distúrbios cromossômicos não mosaicos compatíveis com a sobrevida pós-natal são a
trissomia do 21 (Síndrome de Down), a trissomia do 18 e a trissomia do 13, devido ao menor
número de genes nesses cromossomos, tornando-os mais compatíveis com a vida.
- Cada trissomia está associada a retardo de crescimento, deficiência intelectual e anomalias
congênitas, mas têm fenótipos distintos.
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SÍNDROME DE DOWN
- A Síndrome de Down é o distúrbio cromossômico mais comum e é associado à deficiência
intelectual moderada.
- Ela pode ser diagnosticada ao nascimento devido a suas características dismórficas
distintivas, como hipotonia e características
faciais específicas.
- A deficiência intelectual geralmente se
torna evidente no final do primeiro ano de
vida, mas muitas crianças com Síndrome de
Down podem se tornar autossuficientes e
interativas. A variabilidade no fenótipo é
alta, com algumas características comuns,
como malformações cardíacas congênitas, e
outras menos comuns.
- Apenas cerca de 20-25% dos fetos com
trissomia do 21 sobrevivem até o
nascimento, e aqueles com doença cardíaca
congênita têm menor probabilidade de
sobreviver.
- A demência precoce, associada à doença de
Alzheimer, é comum em pacientes com
Síndrome de Down.
CROMOSSOMOS NA SÍNDROME DE DOWN
- A cariotipagem é necessária para confirmação e para fornecer uma base para o
aconselhamento genético.
→ Embora ocariótipo específico anormal responsável pela síndrome de Down geralmente
tenha pouco efeito sobre o fenótipo do paciente, é essencial determinar o risco de
recorrência.
Trissomoa do 21
- A Síndrome de Down é caracterizada por uma cópia extra do cromossomo 21, presente em
pelo menos 95% dos pacientes.
- Essa trissomia resulta da não disjunção meiótica do par de cromossomos 21, com a maioria
dos erros ocorrendo durante a meiose materna.
- Cerca de 2% dos pacientes são mosaicos, com duas populações de células (uma com
cariótipo normal e outra com trissomia do 21).
→ Os pacientes mosaico podem apresentar um fenótipo mais leve, refletindo a proporção
variável de células com trissomia do 21 no embrião.
Translocação Robertsoniana
- Aproximadamente 4% dos pacientes com Síndrome de Down possuem 46 cromossomos
devido a uma translocação Robertsoniana entre o cromossomo 21q e um dos outros
cromossomos acrocêntricos (geralmente o cromossomo 14 ou 22).
- Apesar de terem 46 cromossomos, eles são trissômicos para os genes do 21q.
- Os portadores da translocação têm apenas 45 cromossomos, com um cromossomo 14 e um
cromossomo 21 ausentes e substituídos pelo cromossomo translocado.
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→ Esses portadores têm risco de ter um filho com Síndrome de Down por translocação. Ao
contrário da trissomia do 21 típica, a Síndrome de Down por translocação não está
relacionada à idade materna, mas tem um risco elevado de recorrência em famílias com um
progenitor portador de translocação. Portanto, a cariotipagem dos pais e de outros parentes
é essencial para aconselhamento genético preciso.
Translocação do 21q21q
- Em uma pequena porcentagem de pacientes com Síndrome de Down, um cromossomo
translocado 21q21q é observado, acredita-se que
seja originado como um isocromossomo.
- É crucial avaliar se um progenitor é portador
desse cromossomo, pois todos os gametas do
portador devem conter ou o cromossomo 21q21q,
resultando em Síndrome de Down, ou não
possuí-lo, levando à monossomia do 21, o que
raramente é viável.
- Os portadores de mosaico têm maior risco de
recorrência, tornando o diagnóstico pré-natal
recomendável em gravidezes subsequentes.
Trissomia parcial do 21
- Em casos raros, a Síndrome de Down pode ocorrer em pacientes onde apenas uma parte do
braço longo do cromossomo 21 está triplicada.
→ Esses casos são importantes porque podem ajudar a identificar quais regiões do
cromossomo 21 são responsáveis por diferentes componentes do fenótipo da síndrome de
Down.
→ Por exemplo, foi identificada uma região de menos de 2 Mb que é crucial para os defeitos
cardíacos observados em cerca de 40% dos pacientes com síndrome de Down.
- A seleção dos genes específicos que são essenciais para expressar o fenótipo da síndrome de
Down é fundamental para compreender a patogênese dos diferentes achados clínicos
associados à condição.
Risco para a síndrome de Down
- Um desafio comum no aconselhamento genético é avaliar o risco de uma criança nascer
com Síndrome de Down, que depende principalmente da idade da mãe e dos cariótipos de
ambos os pais.
- O diagnóstico pré-natal da Síndrome de Down pode ser feito por cariotipagem, análise de
microarranjos cromossômicos ou sequenciamento completo do genoma a partir de amostras
de vilosidades coriônicas ou líquido amniótico.
