Bioquímica - Sinalização Celular

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Yahanna Estrela 
Medicina – UFCG 
BIOQUÍMICA 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR: RECEPTORES E 
TRANSDUÇÃO DE SINAIS I 
 
✓ A função das células é coordenada e controlada 
por sinais químicos, que são secretados por uma 
determinada célula para agir em outras células ou 
nela própria, através de um receptor; 
✓ Mensageiros químicos: fazem a comunicação 
entre células. Eles interagem com receptores, 
produzindo uma cascata de eventos; 
✓ Os sinalizadores podem ser hormônios, 
neurotransmissores, peptídeos, dentre outras 
substâncias; 
✓ Os receptores podem ser enzimas, proteínas de 
membrana, canais iônicos, proteínas 
intracelulares, etc. Podem estar presentes na 
membrana, no citoplasma ou no núcleo. Porém, a 
maioria está na membrana; 
✓ Quando há uma ligação do sinalizador com o 
receptor ocorre uma sinalização celular, que irá 
gerar uma resposta; 
✓ Para cada receptor acontece uma sinalização 
celular. 
 
 
O tipo de receptor envolvido muda 
completamente a resposta e o tempo de 
resposta. 
 
 
✓ Sempre que forem neurotransmissores que 
precisam de ação rápida, geralmente, o receptor 
é do tipo canal iônico: 
▪ GABA: neurotransmissor inibitório → canal 
iônico de cloreto. Hiperpolariza o neurônio. 
▪ Glutamato: neurotransmissor excitatório → 
canal iônico de sódio. Despolariza o 
neurônio. 
✓ Tudo o que envolve transcrição gênica/síntese 
de proteína o efeito é mais demorado, porém 
mais prolongado; 
✓ O receptor nuclear (de hormônios) é o que tem 
efeito mais demorado. Está dentro da célula, no 
citoplasma na forma inativa, esperando o 
hormônio se ligar a ele para ser ativado e seguir 
para o núcleo, regulando a expressão de genes 
(estimulando a transcrição gênica e a síntese de 
proteínas). Por isso é demorado. 
ACETILCOLINA 
 
✓ É um neurotransmissor/sinalizador químico 
importante; 
✓ Em algumas situações pode funcionar como 
substância complementar a adrenalina, não é 
sempre contrária: 
o Ação parassimpática: acetilcolina estimula a 
ereção; 
o Atividade simpática: adrenalina promove 
ejaculação. 
 
✓ No músculo esquelético: acetilcolina faz 
contração rápida (ex. ação mecânica: pegar uma 
caneta); 
✓ No músculo liso: acetilcolina faz contração lenta 
(ex.: processo de digestão); 
✓ Acetilcolina possui dois tipos de receptores: 
nicotínico (canal iônico: sódio potássio, 
contração rápida) e muscarínico (acoplado a 
proteína G, contração lenta); 
✓ Junção neuromuscular: junção entre neurônio 
motor/colinérgico e o músculo esquelético; 
✓ Nessa junção, o receptor é nicotínico (canal 
iônico); 
✓ Quando o estímulo chega no neurônio, gera 
despolarização, entrando cálcio no neurônio, 
ocasionando a exocitose de acetilcolina, 
ativando o receptor nicotínico. 
✓ Quando o receptor é ativado, entra sódio e sai 
potássio, ocorrendo despolarização do músculo 
esquelético → contração muscular; 
✓ Excitação neuronal acontece porque o receptor 
nicotínico também está presente no sistema 
nervoso. 
 
 
ADRENALINA 
 
✓ A adrenalina promove vasoconstricção ou 
vasodilatação? Depende do receptor. 
▪ Alfa 1: vasoconstricção 
▪ Beta2: vasodilatação 
 
✓ O vaso do músculo tem que estar dilatado para 
chegar nutrição. Logo, em alguns vasos ela faz 
vasodilatação; 
✓ Porém, de forma sistêmica, o efeito que se 
sobrepõe é de vasoconstricção; 
✓ A densidade de receptores para vasoconstricção 
(alfa 1) é maior do que a de vasodilatação (beta 
2); 
✓ Alfa 1 e beta 2 são receptores tipo proteína G. 
Porém, alfa1 é acoplado a Gq e beta2 é acoplado 
a Gs; 
✓ A mesma proteína G pode resultar em diferentes 
respostas visto que existem vários subtipos de 
proteína G; 
✓ A ação depende do receptor. 
 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR 
 
Alguns tipos de sinalização: 
Parácrina: age nas células vizinhas a célula que 
produziu a substância. 
Autócrina: age na própria célula que o produziu 
Endócrina: chega à célula através da corrente 
sanguínea. 
 
