FQM 05 - Agentes antivirais e citostáticos pptx

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AGENTES ANTIVIRAIS 
E CITOSTÁTICOS
Prof. MSc. Raul Araújo Jr.
Vírus
Estruturas subcelulares ou acelulares
Ciclo de replicação exclusivamente intracelular
Nenhum metabolismo ativo fora da célula hospedeira
Constituído de um ácido nucleico (DNA ou RNA) envolvido 
por uma capa proteica, o capsídeo.
Vírus: Mocinho ou vilão??
Ácidos nucleicos
Ligação 
fosfodiéster
5’ – 3’
Ácidos nucleicos
Etapas da replicação 
1. Adsorção 
2. Penetração 
3. Desnudamento 
4. Expressão gênica (transcrição 
e tradução) 
5. Replicação do genoma 
6. Morfogênese / maturação 
7. Egresso
São processos que ocorrem com os ácidos nucléicos e que são essenciais para o 
funcionamento das nossas células. 
1) A replicação é a duplicação do DNA, devido constante divisão celular, e como 
todas as células somáticas possuem a mesma quantidade de DNA, precisamos sempre 
duplica-lo antes da célula se dividir.
Primeiramente, ocorre o rompimento das ligações de hidrogênio entre as bases 
nitrogenadas dos nucleotídeos, pela ação da DNA helicase, separando as duas fitas. 
As DNA polimerases se ligam aos nucleotídeos obedecendo às regras de pareamento 
entre as bases nitrogenadas. 
Replicação, transcrição e tradução
2) A transcrição é um processo onde a informação sai do genoma de DNA para a 
formação de RNA mensageiro (mRNA), pela ação da enzima RNA polimerase, para 
produção de novas proteínas. 
3) A Tradução ocorre nos ribossomos, livres ou no retículo endoplasmático. As moléculas 
de mRNA se ligam as moleculas de RNA transportador tRNA, onde uma sequência de 
aminoácidos vai gerar a proteína. 
Replicação, transcrição e tradução
Replicação, transcrição e tradução
Replicação, transcrição e tradução
Fármacos Anti-virais
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa: inibição da enzima transcriptase 
viral, impedindo sua duplicação. 
Inibidores não nucleosídicos: inibição da enzima transcriptase viral. 
Inibidores da protease: Inibição da protease viral inibindo a produção de novos vírus.
Inibidores da DNA-polimerase: inibição da síntese e alongamento do DNA viral.
Inibidores da liberação e desmontagem viral: Inibição da neuraminidase viral, 
fazendo com que os vírions recém-sintetizados permaneçam fixados à célula 
hospedeira.
Inibidores da fusão do HIV: Inibição da ligação do vírus aos linfócitos CD4.
Imunomoduladores: Ativação de cascatas de sinalização que levam à produção de 
proteínas antivirais, impedindo a tradução nas células infectadas pelos vírus.
Fármacos Anti-virais
Inibidores nucleosídicos da 
transcriptase reversa
Inibem a síntese de DNA mediada pela enzima viral que transcreve 
RNA viral em DNA. 
Os análogos de nucleosídeos se assemelham aos ligantes naturais que 
constroem a cadeia de: análogos purínicos de adenosina (A) e guanidina 
(G) e os análogos pirimidínicos de timina (T) e citosina (C).
Precisam primeiramente sofrer fosforilação intracelular que os 
converte em sua forma 5’-trifosfato, atuando assim como inibidor 
competitivo com os Nucleosídeos fisiológicos, diferindo deles numa 
simples alteração numa molécula de açúcar. 
Pelo fato da transcriptase reversa não 
conseguir distinguir os ITRNs fosforilados 
dos nucleotídeos naturais, ela tenta 
utilizá-los na síntese de DNA viral.
Inibidores nucleosídicos da 
transcriptase reversa
Análogos
Zidovudina (AZT)
Grupo azida
Primeiro agente antiretroviral efetivo (1987)
Potente contra HIV-1 e HIV-2, EBV
Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo –OH na 
posição 3 da Pentose
O que falta para ele ser de fato parecido com um nucleotídeo?????
Inibidores não-nucleosídicos da 
transcriptase reversa
Agem via inibição direta, ligando-se diretamente e de forma não 
competitiva à enzima numa região próxima do local de ligação do 
substrato para os nucleosídeos. 
Em contraste com os ITRNs, sua principal vantagem é que não 
necessitam de uma etapa inicial de ativação intracelular, ou seja, 
fosforilação. 
Os complexos resultantes bloqueiam o local de 
ativação-catalização da transcriptase reversa, o que diminui a ligação 
a poucos nucleosídeos reduzindo drasticamente a polimerização.
Inibidores não-nucleosídicos da 
transcriptase reversa
Inibidores da Protease
Para o vírus se tornar infeccioso é necessário que ele produza novas 
proteínas virais e estes inibidores bloqueiam a protease interferindo 
em sua ação e inibindo a produção de novos vírus.
A protease forma proteínas estruturais e funcionais responsáveis 
pela formação da estrutura de uma nova partícula do vírus. 