→ A triagem não invasiva pré-natal (TPNI) do DNA fetal livre no plasma materno também é
uma opção. Embora todas as gestações devam ser oferecidas para diagnóstico pré-natal, a
decisão de realizar métodos invasivos deve considerar o equilíbrio entre o risco de Síndrome
de Down e o risco de perda fetal associado aos procedimentos.
- A incidência de Síndrome de Down na população está atualmente estimada em cerca de 1
em 850 nascimentos, aumentando significativamente com a idade materna, enquanto a
idade paterna não parece ter influência.
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
Risco de recorrência
- O risco de recorrência de trissomia do 21 ou de qualquer outra trissomia autossômica após
o nascimento de uma criança com esse distúrbio é de aproximadamente 1% em geral.
→ Esse risco é ligeiramente maior para mães com idade inferior a 30 anos, mas não para
mães mais velhas, cujo risco já é elevado.
- A razão para o aumento do risco em mães mais jovens não é conhecida.
- Uma história familiar de trissomia do 21 não parece aumentar significativamente o risco de
terum filho com Síndrome de Down. Por outro lado, o risco de recorrência para Síndrome de
Down devido a uma translocação é significativamente maior.
DISSOMIA UNIPARENTAL
- A dissomia uniparental é um estado em que ambas as cópias de um cromossomo são
herdadas de apenas um dos progenitores, em vez de uma cópia ser herdada da mãe e outra
do pai.
→ Isso pode ocorrer como isodissomia, quando os dois cromossomos são derivados de
cromátides irmãs idênticas, ou como heterodissomia, quando ambos os homólogos de um
progenitor estão presentes.
- Geralmente, a dissomia uniparental surge como um "resgate" da trissomia, onde uma não
disjunção mitótica pós-zigótica restaura o estado dissômico após uma não disjunção
meiótica original.
- Embora a dissomia uniparental seja bem documentada em vários cromossomos, as
anomalias clínicas associadas são observadas principalmente em casos de regiões
imprintadas ou em condições recessivas quando apenas um progenitor é portador.
→ É importante ressaltar que o mecanismo subjacente nessas condições é a segregação do
cromossomo anormal.
DISTURBIOS GENÔMICOS: SÍNDROMES DEMICRODELEÇÃO E DUPLICAÇÃO
- Dezenas de síndromes associadas a atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual e
características dismórficas específicas são causadas por anomalias subcromossômicas
recorrentes, levando a aneussomia segmentar.
- Essas deleções e/ou duplicações pequenas, porém visíveis citogeneticamente, são
geralmente detectadas por microarranjos cromossômicos e podem afetar múltiplos genes
contíguos.
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
- Para algumas síndromes, o fenótipo é causado pela deleção ou duplicação de um único
gene, embora associado a uma anomalia cromossômica que engloba vários genes.
- Estudos genômicos mostraram agrupamentos de pontos de quebra entre pacientes,
sugerindo a existência de sequências genômicas predisponentes a rearranjos.
→ A recombinação entre essas sequências provoca deleções e/ou duplicações, envolvendo
centenas a milhares de pares de bases. Este mecanismo, dependente de sequência, distingue
esse subgrupo de síndromes de outros distúrbios genômicos.
DELEÇÕES E DUPLICAÇÕES QUE ENVOLVEMO CROMOSSOMO 22q11.2
- Diversas deleções e duplicações no braço longo proximal do cromossomo 22 foram
identificadas como exemplos de distúrbios genômicos, ilustrando recombinação desigual
entre duplicações segmentares.
- Uma microdeleção comum em 22q11.2 está associada a
síndromes como DiGeorge, velocardiofacial e anomalia
facial conotruncal.
→ Essas síndromes, autossômicas, variam em expressão
clínica e resultam de deleção de aproximadamente 3 Mb em
uma cópia do cromossomo 22.
- Esses rearranjos são mediados por recombinação
homóloga entre duplicações segmentares. - A deleção de
22q11.2 é detectada em cerca de 1 em 4.000 nascimentos e
está associada a anomalias craniofaciais, deficiência
intelectual, imunodeficiência e defeitos cardíacos.
- A duplicação recíproca de 22q11.2 é rara e causa uma série
de malformações dismórficas e defeitos congênitos
conhecidos como síndrome da duplicação de 22q11.2.
Lições adquiridas dos distúrbios genômicos:
- Os distúrbios genômicos ilustram importantes conceitos sobre desequilíbrio
cromossômico ou genômico:
→ Alterações na dosagem gênica em uma região cromossômica ou genômica
resultam em anormalidades clínicas, refletindo haploinsuficiência ou
superexpressão de genes na região.
→ A distribuição desses distúrbios ao longo do genoma não é aleatória, com
famílias de duplicações segmentares em regiões específicas predispondo a
eventos de recombinação desigual.
→ Pacientes com amesma deleção ou duplicação cromossômica podem
apresentar uma variedade de fenótipos variáveis, cuja base precisa pode ser
desconhecida, incluindo causas não genéticas, variação genética subjacente ou
diferenças em outros locais do genoma.