✓ Etapas da sinalização celular: 
1. O mensageiro químico é secretado por uma 
célula específica em resposta a um estímulo; 
2. O mensageiro se difunde ou é transportado para 
a célula alvo; 
3. O mensageiro se liga a um receptor na célula-
alvo; 
4. A ligação do mensageiro ao receptor induz uma 
resposta; 
5. O sinal cessa e é terminado 
 
✓ Substâncias da sinalização celular: 
▪ Proteínas, catecolaminas, hormônios esteroides, 
eicosanoides, oxido nítrico, gaba e glutamato. Eles 
podem atuar a curta ou longa distância, mas 
requer sempre um receptor. 
 
✓ Diferentes tempos de resposta: 
▪ Neurotransmissão GABAergica ou 
Glutamatérgica: resposta rápida 
▪ Aldosterona/cortisol: efeito 
demorado/receptor nuclear. 
 
 
AINES bloqueiam a COX (presente no processo 
inflamatório → COX2), tendo a ela como receptor. Eles 
inibem todas as COX, não só a COX-2, o que afeta o 
estômago, por exemplo, visto que as prostaglandinas 
induzem a produção de muco estomacal para proteger 
o estômago, podendo até mesmo causar gastrite pelo 
uso indiscriminado. Resposta rápida e utilizados na 
inflamação aguda. 
 
Implicação clínica: AINES ou GC? 
 
O efeito anti-inflamatório será mais rápido no uso de 
AINES, mas será mais prolongado no uso de 
glicocorticoides. Os AINES possuem como receptor a 
COX, que é um receptor enzimático e mais rápido 
que o receptor dos GC. O glicocorticoide possui um 
receptor nuclear. Para ter efeito celular, o GC entra 
na célula, se liga no receptor (que está no 
citoplasma, preso pelas proteínas, para que não vá 
para o núcleo sem o glicocorticoide), libera as 
proteínas, o complexo migra para o núcleo, no qual 
ocorre transcrição gênica, síntese de proteínas para 
depois ter efeito celular. Efeito mais demorado, mas 
mais prolongado. Ele diminui a expressão da COX 2, 
não afeta COX fisiológica. Ele diminui a produção de 
citocinas, de leucócitos, tem efeito 
imunossupressor. Estimula a produção de 
lipocortina → reduzindo a inflamação. 
 
 
 
 
Extra: A partir de 6 dias (usando GC) já tem 
diminuição da função da hipófise, logo tem que ter 
desmame do GC. Se for menos que isso, não precisa 
(5 abaixo). 
 
 
A diminuição da acidez gástrica pode causar anemia, 
aumento do risco de infecção, diminuição da absorção 
de nutrientes (cálcio, B12, ferro), etc. 
 
 
Medicamentos do câncer não atuam apenas nas 
células cancerígenas, por isso há os efeitos adversos de 
perda de cabelo, náuseas, vômitos. Eles atuam em 
todas as células lábeis, que possuem rápida divisão 
celular. 
 
 
✓ A base da sinalização celular é entender os 
receptores, que podem ser enzimas (exemplo: 
COX), proteína de transporte (bomba de prótons), 
proteína estrutural (tubulina), nuclear e presente 
na membrana celular. 
 
✓ 4 principais tipos de receptores: 
▪ Tipo 1: acoplado a canal iônico → receptor 
ionotrópico 
▪ Tipo 2: acoplado a proteína G 
▪ Tipo 3: acoplado a tirosina quinase 
▪ Tipo 4: acoplado a transcrição de DNA → 
nuclear. 
SINALIZAÇÃO CELULAR: RECEPTORES E 
TRANSDUÇÃO DE SINAIS II 
 
✓ Primeira família de receptores apresentada: 
acoplado a canal iônico: ionotrópicos 
▪ Despolarização: sódio e cálcio; 
▪ Hiperpolarização: potássio e cloreto; 
▪ Efeito rápido; 
▪ Exemplo: nicotínico. 
 
✓ Segunda família de receptores apresentada: 
acoplado a proteína G: metabotrópico 
▪ Resposta rápida, mas não tão rápida quanto 
canal iônico; 
▪ Exemplo: muscarínico. 
 
✓ Terceira família de receptores apresentada: 
acoplado a quinase. 
▪ Fosforilação de proteínas; 
▪ Transcrição gênica; 
▪ Mais lento; 
▪ Receptor para citocina, para insulina, para 
fator de crescimento. 
 
✓ Quarta família de receptores apresentada: 
receptor nuclear. 
▪ Transcrição gênica; 
▪ Síntese de proteína; 
▪ Receptor de hormônios esteroidais; 
▪ Mais lento de todos. 
 