Inibidores de Protease
Atazanavir (ATV)
Darunavir (DRV)
Fosamprenavir (FPV)
Lopinavir (LPV)
Nelfinavir (NFV)
Ritonavir (RTV)
Saquinavir (SQV)
Tipranavir (TPV)
Inibidores da Protease
Grupo farmacofórico 
 Hidroxietilamina
Inibidores da DNA-polimerase
Inibe a síntese do DNA viral e interrompe o alongamento de sua cadeia
Análogos da Guanosina
Tipos de modificações moleculares 
Associação molecular
Associação de análogos mais complexos do protótipo, 
incorporando características do composto. 
1 - Adição molecular: associação de grupamentos 
diferentes por forças fracas;
Tipos de modificações moleculares 
2 - Replicação molecular: associação de grupamentos idênticos 
através de formação de ligação covalente, se a associação for 
de dois grupos, teremos duplicação molecular.
Tipos de modificações moleculares 
3 - Hibridação molecular: associação de grupamentos diferentes 
ou mistos através de formação de ligação covalente.
Tipos de modificações moleculares 
Dissociação molecular
Consiste na síntese de análogo, mais simples do que o 
protótipo, sendo réplicas parciais. 
Aciclovir
É um nucleosídeo análogo da Guanosina
Estrutura Molecular:
� grupo OH;
� heteroátomo, oxigênio;
� 2 anéis, um de 6 e outro de 5 membros, 
similar a Guanina;
Composto sintético, cuja obtenção é dada pela simplificação molecular 
ou ainda por abertura de anel da guanosina.
Por esse semelhança, os vírus não reconhecem as diferenças estruturais 
entre o aciclovir e a guanina e, desta maneira, um DNA falso é construído, 
propiciando a morte do vírus.
Possui atividade contra os vírus do Herpes humano, Varicela, EBV e 
CMV. 
Bioativação do aciclovir
O aciclovir atua como agente antiviral somente após sua fosforilação. 
Pro-fármacos de 
inibidores de polimerase 
Inibidores da liberação e 
desmontagem viral
Inibição da neuraminidase viral, fazendo com que os vírions 
recém-sintetizados permaneçam fixados à célula hospedeira.
Agentes citostáticos
Inibição ou prevenção da multiplicação celular desordenada, 
retardando a evolução do tumor.
Desempenha sua ação sobre uma parte das células que se 
encontram em processo de divisão celular, impedindo que o processo 
se finalize, causando a lise celular. 
Estes medicamentos são inespecíficos e podem atingir tanto as 
células neoplásicas como as células sadias.
Neoplasia
Ciclo celular
Cre
scim
ent
o ce
lula
r
duplicação do material genético
Síntese proteica
Divisão celular
Estágio de repouso
Principais classes de Agentes citostáticos
Antineoplásicos
Supressão tumoral
Agentes 
ciclo-celular 
específicos
Agentes 
ciclo-celular 
não específicos
Antimetabólitos
Hormonais
Produtos Naturais
Alquilantes
Complexos de 
Coordenação de Platina
Os antineoplásicos são classificados pela estrutura química e função em nível celular
Produtos naturais
CCS – Cell Cycle-Specific
CCNS – Cell Cycle-NonSpecific
Alterações das propriedades físico-químicas 
da molécula
Substituição isostérica
Isosteros - são compostos ou grupos de átomos que 
têm o mesmo número e disposição de elétrons.
Bioisosterismo
Bioisósteros são grupos de átomos que apresentam 
propriedades biológicas similares da substância protótipo. 
Bioisosterismo refere-se somente ao grupo químico que 
substitui outro grupo em uma molécula bioativa, desde que 
não comprometa a atividade farmacológica.
CCS - Antimetabólitos
Análogos do ácido fólico - METOTREXATO
Isóstero
Permiteuma ligação por ponte de 
hidrogênio adicional com a 
enzima, aumentando a afinidade 
do fármaco com substrato.
Artrite reumatoide, psoríase grave e câncer
Metotrexato
Agentes alquilantes
Os agentes alquilantes reagem com os átomos de azotos (N) do anel e átomos de oxigénio 
das bases de DNA para gerar uma variedade de adutos covalentes que vão desde grupos metilo 
simples até alquilações complexas. 
Grupo alquil
Agentes alquilantes
Agentes alquilantes
Mecanismo de alquilação
Complexos de coordenação de platina
O mecanismo de ação está relacionado com a inibição seletiva da 
síntese do DNA. 
As propriedades citotóxicas destes compostos, assim como de 
numerosos análogos, têm sido atribuídas à sua habilidade de formar 
ligações cruzadas do tipo interfilamentares como também 
intrafilamentares. 
Cisplatina
Derivados da Cisplatina
Carboplatina - Sua estrutura difere da estrutura da 
cisplatina pela presença de ligantes do tipo 
carboxilato no lugar dos ligantes abandonadores 
cloreto. O carboxilato confere maior solubilidade 
em água, comparado à cisplatina, reduzindo a 
toxicidade.
Oxaliplatina - difere da cisplatina pela presença do 
grupo abandonador oxalato e do ligante carreador 
DACH (diaminociclohexano). Os adutos de platina 
formados neste caso não são reconhecidos pelo 
sistema de reparo do DNA, fazendo com que este 
fármaco seja ativo em linhagens de células 
resistentes à cisplatina.