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS IDIOPÁTICAS
- Muitas anomalias cromossômicas resultam de deleções ou rearranjos sem uma base
mecanicista definitiva. Embora algumas sejam suficientemente comuns para caracterizar
síndromes reconhecíveis, a maioria ocorre de forma isolada, com pontos de quebra
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
cromossômica altamente variáveis, diferenciando-as das anomalias discutidas
anteriormente.
SÍNDROMES DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICAS
- A síndrome cri du chat é caracterizada por uma deleção no braço curto do cromossomo 5,
resultando em um conjunto distintivo de
características faciais e sintomas.
- A maioria dos casos é esporádica, com apenas
uma pequena porcentagem relacionada a
portadores de translocação.
- A região crítica ausente é identificada como
5p15, e a haploinsuficiência para genes nessa
região está associada aos achados clínicos.
- A análise genômica detalhada revela a
natureza variável dos pontos de quebra e
ressalta a complexidade dessas anomalias,
muitas das quais não são detectáveis por análise
cromossômica de rotina.
TRANSLOCAÇOES BALANCEADAS COM
FENÓTIPOS DO DESENVOLVIMENTO
- As translocações recíprocas são comuns e
geralmente equilibradas, não apresentando
efeito fenotípico evidente devido à troca precisa
de material cromossômico entre cromossomos
não homólogos.
→ No entanto, aproximadamente 1 em 2.000
recém-nascidos com uma translocação
balanceada original têm um risco aumentado de
anomalias congênitas, possivelmente devido à
ruptura direta de genes nos pontos de quebra da translocação.
- A análise detalhada desses casos revelou defeitos em genes de RNA codificantes ou não
codificantes de proteínas, associados a uma variedade de fenótipos, desde atraso no
desenvolvimento até cardiopatias congênitas e distúrbios do espectro autista.
- Embora as anomalias clínicas sejam atribuíveis a mutações em genes isolados próximos aos
pontos de quebra das translocações, o rearranjo cromossômico em si é o mecanismo
subjacente em cada caso.
SEGREGAÇÃO DE ANOMALIAS FAMILIARES
- Anomalias cromossômicas familiares podem resultar em apresentações clínicas devido à
segregação desbalanceada.
→ Esse mecanismo difere da não disjunção, pois não é o processo de segregação que é
anormal, mas sim a natureza aleatória dos eventos durante a segregação, levando a
cariótipos desbalanceados e fenótipos anormais na prole.
- Nas translocações balanceadas, os cromossomos envolvidos formam um quadrivalente na
meiose, levando a uma combinação específica de cromossomos transmitidos a um gameta e
resultando em desbalanço genômico, mesmo que a segregação seja normal.
GENÉTICA-CASO 3-N2
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→ Já nas inversões cromossômicas, gametas desbalanceados podem ser produzidos devido
ao processo de recombinação dentro do segmento invertido, especialmente em inversões
pericêntricas.
- O risco de prole anormal varia entre diferentes inversões cromossômicas, e estudos
familiares são essenciais para identificar portadores e oferecer aconselhamento genético e
diagnóstico pré-natal.
→ Por exemplo, a inversão pericêntrica do cromossomo 3 está associada a um risco empírico
de mais de 40% para desfechos anormais da gestação, enquanto a inv(9) (p11q12) é
considerada uma variante normal, sem risco significativo para aborto ou prole
desbalanceada.
DISTÚRBIOS ASSOCIADOS A IMPRINTING GENÔMICO
- O imprinting genômico afeta a expressão do fenótipo de algumas doenças, dependendo se o
alelo mutante foi herdado do pai ou da mãe.
→ Este efeito é resultado de processos de imprinting genômico.
- Na citogenética clínica, o imprinting é relevante, pois muitos efeitos surgem devido a
anomalias cromossômicas, reveladas pela comparação de fenótipos de indivíduos com a
mesma anomalia, herdada do progenitor materno ou paterno.
- Vários genes no genoma humano apresentam efeitos de imprinting, alguns em aglomerados
de múltiplos genes, onde apenas um alelo é expresso no tecido relevante, dependendo se foi
herdado da mãe ou do pai.
→ Exemplos bem estudados incluem a síndrome de Prader-Willi, a síndrome de Angelman e
a síndrome de Beckwith-Wiedemann.
SÍNDROMES DE PADER-WILIE DE ANGELMANN
- A síndrome de Prader-Willi é uma condição comum, caracterizada por hipotonia neonatal
seguida de obesidade, hábitos alimentares
compulsivos, mãos e pés pequenos, baixa
estatura, hipogonadismo e deficiência
intelectual.
→ Essa síndrome resulta da ausência de
expressão de genes paternos específicos na
região 15q11.2-q13 do cromossomo 15, causada
principalmente por uma deleção citogenética
nessa região, herdada do pai.
- Por outro lado, na síndrome de Angelman,
caracterizada por aspecto facial peculiar, baixa
estatura, deficiência intelectual severa,
espasticidade e convulsões, há uma deleção na
mesma região cromossômica, mas herdada da
mãe.