 
RECEPTORES DO TIPO 1: CANAIS IÔNICOS 
 
✓ Produzem respostas do tipo mais rápida, em 
milissegundos. 
✓ Vários neurotransmissores e várias substâncias 
fisiológicas atuam nesses receptores: GABA, 
glutamato, acetilcolina (canal iônico e acoplados a 
proteína G também), etc. 
✓ O efeito celulardepende do canal iônico. 
▪ Por exemplo, se for canal de sódio: excitatório 
(despolarização); se for canal de cloreto: 
inibitório (hiperpolarização). 
 
✓ Estrutura fundamental: 
▪ Constituído de 4 a 5 subunidades. 
▪ Sendo que cada uma delas é uma cadeia 
polipeptídica e contém 4 α-hélices 
transmembranas →passam de um lado da 
membrana para o outro, para que o íon 
consiga entrar dentro da célula alvo. 
▪ Cada α-hélice contém em torno de 20 
aminoácidos 
▪ A α-hélice é helicoidal e hidrofóbica 
▪ O domínio de ligação é do lado externo da 
membrana 
▪ Uma das α-hélices constitui o revestimento do 
canal. 
 
O receptor nicotínico é um receptor de sódio 
(excitatório) e possui forma circular, com 5 
subunidades: 2 alfa, 1 beta, 1 sigma e 1 delta. 
 
 
A nicotina é uma substância presente no 
cigarro e causa dependência. Ela ativa o receptor 
nicotínico, presente também no sistema nervoso 
central. Esses receptores nicotínicos do SNC são 
para ligação da acetilcolina. 
O efeito da acetilcolina nesse receptor ocasiona 
uma liberação de dopamina no sistema límbico. 
Quando uma pessoa fuma, a nicotina ativa o 
receptor nicotínico do SNC e estimula a liberação 
de dopamina, gerando sensação de prazer e bem-
estar, ativando o sistema de recompensa, 
ocasionando dependência. 
Quando o indivíduo tenta parar de fumar, o 
tratamento é fornecer nicotina na forma de 
adesivo ou de pastilhas, evitando que ele fume 
para obtenção de prazer, realizando um desmame 
controlado. Além disso, o uso de nicotina através 
do adesivo ou de pastilhas também livra a pessoa 
das substâncias cancerígenas existentes no 
cigarro. 
 
 
Quantas moléculas de acetilcolina são 
necessárias para abrir o canal iônico nicotínico? 
Precisa-se de duas moléculas de acetilcolina. 
 
 
✓ Existem dois tipos de canais iônicos, sendo eles: 
1. Canais iônicos regulados/ativados por 
ligantes: 
▪ Envolvidos principalmente na transmissão 
sináptica rápida; 
▪ Ligação do agonista promove a abertura do 
canal; 
▪ Exemplo: glutamato, GABA, ACh, 
benzodiazepínicos, etc. 
 
2. Canais iônicos regulados/ativados por 
voltagem: 
▪ O canal abre mediante a chegada de um 
potencial de ação na membrana; mediante 
despolarização da membrana; 
▪ Não tem um ligante específico; 
▪ Exemplo: quando um potencial de ação 
despolariza a membrana, ocorre abertura de 
canais de cálcio, permitindo a liberação de 
vesículas de acetilcolina. A maioria dos 
neurotransmissores é liberada nesse tipo de 
processo. Esses canais de cálcio são canais 
regulados por voltagem. 
 
✓ No nosso organismo existem vários receptores 
canais iônicos/ionotrópicos. Cada 
neurotransmissor possui seu receptor, com 
nomenclatura específica. 
▪ Exemplo: Acetilcolina → receptor nicotínico; 
GABA → GABAa; glutamato → NMDA. Todos 
esses citados são canais iônicos ativados por 
ligantes. 
 
 
Benzodiazepínicos 
O principal neurotransmissor inibitório do SNC é o 
GABA. Quando o GABA ativa o GABAa (canal de cloreto) 
há hiperpolarização e inibição neuronal. Os 
benzodiazepínicos potencializam a ação do GABA, 
ligando-se ao GABAa, porém diferente do local que o 
GABA se liga (para não competir com o GABA). Dessa 
forma, potencializa a afinidade do GABA pelo receptor 
GABAa, aumentando a quantidade de cloreto e, 
consequentemente, aumentando a inibição neuronal. Por 
isso o efeito sedativo, indução de sono, redução de 
ansiedade, etc. 
 
