Biossíntese de lipídeos

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Lipídeos especializados atuam como pigmentos 
(retinal, caroteno), cofatores (vitamina K), 
detergentes (sais biliares), transportadores 
(dolicóis), hormônios (derivados da vitamina D, 
hormônios sexuais), mensageiros extracelulares e 
intracelulares (eicosanoides, derivados do 
fosfatidilinositol) e âncoras para proteínas de 
membrana (ácidos graxos covalentemente ligados, 
grupos prenila e fosfatidilinositol). 
As vias biossintéticas para alguns dos lipídeos 
celulares mais comuns, as estratégias utilizadas 
para sintetizar esses produtos insolúveis em água a 
partir de precursores hidrossolúveis, como o 
acetato. Assim como outras vias biossintéticas, 
essas sequências de reações são endergônicas e 
redutoras. Utilizam ATP como fonte de energia 
metabólica e um transportador de elétrons reduzido 
(geralmente o NADPH) como agente redutor. 
 
Após a descoberta de que a oxidação dos ácidos 
graxos ocorre pela remoção oxidativa e sucessiva 
de unidades com dois átomos de carbono (acetil-
CoA), os bioquímicos pensaram que a biossíntese 
dos ácidos graxos poderia ocorrer pela simples 
inversão dos mesmos passos enzimáticos. No 
entanto, como eles vieram a descobrir, a biossíntese 
e a degradação dos ácidos graxos ocorrem por meio 
de diferentes vias, são catalisadas por diferentes 
grupos de enzimas e localizam-se em 
compartimentos distintos na célula. Além disso, a 
biossíntese requer a participação de um 
intermediário de três carbonos, a malonil-CoA, que 
não está envolvido na degradação dos ácidos 
graxos. 
 
A formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA 
é um processo irreversível, catalisado pela acetil-
CoA-carboxilase. 
A enzima contém um grupo prostético, a biotina, 
covalentemente ligado por uma ligação amida ao 
grupo «-amino de um resíduo de Lys presente em 
um dos três polipeptídeos ou domínios da molécula 
da enzima. A reação em duas etapas catalisada por 
essa enzima é muito semelhante a outras reações de 
carboxilação dependente de biotina, como aquelas 
catalisadas pela piruvato-carboxilase e pela 
propionil-CoA-carboxilase. 
Primeiramente, um grupo carboxil derivado do 
bicarbonato (HCO3
 –) é transferido para a biotina 
em uma reação dependente de ATP. O grupo 
biotinila age como transportador temporário de 
CO2, transferindo-o para a acetil-CoA na segunda 
etapa, gerando malonil-CoA. 
 
Em todos os organismos, as longas cadeias de 
carbono dos ácidos graxos são construídas por uma 
sequência de reações repetitivas, em quatro etapas, 
catalisadas por um sistema coletivamente 
conhecido como ácido graxo-sintase. Um 
grupamento acila saturado, produzido em cada 
série de reações em quatro etapas, torna-se o 
substrato da condensação subsequente com um 
grupo malonila ativado. Em cada uma das 
passagens pelo ciclo, a cadeia do grupo acila graxo 
aumenta em dois carbonos. 
Na sequência anabólica redutora, tanto o cofator 
transportador de elétrons quanto os grupos 
ativadores diferem daqueles do processo catabólico 
oxidativo. Lembre-se que na b-oxidação, NAD1 e 
FAD atuam como aceptores de elétrons e o grupo 
ativador é o grupo tiol (¬SH) da coenzima A. Por 
outro lado, o agente redutor na via sintética é o 
NADPH e os grupos ativadores são dois grupos 
¬SH diferentes ligados à enzima. 
Três dos sete sítios ativos necessários são 
encontrados na subunidade a e quatro na 
subunidade b. Com os sistemas AGS I, a síntese 
dos ácidos graxos leva a um único produto, e não 
são liberados intermediários. Quando o 
comprimento da cadeia atinge 16 carbonos, esse 
produto (palmitato) deixa o ciclo. Os carbonos C-
16 e C-15 do palmitato são derivados dos átomos 
de carbono dos grupos metil e carboxil, 
respectivamente, de uma acetil-CoA utilizada 
diretamente para iniciar o sistema; os outros 
átomos de carbono da cadeia são originados da 
acetil-CoA via malonil-CoA. 
A ácido graxo-sintase de mamíferos tem 
múltiplos sítios ativos 
Biossíntese de lipídeos 
Biossíntese de ácidos graxos e eicosanoides 
A malonil-CoA é formada a partir de acetil-CoA 
e bicarbonato 
 
A síntese dos ácidos graxos ocorre em uma 
sequência de reações que se repetem 
 
Ao longo do processo de síntese dos ácidos graxos, 
os intermediários permanecem covalentemente 
ligados como tioésteres a um de dois grupos tiol. 
Um ponto de ligação é o grupo ¬SH de um resíduo 
de Cys em um dos domínios da sintase (b-cetoacil-
ACP-sintase; KS); o outro ponto é o grupo ¬SH de 
uma proteína transportadora de grupos acila, 
domínio distinto do mesmo polipeptídeo. A 
hidrólise dos tioésteres é altamente exergônica, e a 
energia liberada ajuda a tornar 
termodinamicamente favoráveis dois passos 
distintos da síntese dos ácidos graxos 
(condensação). A proteína transportadora de 
grupos acila (ACP) é o transportador que mantém 
o sistema unido. 
 