- Alguns pacientes com ambas as síndromes
podem apresentar dissomia uniparental, onde
ambos os cromossomos 15 são herdados de
apenas um dos pais.
→ Defeitos no processo de imprinting, especialmente no centro de imprinting, também
podem causar essas síndromes.
GENÉTICA-CASO 3-N2
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→ Além disso, mutações em genes específicos, como o gene UBE3A na síndrome de
Angelman e o cluster do snoRNA 116 na síndrome de Prader-Willi, podem estar envolvidas
na etiologia dessas condições.
OUTRAS DISURBIOS DECORRENTES DE DISSOMIA UNIPARENTAL DE
REGIÔES IMPRINTADAS
- A dissomia uniparental é uma condição que pode explicar certas doenças quando uma
região de imprint está presente em duas cópias de um progenitor. Portanto, médicos e
aconselhadores genéticos devem considerar o imprinting como uma possível causa de
distúrbios genéticos.
→ Por exemplo, pacientes com fibrose cística e baixa estatura foram descritos com duas
cópias idênticas do cromossomo 7 materno. Nesses casos, a mãe era portadora de fibrose
cística, e como a criança recebeu duas cópias maternas do gene mutante de fibrose cística e
nenhuma cópia paterna do alelo normal neste locus, a criança desenvolveu a doença. A falha
de crescimento pode estar relacionada à perda de genes não identificados de imprint paterno
no cromossomo 7.
CROMOSSOMOS SEXUAIS E SUAS ANOMALIAS
- Os cromossomos sexuais X e Y são distintos entre os sexos, têm padrões específicos de
herança e desempenham um papel crucial na determinação do sexo primário.
- Eles possuem características estruturais
diferentes e são regulados de forma distinta, mas
se emparelham durante a meiose masculina. Por
essas razões, eles demandam atenção especial.
BASE CROMOSSÔMICA DE
DETERMINAÇAO DE SEXO
- A análise citogenética ao longo de mais de 50
anos revelou a constituição cromossômica sexual
diferente entre células masculinas e femininas.
- Homens com síndrome de Klinefelter possuem
47 cromossomos, incluindo dois cromossomos X
e um Y (47,XXY), enquanto a maioria das
mulheres com síndrome de Turner apresenta
apenas 45 cromossomos, com um único X (45,X).
→ Esses achados destacam o papel crucial do
cromossomo Y no desenvolvimento masculino.
Em comparação com as aneuploidias
GENÉTICA-CASO 3-N2
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autossômicas, variações no número de cromossomos X têm efeitos relativamente modestos
em homens e mulheres.
- O processo de determinação do sexo ocorre em etapas interrelacionadas:
→ Estabelecimento do sexo cromossômico;
→ A diferenciação gonadal;
→ A formação dos órgãos sexuais;
→ Desenvolvimento de características sexuais secundárias.
- Embora os cromossomos sexuais tenham um papel determinante nesse processo, genes
localizados neles e em autossomos também estão envolvidos na determinação do sexo e na
diferenciação sexual, como evidenciado por transtornos do desenvolvimento sexual.
O CROMOSSOMO Y
- A estrutura e o papel do cromossomo Y no
desenvolvimento sexual foram elucidados tanto
em nível molecular quanto genômico.
-Durante a meiose masculina, os cromossomos X e
Y se emparelham em segmentos nas extremidades
de seus braços curtos e passam por recombinação
nessa região, conhecida como região
pseudoautossômica. O cromossomo Y possui uma
quantidade relativamente pequena de genes, com
menos de 100 genes, a maioria dos quais está
envolvida no desenvolvimento gonadal e genital.
Embriologia do sistema reprodutor
- Durante o desenvolvimento embriológico, por
volta da sexta semana, as células germinativas
migram para as cristas genitais, onde são cercadas
pelos cordões sexuais, formando gônadas primitivas.
- O desenvolvimento em ovário ou testículo é determinado por uma sequência de genes
coordenados, com a presença do cromossomo Y inclinando para o desenvolvimento
testicular.
→ Na ausência do cromossomo Y, a gônada se diferencia
formando um ovário. Na presença do cromossomo Y, o
tecido medular forma testículos típicos.
- O desenvolvimento dos ductos genitais e da genitália
externa é influenciado por hormônios produzidos pelas
gônadas em desenvolvimento.
SRY e o gene principal determinante de
testículos
- Os estudos citogenéticos iniciais identificaram o
cromossomo Y como determinante do sexo masculino.
- Anomalias submicroscópicas do cromossomo Y e
distúrbios do desenvolvimento sexual permitiram
localizar a região primária de determinação dos
testículos em Yp.
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
- Embora a recombinância normalmente ocorra na região pseudoautossômica de Xp/Yp
durante a meiose I, raramente ocorre fora dessa região, resultando
em anomalias como 46,XX em indivíduos masculinos e 46,XY em
indivíduos femininos.
- O gene SRY, localizado próximo ao limite pseudoautossômico,
desempenha um papel crucial na determinação do sexo masculino,
codificando uma proteína de ligação ao DNA que superregula o gene
SOX9, levando à diferenciação dos testículos.