Por que os benzodiazepínicos causam dependência? 
O canal iônico possui o sítio de ligação do agonista. Se 
houver ativação frequente do canal o organismo vai 
começar a fazer uma mudança conformacional no canal 
para diminuir a afinidade (com a finalidade de manter a 
homeostasia). 
Dessa forma, a resposta do medicamento irá diminuir 
gradativamente. Esse processo é chamado de 
dessensibilização do receptor, ou seja, o efeito do 
receptor vai diminuindo pelo uso continuo de 
determinado medicamento. Para solucionar, tem que 
parar o uso para que o organismo volte ao normal e 
buscar outros tratamentos para evitar esse problema. 
O mesmo acontece quando se come muito açúcar, por 
exemplo. O pâncreas libera muita insulina. O excesso de 
insulina ativa muito o receptor, fazendo com que ele fique 
dessensibilizado, ocasionando o quadro de resistência à 
insulina → diabetes mellitus tipo 2., sendo necessário uso 
de metformina (ajuda o organismo a voltar ao normal). 
Portanto, fica notório que o processo de dessensibilização 
pode acontecer tanto com substâncias exógenas quanto 
endógenas. 
Down regulation: “regulação para baixo”. 
Up regulation: “regulação para cima”. 
 
O paciente com esquizofrenia, bioquimicamente 
falando, é um paciente que apresenta altos níveis de 
dopamina no sistema límbico por algum motivo. O 
organismo, na tentativa de controlar o excesso de 
dopamina, faz qual tipo de regulação? R.: Down 
regulation. 
Já o paciente com Doença de Parkinson, uma 
doença neurodegenerativa, na qual o indivíduo tem 
morte dos neurônios dopaminérgicos (deficiência de 
dopamina), o organismo fará qual regulação? R.: Up 
regulation 
 
Explicação: Up-regulation é usado pelas células para 
aumentar a sensibilidade para os hormônios 
específicos. Ela ocorre quando a célula produz mais 
receptores, a célula diminui a degradação de 
receptores ou ativa os receptores já presentes. Se tem 
uma baixa concentração do hormônio no sangue e a 
célula aumenta o número de receptores, aumenta a 
chance de hormônio interagir com receptor, ou seja, 
aumenta a sensibilidade. Down-regulation é quando a 
célula diminui a sensibilidade do hormônio, diminuindo 
o tanto de receptores disponíveis. 
 
 
✓ GABAa possui sítio de ligação para o álcool, para 
o GABA, para o benzodiazepínico, para os 
hormônios esteroidais (por isso durante a TPM a 
mulher fica emocionalmente afetada). 
▪ O álcool, inicialmente, possui resposta 
excitatória, estimulando liberação de 
dopamina e outros neurotransmissores, 
porém, o efeito do álcool é depressor do SNC. 
▪ Por isso o golpe do “boa noite cinderela” é 
feito com um benzodiazepínico e álcool. O uso 
dos dois ocasiona um efeito depressor ainda 
maior no SNC. Há relatos de pacientes que, 
dependendo da dosagem do 
benzodiazepínico ou do álcool, tiveram 
parada cardiorrespiratória devido a inibição 
do bulbo, ou seja, a depressão neuronal ser 
tão grande que pode deprimir o centro 
respiratório. 
▪ Portanto, pacientes que fazem uso de 
benzodiazepínicos não podem fazer uso de 
álcool junto com a medicação. 
 
✓ Um exemplo de canal iônico ativado/regulado por 
voltagem é o canal de sódio voltagem 
dependente. 
✓ Esses canais de sódio voltagem dependente estão 
envolvidos na transmissão da dor periférica para 
a medula espinal. 
✓ Quando o paciente sofre um corte, por exemplo, 
há o estímulo que é levado ao SNC, através de 
descargas neuronais e através de transmissão feita 
por esses canais de sódio voltagem dependente. 
✓ As fibras envolvidas na transmissão da dor são 
fibras que se comunicam: chega o estimulo → 
despolariza a membrana → abre canal de sódio → 
entra sódio → excita neurônio. 
 
 
Anestesia local 
 
A anestesia local funciona bloqueando os canais de 
sódio voltagem dependente. Por isso o estímulo de dor 
periférico não chega ao cérebro. Quando há uma 
inflamação, a anestesia local não “pega”. Isso ocorre 
porque o fármaco é melhor absorvido na forma não-
ionizada. Um dos fatores que influencia na sua 
absorção e distribuição é o pH. Quando o pH está 
baixo, há um aumento da ionização do fármaco. 
Durante uma inflamação, o pH da região está ácido, o 
que faz com que a anestesia não dissocie e fique na 
forma ionizada, acarretando em uma má absorção. 
Outro fator que influencia na absorção de um fármaco 
é a área de absorção. A circulação sanguínea na área 
de absorção sanguínea explica alguns recursos 
utilizados para aumentar ou diminuir a absorção da 
substância utilizada. O emprego da associação de 
anestésico local com vasoconstritor pode limitar a 
circulação local e,conseqüentemente, a absorção. Isso 
faz com que haja uma redução da taxa de absorção e 
de eliminação do anestésico local, o que prolonga o 
efeito local e reduz os efeitos colaterais sistêmicos. 
Existem dois tipos de anestésico local: sem 
vasoconstrictor e com vasoconstrictor. O anestésico 
com vasoconstrictor é melhor usado para tecidos 
inflamados. 
 