 
Imagem: Adição de dois carbonos a uma cadeia 
acil graxo em crescimento: uma sequência de 
quatro etapas. Cada grupo malonila e acetila (ou 
acilas maiores) é ativado por um tioéster que os une 
à ácido graxo-sintase, um sistema multienzimático. 
➊ A condensação de um grupo acila ativado (um 
grupo acetil da acetil-CoA é o primeiro grupo acila) 
e dois carbonos derivados da malonil-CoA, com a 
eliminação de CO2 do grupo malonila, alonga a 
cadeia acila em dois carbonos. O mecanismo da 
primeira etapa dessa reação está mostrado para 
ilustrar o papel da descarboxilação em facilitar a 
condensação. O produto b-cetônico dessa 
condensação é, então, reduzido em três etapas 
seguintes praticamente idênticas às reações de b-
oxidação, mas na sequência inversa; ➋ o grupo b-
cetônico é reduzido a um álcool, ➌ a eliminação de 
H2O cria uma ligação dupla, e ➍ a ligação dupla é 
reduzida, formando o grupo acil graxo saturado 
correspondente. 
 
A ácido graxo-sintase recebe grupos acetila e 
malonila 
Antes que as reações de condensação que 
constroem a cadeia do ácido graxo possam iniciar, 
os dois grupos tióis do complexo enzimático devem 
ser carregados com os grupamentos acila corretos. 
O grupo acetila da acetil-CoA é transferido para a 
ACP, em uma reação catalisada pelo domínio 
malonil/acetil-CoA-ACP-transferase (MAT na 
Figura 21-6) do polipeptídeo multifuncional. O 
grupo acetila é, então, transferido para o grupo ¬SH 
da Cys da b-cetoacil-ACP- -sintase (KS). A 
segunda reação, a transferência do grupo malonila 
da malonil-CoA para o grupo ¬SH da ACP, 
também é catalisada pela malonil/acetil-CoA-
ACP-transferase. No complexo sintase carregado, 
os grupos acetila e malonila são ativados para o 
processo de alongamento da cadeia. 
Etapa ➊ Condensação A primeira reação na 
formação da cadeia de um ácido graxo é uma 
condensação de Claisen clássica envolvendo os 
grupos acetila e malonila ativados, formando 
acetoacetil-ACP, grupo acetoacetil ligado à ACP 
pelo grupo ¬SH da fosfopanteteína; 
simultaneamente, uma molécula de CO2 é 
produzida. 
O átomo de carbono do CO2 formado nessa reação 
é o mesmo carbono originalmente introduzido na 
malonil-CoA a partir do HCO3 – pela reação da 
acetil-CoA-carboxilase. Assim, a ligação covalente 
do CO2 durante a biossíntese dos ácidos graxos é 
apenas transitória; ele é removido assim que cada 
unidade de dois carbonos é adicionada. 
Por que as células têm o trabalho de adicionar CO2 
para formar o grupo malonila a partir do grupo 
acetila apenas para perder o CO2 durante a 
formação de acetoacetato? O uso de grupos 
malonila ativados em vez de grupos acetil é o que 
torna as reações de condensação 
termodinamicamente favoráveis. O carbono 
metileno (C-2) do grupo malonila, situado entre os 
carbonos da carbonila e da carboxila, forma um 
bom nucleófilo. 
Etapa ➋ Redução do grupo carbonila A acetoacetil-
ACP formada na etapa de condensação sofre agora 
redução do grupo carbonil em C-3, formando D-b-
hidroxibutiril-ACP. Essa reação é catalisada pela b-
cetoacil-ACP-redutase (KR)e o doador de elétrons 
é o NADPH. 
Etapa ➌ Desidratação Os elementos da água são 
agora removidos dos carbonos C-2 e C-3 da D-b-
hidroxibutiril-ACP, formando uma ligação dupla 
no produto, trans-Delta2 -butenoil-ACP. A enzima 
que catalisa essa desidratação é a b-hidroxiacil-
ACP-desidratase (DH). 
Etapa ➍ Redução da ligação dupla Finalmente, a 
ligação dupla da trans-Delta2-butenoil-ACP é 
reduzida (saturada), formando butiril-ACP pela 
ação da enzima enoil-ACP-redutase (ER); mais 
uma vez, NADPH é o doador de elétrons. 
As reações da ácido graxo-sintase são repetidas 
para formar palmitato 
A produção de acil-ACP saturada, com quatro 
carbonos, marca a conclusão de uma rodada por 
meio do complexo da ácido graxo-sintase. Na etapa 
➎, o grupo butirila é transferido do grupo ¬SH da 
fosfopanteteína da ACP para o grupo ¬SH de uma 
Cys da b-cetoacil-ACP-sintase, que sustentará 
inicialmente o grupo acetil. 
Para dar início ao próximo ciclo de quatro reações 
que alonga a cadeia em mais dois átomos de 
carbono (etapa ➏), outro grupo malonila liga-se ao 
grupo ¬SH da fosfopanteteína da ACP, agora 
desocupado. 
A condensação ocorre à medida que o grupo 
butirila, atuando como o grupo acetil no primeiro 
ciclo, é ligado aos dois átomos de carbono do grupo 
malonil-ACP, com a consequente perda de CO2. O 
produto dessa condensação é um grupo acila com 
seis carbonos, covalentemente ligado ao grupo 
¬SH da fosfopanteteína. 
Sete ciclos de condensação e redução produzem o 
grupo palmitoila de 16 carbonos saturados, ainda 
ligado à ACP. 
É possível considerar em duas etapas a reação 
global para a síntese do palmitato a partir de acetil-
CoA. Primeiro, a formação de sete moléculas de 
malonil-CoA: 
 