→ A ausência ou mau funcionamento do SRY resulta na
diferenciação do sexo feminino.
→ No entanto, embora o SRY seja importante, não explica todos os
casos de determinação anormal do sexo, indicando o envolvimento
de outros genes na via de determinação sexual.
Genes ligados ao Y na espermatogênese
- A prevalência de deleções e microdeleções do cromossomo Y na
população masculina é de aproximadamente 1 em 2.000 a 3.000
homens.
- Essas microdeleções, particularmente na região Yq, estão
associadas a distúrbios na contagem de espermatozoides, desde
azoospermia não obstrutiva até oligospermia grave.
- As regiões AZFa, AZFb e AZFc foram identificadas como contendo
genes cruciais para a espermatogênese.
→ Por exemplo, a região AZFc contém genes como DAZ, expressos apenas nos testículos e
essenciais para a produção de espermatozoides. Deleções nessas regiões são responsáveis por
uma proporção significativa de casos de infertilidade masculina.
- É recomendado o cariótipo e o teste molecular do cromossomo Y em homens com
infertilidade idiopática antes de iniciar a reprodução assistida, devido ao risco de transmitir
microdeleções responsáveis pela infertilidade aos filhos.
O CROMOSSOMO X
- A aneuploidia do cromossomo X é uma das anomalias citogenéticas mais comuns.
- A tolerância relativa do desenvolvimento humano a essas anomalias pode ser explicada pela
inativação do cromossomo X, onde a maioria dos genes em um dos dois cromossomos X nas
mulheres é silenciada epigeneticamente.
Inativação do cromossomo X
- O princípio da inativação do X nas
células somáticas em mulheres normais
equaliza a expressão de genes ligados ao
X nos dois sexos, enquanto os homens
não têm essa inativação.
- A escolha aleatória de qual
cromossomo X inativar no
desenvolvimento resulta em mulheres
mosaico em termos de expressão gênica
ligada ao X.
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
→ Existem características epigenéticas que distinguem os cromossomos X ativos e inativos
em células somáticas, úteis para diagnóstico.
- Em indivíduos com cromossomos X extras, qualquer cromossomo X em excesso é
inativado.
→ Nem todos os cerca de 1.000 genes do cromossomo X estão sujeitos à inativação, e os
genes em Xp distal têm maior probabilidade de escapar da inativação do que os em Xq, o que
tem implicações importantes para o aconselhamento genético em casos de aneuploidia
parcial do cromossomoX.
Padões de inativação de X
- A inativação do X é geralmente aleatória em células somáticas femininas, resultando em
mosaico para expressão de alelos de ambos os cromossomos X.
- A maioria das mulheres apresenta proporções
aproximadamente iguais de células expressando
alelos maternos e paternos.
→ No entanto, em casos de cariótipos com
cromossomos X estruturalmente anormais, o
cromossomo anormal tende a ser
preferencialmente inativado. Isso sugere uma
seleção contra células desequilibradas
geneticamente.
- Em translocações X-autossomo, a inativação
não aleatória geralmente ocorre, com o
cromossomo X normal preferencialmente
inativado em translocações balanceadas,
enquanto o cromossomo translocado é inativado
em translocações não balanceadas.
- Esses padrões de inativação minimizam as
consequências clínicas do defeito cromossômico,
mas a análise do padrão de inativação do X é
indicada em casos de translocações
X-autossomo para entender melhor o desfecho
clínico.
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
Centro de inativação do X
- A inativação do cromossomo X depende da presença da região do centro de inativação do X
(XIC), tanto em cromossomos X normais quanto em cromossomos X estruturalmente
anormais.
- O XIC foi identificado em uma região de aproximadamente 800 kb em Xq proximal, na
banda Xq13.2, e coordena várias etapas essenciais
para iniciar e promulgar o estado de cromatina
silenciada ao longo do X inativo.
→ O gene de RNA não codificante XIST é um
componente crucial desse processo, atuando como
um regulador mestre para o início da inativação
do X.
→ Outros genes não codificantes no intervalo
também podem desempenhar papéis na regulação
da expressão de XIST e em eventos precoces no
processo de inativação do X.
ANOMALIAS CITOGENÉTICAS DE
CROMOSSOMOS SEXUAIS
- As anomalias de cromossomos sexuais são
comuns, afetando aproximadamente 1 em cada
400 nativivos.
- Podem ser numéricas ou estruturais, ocorrendo
como eventos isolados na maioria dos casos.
Indicações clínicas, como atraso na puberdade,
amenorreia e genitália ambígua, sugerem a necessidade de estudos cromossômicos.
- As anomalias mais comuns envolvem aneuploidia para os cromossomos X e/ou Y, como
trissomias (XXY, XXX, XYY), enquanto a monossomia para o X (síndrome de Turner) é mais
comum em abortos espontâneos.
→ A inativação do cromossomo X e o baixo conteúdo de genes do Y minimizam as
consequências clínicas desses desequilíbrios cromossômicos.