 
 
 
 
Recapitulando Canais iônicos: 
▪ É o mecanismo de ação dos 
neurotransmissores rápidos; 
▪ A resposta fisiológica ocorre em milissegundos; 
▪ Não envolve segundos mensageiros (é 
diferente de proteína G, pois não tem produtos 
de ativação enzimática); 
▪ Exemplos: Acetilcolina → receptor nicotínico; 
GABA → GABAa; glutamato → NMDA. 
 
 
RECEPTORES DO TIPO 2: ACOPLADOS A 
PROTEÍNA G 
 
✓ Também chamado de receptor metabotrópico 
✓ Um dos principais receptores envolvidos em 
respostas bioquímicas, fisiológicas e 
farmacológicas. 
✓ É um receptor composto por 7 α-hélices 
transmembranosas 
✓ Na parte interna esse receptor está acoplado a 
proteína G. 
✓ É proteína G porque essa proteína está conectada 
a uma molécula de GDP 
✓ Ela é composta é composta por três subunidades: 
subunidade alfa, subunidade beta e subunidade 
gama. 
✓ A molécula de GDP está conectada a subunidade 
alfa. 
✓ A subunidade beta está ligada a subunidade gama. 
✓ A proteína G é uma proteína de membrana que no 
lado externo tem um domínio de ligação do 
agonista/ligante e na parte interna esse receptor 
está conectado a uma proteína G. 
 
 
 
Quando o agonista se liga no receptor promove uma 
determinada alteração conformacional: as hélices 
começam a se mexer. A energia da ligação do agonista 
com o receptor passa imediatamente para a proteína 
G. Na proteína G, GDP armazena a energia, 
transformando-se em GTP. Dessa forma, tem-se alfa 
ligado a GTP e beta ligado a gama. Isso faz com que essa 
proteína G se solte do receptor e se abra em duas 
partes: alfa ligada a GTP e a outra beta ligada a gama. 
Alfa-GTP é quem continua a sinalização, gastando 
energia ativando um alvo, podendo ser uma enzima ou 
um canal iônico. Após gastar a energia, volta a ser alfa-
GDP e se liga novamente a beta-gama para se fixarem 
no receptor. O alvo do alfa-GTP depende do tipo de 
proteína G. 
OBS.: GTP é comparável com a molécula de ATP, tendo 
guanina no lugar de adenosina. 
 
 
 
✓ Tipos de proteína G (5 principais) 
▪ Proteína Gs → alfa-GTP ativa adenilato-
ciclase; 
▪ Proteína Gi → alfa-GTP inibe adenilato-
ciclase; 
▪ Proteína Gq → alfa-GTP ativa fosfolipase C; 
▪ Proteína G0 → alfa-GTP regula atividade de 
um canal iônico; 
▪ Proteína Gi0 → alfa-GTP regula canal iônico e 
inibe adenilato-ciclase. 
 
 
O início da cascata de sinalização celular é igual 
independentemente de qual tipo de proteína G. 
 
 
ADENILATO-CICLASE 
 
✓ É uma enzima que, quando ativada, quebra o ATP 
em AMPc. 
✓ O primeiro mensageiro é o ligante/agonista que 
se ligou ao receptor acoplado a proteína G. 
✓ O AMPc é considerado o segundo mensageiro 
visto que é produzido dentro da célula pela 
adenilato-ciclase e é inativado por 
fosfodiesterases. 
✓ Portanto, o AMPc sempre será o segundo 
mensageiro da proteína Gs. 
✓ AMPc significa adenosina-monofosfato cíclica. 
 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR – PROTEÍNA GS 
 
1. O ligante se liga no receptor acoplado a proteína 
G (GPCR), ocorre mudança conformacional; 
2. A energia passa para a proteína G, para a 
subunidade alfa-GDP, que se transforma em alfa-
GTP e ocorre a separação da proteína G em alfa-
GTP e beta-gama. 
3. Alfa-GTP ativa a adenilato-ciclase. A AC irá 
quebrar o ATP em AMPc. 
4. O AMPc (segundo mensageiro) vai ativar uma 
PKA (proteína quinase A). 
5. A PKA gera o efeito celular. 
 