Assim, a biossíntese dos ácidos graxos como o 
palmitato requer acetil-CoA e o fornecimento de 
energia química de duas formas: o potencial de 
transferência de grupos do ATP e o poder redutor 
do NADPH. 
O ATP é necessário para ligar o CO2 à acetil-CoA 
formando malonil-CoA; as moléculas de NADPH 
são necessárias para reduzir o grupo a-ceto e a 
ligação dupla. 
Em geral, o NADPH é o transportador de elétrons 
para as reações anabólicas e o NAD1 atua nas 
reações catabólicas. 
A membrana interna da mitocôndria é impermeável 
a acetil-CoA, de modo que um transportador 
indireto transfere os equivalentes do grupo acetila 
pela membrana interna. A acetil-CoA 
intramitocondrial reage primeiro com oxaloacetato 
formando citrato, uma reação do ciclo do ácido 
cítrico catalisada pela enzima citrato-sintase. 
O citrato, então, atravessa a membrana interna pelo 
transportador de citrato. No citosol, a clivagem do 
citrato pela citrato-liase regenera acetil-CoA e 
oxaloacetato em uma reação dependente de ATP. 
O oxaloacetato não pode retornar à matriz 
mitocondrial diretamente, já que não existe um 
transportador de oxaloacetato. Em vez disso, a 
malato-desidrogenase citosólica reduz o 
oxaloacetato a malato, o qual pode retornar à matriz 
mitocondrial pelo transportador malato-a-
cetoglutarato na troca por citrato. Na matriz, o 
malato é reoxidado a oxaloacetato, completando o 
ciclo. 
O ciclo resultante consome dois ATP (pela citrato-
liase e pela piruvato-carboxilase) para cada 
molécula de acetil-CoA entregue para a síntese de 
ácidos graxos. Após a clivagem do citrato para 
gerar acetil-CoA, a conversão dos quatro carbonos 
remanescentes em piruvato e CO2 pela enzima 
málica gera aproximadamente a metade do 
NADPH necessário para a síntese de ácidos graxos. 
A via das pentoses-fosfato fornece o restante de 
NADPH necessário. 
A biossíntese de ácidos graxos é precisamente 
regulada 
Quando uma célula ou um organismo tem 
combustível metabólico mais que suficiente para 
suprir suas necessidades energéticas, geralmente o 
excesso é convertido em ácido graxo e estocado 
como lipídeos, como os triacilgliceróis. A reação 
catalisada pela acetil-CoA-carboxilase é a etapa 
limitante na biossíntese de ácidos graxos, e essa 
enzima é um ponto importante de regulação. 
 
Imagem: Lançadeira para a transferência de 
grupos acetil da mitocôndria para o citosol. A 
membrana mitocondrial externa é livremente 
permeável a todos esses compostos. O piruvato 
derivado do catabolismo dos aminoácidos na 
matriz mitocondrial ou da glicose por glicólise no 
citosol é convertido em acetil-CoA na matriz. Os 
grupos acetil saem da mitocôndria como citrato; no 
citosol, eles são liberados na forma de acetil-CoA 
para a síntese dos ácidos graxos. O oxaloacetato é 
reduzido a malato, que pode retornar à matriz 
mitocondrial, onde é convertido em oxaloacetato. 
O principal destino do malato citosólico é a 
oxidação pela enzima málica, gerando NADPH 
citosólico; o piruvato produzido retorna à matriz 
mitocondrial. 
Os ácidos graxos saturados de cadeia longa são 
sintetizados a partir do palmitato 
O palmitato, produto principal do sistema da ácido 
graxo-sintase nas células animais, é o precursor de 
outros ácidos graxos de cadeia longa. Ele deve ser 
alongado formando estearato ou ácidos graxos 
satura dos ainda maiores pela adição de grupos 
acetil, pela ação do sistema de alongamento de 
ácidos graxos presente no retículo endoplasmático 
(RE) liso e na mitocôndria.