Significado da inativação do X na genética clínica
- A inativação do X possui características distintas que têm relevância na
genética humana e clínica:
→ Seu caráter cromossômico reduz o impacto de desequilíbrios genéticos,
tornandomuitas anomalias do cromossomo Xmenos prejudiciais que as dos
autossomos.
→ A natureza aleatória e o mosaicismo clonal resultante influenciam o fenótipo
clínico de mulheres portadoras de mutações monogênicas ligadas ao X.
→ A dependência do XIC é crucial para o desenvolvimento normal da mulher XX,
pois mesmo fragmentos pequenos do cromossomo X separados do XIC podem
causar anomalias fenotípicas graves devido à sua expressão a partir de ambas as
cópias de genes contidas no fragmento do X.
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
Aneuploidia do croossomo sexual
- Essas síndromes são causas significativas de infertilidade e desenvolvimento anormal, com
efeitos observados ao longo de estudos multicêntricos de longo prazo em centenas de
indivíduos afetados.
- Embora esses pacientes apresentem níveis reduzidos de adaptação psicossocial,
desempenho educacional e ocupacional, além de uma ligeira diminuição nos testes de
inteligência (QI), há uma alta variabilidade individual.
→ No entanto, na vida adulta, a maioria demonstra um grau notável de normalidade, mesmo
com grandes anomalias cromossômicas.
- A decisão dos pais sobre a interrupção da gravidez em casos de anormalidades
cromossômicas sexuais pode ser difícil e controversa, dado o espectro de anomalias leves de
desenvolvimento.
→ O exemplo da síndrome de Klinefelter é usado para ilustrar esses princípios, enquanto
uma descrição mais detalhada da síndrome de Turner pode ser encontrada em outros casos.
GENÉTICA-CASO 3-N2
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Síndrome de Klinefelter (47, XXY)
- A síndrome de Klinefelter é caracterizada por esterilidade devido à falha no
desenvolvimento das células germinativas, frequentemente diagnosticada inicialmente
devido à infertilidade.
- Cerca de 4% dos homens inférteis e 10% dos homens
com oligospermia ou azoospermia são afetados.
→ A maioria dos casos resulta de não disjunção na
meiose I paterna, com alguns casos de origem materna
relacionados à idade avançada da mãe.
- Cerca de 15% dos pacientes apresentam cariótipos
mosaico, com fenótipos variáveis.
→ Em comparação com homens cromossomicamente
normais, os pacientes com síndrome de Klinefelter
tendem a ter desafios em compreensão verbal,
aprendizagem, linguagem e ajuste psicossocial. Apesar
disso, muitos casos podem passar despercebidos devido
ao fenótipo relativamente leve, mas variável.
DISTÚRBIOS DE DESENVOLVIMENTO
SEXUAL
- Estes distúrbios, que variam desde anomalias
gonadais até incompatibilidade entre o sexo
cromossômico e fenotípico, são comuns e representam
mais de 7% de todos os defeitos congênitos.
- Anomalias genitais ambíguas são observadas em
aproximadamente 1 em 4.500 recém-nascidos, e a
determinação do cariótipo é essencial na investigação
desses pacientes.
- A detecção de anomalias citogenéticas pode fornecer pistas importantes sobre os
genes envolvidos na determinação do sexo e diferenciação sexual.
GENÉTICA-CASO 3-N2
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Equilíbrio gênico e distúrbios do desenvolvimento sexual
- A descoberta de várias anomalias genéticas em pacientes destaca a
complexidade da rede de genes que controlam o desenvolvimento gonadal.
- O equilíbrio preciso na expressão dos genes nessas vias é crucial, pois o
desequilíbrio pode levar à formação de testículos na ausência do cromossomo Y
ou ao desenvolvimento de ovários na presença dele.
→ Mutações ou desequilíbrios na dosagem dos genes nessas vias podem resultar
em incompatibilidades entre o sexo cromossômico, gonadal e fenotípico.
DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO GONADAL
- A disgenesia gonadal refere-se à perda progressiva de
células germinativas, levando a gônadas subdesenvolvidas
e disfuncionais, resultando em falha no desenvolvimento
de características sexuais secundárias maduras.
- É categorizada de acordo com o cariótipo do paciente.
- A disgenesia gonadal completa (DGC), como em homens
XX ou mulheres XY, é caracterizada por genitália externa
de aparência normal do sexo cromossômico oposto. Casos
com genitália externa ambígua são considerados disgenesia
gonadal parcial.
→ A disgenesia gonadal também pode estar associada a
distúrbios do desenvolvimento sexual do cromossomo
sexual, como a síndrome de Turner, e pacientes com
cariótipo 45,X/46,XY têm disgenesia gonadal mista.
Distúrbios associados ao cariótipo 46, XY
- DDS associados ao cariótipo 46,XY, com uma incidência
global de cerca de 1 em 20.000 nascidos vivos.
→ Embora algumas causas citogenéticas ou monogênicas
tenham sido identificadas, muitos casos permanecem
desconhecidos.
- Cerca de 15% dos pacientes com DGC de 46,XY têm deleções ou mutações no gene SRY,
enquanto a maioria das mulheres com esse cariótipo tem um gene SRY normal.