 
OBS.: Se a proteína for Gs, na maioria das vezes, a 
resposta é estimulatória. 
OBS.2: Assim que a alfa-GTP ativa a adenilato-ciclase, 
ela já volta a ser alfa-GDP, a se ligar com beta-gama e a 
se fixar no receptor, pronta para outro processo. 
 
 
 
Adrenalina no coração acelera os batimentos 
cardíacos, ativando beta 1. Beta 1 é receptor acoplado 
a proteína Gs. O efeito celular gerado pela PKA no 
coração é o aumento do nível de cálcio e, 
consequentemente, dos batimentos cardíacos e força 
de contração. 
 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR – PROTEÍNA GI 
 
1. O ligante se liga no receptor acoplado a proteína 
G (GPCR), ocorre mudança conformacional; 
2. A energia passa para a proteína G, para a 
subunidade alfa-GDP, que se transforma em alfa-
GTP e ocorre a separação da proteína G em alfa-
GTP e beta-gama. 
3. Alfa-GTP inibe a adenilato-ciclase. O que diminui 
os níveis de AMPc. 
4. A diminuição do AMPc (segundo mensageiro) 
vai diminuir a ativação da PKA. 
5. Efeito celular contrário ao da Gs. 
 
OBS.: Gi sempre vai ser efeito inibitório, devido à 
ausência ou diminuição do AMPc, enquanto segundo 
mensageiro. 
 
 
Acetilcolina no coração diminui os batimentos 
cardíacos e a força de contração. Isso ocorre devido ao 
receptor da acetilcolina no coração. Acetilcolina possui 
receptores muscarinicos e nicotínicos. Os muscarínicos 
podem ser: M1, M2, M3, M4 e M5. Os que possuem 
numeração par são acoplados a Gi e os que possuem 
numeração ímpar são acoplados a Gq. O que está no 
coração é M2. 
 
 
ALGUMAS DÚVIDAS SANADAS 
 
Qual o tipo de receptor dos AINES? 
Eles se ligam a uma enzima presente dentro das 
células (COX) que não se enquadra dentro dos 4 tipos 
de receptores que estudaremos agora. Existem vários 
tipos de receptores: enzima, proteína de transporte, 
estrutura, de membrana (canal iônico, proteína G e 
acoplado a quinase) e dentro da célula temos o 
receptor nuclear. Os aines bloqueiam diretamente 
uma enzima. Já os glicocorticoides agem sob o 
receptor nuclear. 
 
A Gi e a G0 em conjunto regulam o quê? 
A Gi/G0 → alfa-GTP tanto inibe adenilato-ciclase 
quanto regula atividade de canal iônico. 
 
Nenhum AINES tem receptor iônico? 
Não. Na verdade, o principal alvo dos aines é bloquear 
a COX. Agir em canal iônico não é o principal 
mecanismo de ação deles, embora alguns artigos 
falem que eles podem bloquear alguns tipos de canal 
iônico voltagem, mas não é bem compreendido e bem 
aceito. É de resposta rápida quando comparado ao CG 
pois bloqueia a enzima, mas não é por ser de canal 
iônico. Canal iônico geralmente é neurotransmissor. 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR: RECEPTORES E 
TRANSDUÇÃO DE SINAIS III 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR – PROTEÍNA GQ 
 
1. O agonista/ligante se liga e ativa o receptor 
acoplado a proteína G (GPCR); 
2. Ocorre mudança conformacional, o que gera 
energia. A energia passa para proteína G, para a 
subunidade alfa-GDP. 
3. Alfa-GDP se transforma em alfa-GTP e ocorre a 
separação da proteína G em alfa-GTP e beta-gama. 
4. Alfa-GTP ativa a fosfolipase C (PLC), que quebra 
o fosfolipídeo de membrana (PIP2) em dois 
segundos mensageiros: IP3 (trifosfato de inositol, 
solúvel no citoplasma) e DAG (diacilglicerol, preso 
na membrana celular). 
5. Ao mesmo tempo, IP3 aumenta os níveis de 
cálcio intracelular, aumentando a atividade de 
proteínas dependentes de cálcio, gerando, 
também, o efeito celular 
6. Ao mesmo tempo, DAG ativa a proteína quinase 
C (PKC), que irá fosforilar diversas proteínas para 
gerar o efeito celular. 
 
✓ A proteína G que regula a atividade da fosfolipase 
C é a Gq. 
✓ O efeito celular depende da célula alvo. 
 
 
O aumento de cálcio induzido por fosfato de inositol 
(IP3) pode gerar: 
• Contração de músculo liso; 
• Contração de músculo cardíaco; 
• Secreção de glândulas exócrinas e liberação de 
transmissores; 
• Liberação hormonal. 
 