- O gene DAX1, localizado no Xp21.3, codifica um fator transcricional que desempenha um
papel sensível à dosagem na determinação do sexo gonadal, interagindo com SRY.
→ Um excesso de DAX1 devido à duplicação do gene pode suprimir a função do SRY,
levando ao desenvolvimento ovariano.
- SOX9, localizado no cromossomo 17, é um gene mestre importante no desenvolvimento
gonadal, essencial para a formação testicular normal.
→ Mutações em SOX9 estão associadas à disgenesia gonadal completa em aproximadamente
75% dos casos de 46,XY. Na ausência de SOX9, os testículos não se formam e a viaovariana é
seguida.
- Até 10% dos pacientes com fenótipos 46,XY de DDS têm mutações no gene NR5A1, que
regula a transcrição de genes como SOX9 e DAX1. Essas mutações estão associadas à
androgenização inadequada da genitália externa, resultando em genitália ambígua,
disgenesia gonadal parcial e ausência ou rudimentos das estruturas müllerianas.
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
Distúbios associados a um cariótipo 46, XX
- Os DDS testiculares 46,XX são caracterizados pela presença de órgãos genitais externos
masculinos em indivíduos com cariótipo 46,XX aparentemente normal, com uma incidência
geral de cerca de 1 em 20.000.
→ A maioria dos pacientes tem uma aparência masculina normal ao nascer, mas o distúrbio
só é diagnosticado na puberdade, devido a testículos pequenos, ginecomastia e infertilidade.
→ A maioria desses pacientes tem uma cópia normal do gene SRY translocado para um
cromossomo X. No entanto, aqueles sem o gene SRY são mais heterogêneos, com alguns
identificados ao nascimento devido a genitália ambígua.
→ Alguns pacientes têm tecido testicular e ovariano, conhecido como DDS ovotesticular
46,XX.
- Intensa investigação busca identificar os defeitos genéticos responsáveis, incluindo
duplicações de genes que aumentam a expressão de SOX9 para substituir a função de SRY.
DESENVOLVIMENTO EMANUTENÇÃO DO OVÁRIO
- Vários genes foram identificados como importantes no desenvolvimento ovariano normal,
revelados pelo estudo de DDS.
→ Isso sugere que o desenvolvimento do ovário pode resultar de interações equilibradas
entre diferentes genes, alguns promovendo a via ovariana e outros inibindo a via masculina.
- A manutenção do ovário geralmente dura até cinco décadas em mulheres normais, mas a
perda da função ovariana antes dos 40 anos, observada em cerca de 1% das mulheres, é
chamada de falência ovariana prematura.
- A presença de dois cromossomos X parece ser necessária para a manutenção ovariana,
como evidenciado por mulheres com monossomia X (45,X) ou anomalias cromossômicas
que frequentemente apresentam falência ovariana prematura.
- Vários genes ligados ao X foram implicados em casos de falência ovariana prematura e em
disgenesia gonadal de 46,XX.
GENÉTICA-CASO 3-N2
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DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL ENVOLVENDO SEXO
FENOTÍPICO
- Os pacientes mencionados exemplificam uma discrepância entre seu sexo cromossômico e
gonadal, muitas vezes resultando em disgenesia gonadal.
→ Por outro lado, indivíduos com DDS 46,XX ou 46,XY têm tecido gonadal correspondente
ao seu sexo cromossômico, mas apresentam características fenotípicas contrárias ao
esperado para esse sexo, tanto interna quanto externamente.
→ Portanto, pacientes com DDS 46,XX têm tecido ovariano normal, mas com genitália
ambígua ou masculina, enquanto aqueles com DDS 46,XY têm tecido testicular, mas com
genitália externa incompletamente masculinizada ou feminina.
- Anteriormente, esses casos eram descritos como "pseudo-hermafroditismo", termo
atualmente descontinuado.
Virilização de lactentes 46, XX: hiperplasia suprarrenal
congênita
- Pacientes com cariótipos 46,XX podem apresentar um útero e ovários
normais, mas genitália externa ambígua ou masculina devido à
virilização excessiva, frequentemente associada à hiperplasia adrenal
congênita (HAC).
→ A HAC, um distúrbio hereditário causado por defeitos específicos
em enzimas do córtex suprarrenal, é uma causa comum de virilização
feminina e genitália externa ambígua.
- A deficiência mais comum na HAC é a de 21-hidroxilase, levando à
superprodução de androgênios e virilização.
→ O manejo clínico e psicossocial desses pacientes pode resultar em
melhores taxas de fertilidade e identidade de gênero feminino normal.
Masculinização imcompleta de lactentes 46, XY: síndrome de
insensibilidade androgênica
- Além das anomalias na formação dos testículos durante o desenvolvimento embrionário, as
causas de DDS em indivíduos 46,XY incluem anomalias de gonadotrofinas, doenças
hereditárias de biossíntese de testosterona e metabolismo, e anomalias das células-alvo
androgênicas.
- Estes distúrbios são geneticamente e clinicamente heterogêneos, podendo
corresponder a manifestações mais leves da mesma causa subjacentes a DDS
ovotesticular.
- Embora as gônadas sejam exclusivamente testículos na DDS 46,XY, os
ductos genitais ou a genitália externa são incompletamente masculinizados.
→ A síndrome de insensibilidade ao androgênio, por exemplo, ilustra esse
princípio, onde os indivíduos são geneticamente masculinos (46,XY), mas
têm genitália externa aparentemente feminina devido à ausência de resposta
dos tecidos aos androgênios.
- Esses pacientes podem apresentar genitália externa feminina normal, mas
internamente possuem testículos e não têm útero ou tubas uterinas.
- A incidência da síndrome de insensibilidade ao androgênio é de cerca de 1
em 10.000 a 20.000 nascimentos, com formas completas e parciais
conhecidas, variando na gravidade do defeito genético.
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
DISTÚRBIOS DO NEURODESENVOLVIMENTO E DEFICIÊNCIA INTELECTUAL
- Esses distúrbios, como a deficiência intelectual, os transtornos do espectro autista e o
transtorno de hiperatividade e déficit de atenção, são altamente heterogêneos e muitas vezes
requerem uma variedade de abordagens cromossômicas e genômicas para diagnóstico,
manejo e aconselhamento genético.
- A incidência global de deficiência intelectual e atraso de crescimento é estimada em pelo
menos 2% a 3%, enquanto o TEA afeta até 1% da população.
- Diagnosticar a causa genética da deficiência intelectual pode ser desafiador, especialmente
em casos esporádicos sem histórico familiar evidente, mas métodos de triagem como
cariotipagem, microarranjos cromossômicos, sequenciamento de exoma completo e de
genoma completo podem ser úteis para orientar o manejo clínico e o aconselhamento
genético.
DESEQUILÍBRIO GENÔMICO EM DISUŔBIOS DO
NEURODESENVOLVIMENTO
- Em estudos amplos comparando o rendimento diagnóstico em pacientes com deficiência
intelectual ou TEA, a análise cromossômica com microarranjos detecta desequilíbrios
genômicos patogênicos em cerca de 12% a 16% dos casos, superando significativamente a
cariotipagem de bandas G isoladamente.
- Os microarranjos cromossômicos são considerados um teste clínico de primeiro nível para
identificar desequilíbrios genômicos nessas populações.
- Embora ambos os distúrbios compartilhem múltiplas variantes do número de cópias (VNC)
raras, estas tendem a ser mais extensas e abranger mais genes em pacientes com deficiência
intelectual, sendo frequentemente de origem de novo.
- A triagem para desequilíbrio genômico devido a VNC é amplamente aceita, porém
identificar genes individuais e suas mutações patogênicas continua sendo desafiador devido
à heterogeneidade clínica e genética.
- O sequenciamento do exoma e do genoma tem revelado mutações patogênicas em até 15%
dos casos de deficiência intelectual e TEA, mas o
uso rotineiro dessas abordagens como teste
clínico requer reduções substanciais nos custos
e melhorias na capacidade de distinguir
mutações patogênicas de variantes de
importância desconhecida.
DEFICIÊNCIA INTELECTUAL LIGADO
AO X
- Um fenômeno amplamente estudado na
deficiência intelectual é a predominância de
homens afetados, com uma incidência coletiva
de até 1 em 500 a 1.000 nascimentos.
- Muitas mutações, microdeleções ou
duplicações ligadas ao cromossomo X foram
identificadas como causadoras de deficiência
intelectual.
- O gene FMR1 é a causa mais comum de
deficiência mental ligada ao X, como na
síndrome do X frágil. No entanto, cerca de 100
GENÉTICA-CASO 3-N2
SARAH DONADONI
outros genes ligados ao X foram associados à deficiência intelectual, principalmente através
de estudos em famílias numerosas.
- A análise cromossômica de microarranjos revelou variantes numéricas de cópias e
inserções/deleções em aproximadamente 10% dessas famílias. Além disso, esforços de
sequenciamentodo exoma destacaram um excesso de mutações de novo no cromossomo X
em pacientes com deficiência intelectual.
HETEROGENEIDAD CLÍNICA E SOBREPOSIÇÃO DE DIAGNÓSTICO
- A compreensão dos distúrbios do neurodesenvolvimento é desafiada pela grande
heterogeneidade clínica, a coexistência de sintomas e a sobreposição de diagnósticos.
- Mesmo com VNCs ou mutações monogênicas, o mesmo defeito pode resultar em diferentes
diagnósticos clínicos entre casos e até mesmo dentro de uma mesma família.
→ Esta heterogeneidade sugere a necessidade de estudar as correlações genótipo/fenótipo
para capturar a ampla gama de fenótipos que podem surgir em indivíduos com a mesma
doença genética.
- Comparar indivíduos afetados com membros não afetados da família, ao invés de
indivíduos não relacionados na população geral, é crucial para minimizar confusões
decorrentes da diversidade de fenótipos observados.