 
A ativação de PKC pela DAG pode fosforilar diversas 
proteínas, gerando: 
• Liberação de hormônios de glândulas endócrinas; 
• ↑ e ↓ da liberação de neurotransmissores; 
• Contração e relaxamento do músculo liso; 
• Estimulação do transporte de íons pelo epitélio. 
 
 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR – PROTEÍNA G0 
 
1. O agonista/ligante se liga e ativa o receptor 
acoplado a proteína G (GPCR); 
2. Ocorre mudança conformacional, o quegera 
energia. A energia passa para proteína G, para a 
subunidade alfa-GDP. 
3. Alfa-GDP se transforma em alfa-GTP e ocorre a 
separação da proteína G em alfa-GTP e beta-gama. 
4. Alfa-GTP regula o canal iônico para gerar um 
determinado efeito celular. 
 
✓ A proteína G que regula canal iônico é a G0. 
✓ Quando a proteína G regula canal iônico não há a 
participação de segundo mensageiro, pois não 
tem ativação/inibição de enzimas. 
✓ A parte da proteína G que vai interagir/regular a 
atividade do canal iônico é alfa-GTP. 
 
 
Dentro da proteína G, o subtipo que tem uma ação 
mais rápida é G0, pois não precisa ativar/inibir 
enzima. A ação é direta, em que alfa-GTP vai 
regular diretamente um canal iônico. O efeito 
celular está relacionado ao processo de entrada ou 
saída de um determinado íon. 
 
 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR – PROTEÍNA G0/I 
 
1. O agonista/ligante se liga e ativa o receptor 
acoplado a proteína G (GPCR); 
2. Ocorre mudança conformacional, o que gera 
energia. A energia passa para proteína G, para a 
subunidade alfa-GDP. 
3. Alfa-GDP se transforma em alfa-GTP e ocorre a 
separação da proteína G em alfa-GTP e beta-gama. 
4. Alfa GTP vai regular a atividade do canal iônico 
ao mesmo tempo que inibe a adenilato-ciclase, 
diminuindo os níveis de AMPc. 
 
 
Resumindo: O receptor Gi0 é uma mistura do receptor 
Gi com o receptor G0. Alfa-GTP vai inibir adenilato-
ciclase, diminuindo os níveis de AMPc e vai regular 
atividade de canal iônico ao mesmo tempo. Visto que 
Gi, geralmente, produz uma resposta inibitória, o canal 
iônico também terá efeito de inibição, potencializando 
o efeito. 
 
 
RECEPTOR TIPO 3: ACOPLADOS A 
PROTEÍNA QUINASE 
 
1. Agonista se liga no receptor, ocorre mudança 
conformacional. 
2. Aproximação de um receptor idêntico 
(dimerização). 
3. Autofosforilação. 
4. Cascata de quinase. 
5. Transcrição gênica. 
6. Síntese/inibição de proteínas. 
7. Efeito celular. 
 
✓ Nem todo receptor acoplado a quinase é do tipo 
tirosina-quinase, existem receptores acoplados a 
serina. 
✓ Receptor de membrana, que na parte interna tem 
um domínio quinase. Ou seja, um domínio que ao 
ser ativado irá fosforilar diversas proteínas. 
✓ A Resposta Fisiológica ocorre de minutos a horas 
(depende do ligante) 
✓ Fosforilação das tirosinas das proteínas-alvo 
(resposta principal). 
✓ O ligante leva a uma dimerização do receptor 
✓ Dimerização – fosforilação de resíduos de tirosina 
ou de serina – alta afinidade para proteínas (ex. 
com domínio SH2) 
✓ Desencadeamento de uma cascata de quinases 
culminando com a resposta. As proteínas que 
fazem parte da cascata mudam de acordo com o 
ligante. 
✓ Exemplos: Receptores da Insulina, receptores do 
fator de crescimento e citocinas. 
 
 
 
 
É importante que ocorra a dimerização porque as 
quinases inativas só irão se ativar se tiverem 
outras quinases próximas. Significa dizer que o 
processo de transdução de sinal só acontece se 
ocorrer dimerização. As quinases irão se 
autofosforilar ao se aproximarem, dando início a 
cascata de quinase: sequência de várias proteínas 
sendo fosforiladas e ativadas até a mensagem 
chegar ao núcleo da célula, no qual ocorre 
transcrição gênica, síntese de proteína e o efeito 
celular. 
 
 
 
A insulina é um agonista que se une ao receptor, 
ocasionando mudança conformacional. Ocorre a 
dimerização e a autofosforilação → cascata de 
quinase. Ocorre a transcrição do gene GLUT, que 
pega a glicose e coloca dentro da célula, para virar 
ATP. 
 
 
Como é feita a regulação celular da concentração de 
proteínas da cascata da quinase, por exemplo? 
É uma regulação gênica. O gene RAS, que está 
envolvido também na oncogênese, pode estar 
permanentemente ativado em uma situação de 
oncogênese, fazendo com que a célula esteja se 
dividindo rapidamente, gerando um câncer, sem 
precisar de um ligante. 
Os fatores de crescimento atuam no receptor 
acoplado a quinase, eles são produzidos e depois o 
efeito deles é paralisado. No caso de um câncer, pode 
ter a ativação de um proto-oncogene (gene RAS) que 
pode ser ativado frequentemente sem precisar de o 
receptor ser ativado. Esse gene induz transcrição 
gênica e divisão celular, fazendo com que as células 
daquele tecido se dividam de forma descontrolada. 
Essas proteínas são altamente reguladas, visto que 
um problema nelas pode fazer com que a cascata seja 
ativada sem que haja ativação do receptor. Isso pode 
ocasionar problemas para o organismo, como no caso 
do câncer. Se a concentração das proteínas estiver 
inadequada, o próprio DNA vai ser regulado para 
diminuir a expressão dessas proteínas. 
Porém, se o processo de regulação gênica estiver 
alterado por algum defeito em algum gene, pode 
colocar essa regulação de proteínas “por água abaixo” 
e a cascata pode estar descompensada, gerando 
problemas para o indivíduo. 
 
 
 
RECEPTOR TIPO 4: NUCLEAR 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR (COM EXEMPLO: 
GLICOCORTICOIDES) 
 
1. O agonista entra na célula alvo por difusão 
simples, porque ele é lipossolúvel. 
2. O agonista se liga e ativa o receptor que está no 
citoplasma, liberando as proteínas do choque 
térmico (são essas proteínas que estabilizam o 
receptor para que ele fique na forma inativa, no 
citoplasma). 
3. O complexo agonista/receptor migra para o 
núcleo na forma de dímeros. 
4. O complexo agonista/receptor se liga em 
sequências específicas do DNA (no caso dos 
glicocorticoides, é chamada de GRE: elementos de 
resposta ao glicocorticoide). 
5. Regulação da transcrição gênica. 
6. Síntese/inibição de proteínas. 
7. Efeito celular. 
 
✓ Receptor intracelular [citoplasma (forma inativa) 
ou núcleo (forma ativa)], diferentemente dos 
outros. 
✓ Grandes proteínas intracelulares solúveis; 
✓ Resposta Fisiológica ocorre em horas e até dias, é 
a mais demorada, devido a transcrição gênica; 
✓ Agem por estimulação da transcrição do DNA 
✓ Alteram a síntese de proteínas específicas; 
✓ Produção de efeitos celulares; 
✓ Quando está no citoplasma, esse receptor está 
ligado a duas proteínas que garantem sua 
estabilidade e inatividade, sendo elas a HSP70 e 
HSP90; 
✓ Exemplos: Receptores dos hormônios esteróides, 
hormônios tireoideanos, vitamina D e ácido retinóico. 
Receptores para hormônios/substâncias lipossolúveis 
(o receptor está dentro da célula, então a substância 
precisa entrar por difusão simples para dentro da 
célula, para poder agir). 
 
✓ Estimulação da transcrição de genes → síntese de 
proteínas → produção de efeitos celulares 
 
 
Resumindo: Agonista age no receptor → ativação do 
receptor → receptor migra para o núcleo e se liga no 
DNA → regulação da transcrição gênica, síntese de 
proteínas → efeito celular. 
 
 
EXTRA, EXTRA 
 
 
Diagnóstico de Miastenia Gravis 
 
Quando um paciente chega ao consultório 
relatando dificuldade de contrair os músculos do 
braço, o médico pode suspeitar de Miastenia 
Gravis e injetar edrofônio no músculo do paciente. 
Após a injeção, o paciente relata melhora da força 
muscular, porém, alguns minutos depois, há piora 
da força de contração. A melhora se dá porque na 
função neuromuscular há acetilcolina ativando 
receptores nicotínicos, o que gera contração 
muscular, que posteriormente será degradada 
pela AChE. Na Miastenia Gravis há a destruição 
dos receptores nicotínicos. Então quando se faz 
uso do edrofônio, há inibição curta e transitória da 
AChE, aumentando os níveis de ACh e, 
consequentemente, as chances de a ACh 
encontrar receptores nicotínicos que ainda não 
tenham sido destruídos. Ocorre ativação do 
receptor e leve melhora da força muscular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
ADRENALINA/NORADRENALINA