Inflamação aguda e crônica

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PATOLOGIA 
 
Visão geral da inflamação: definições e características gerais 
 
• A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados a infecções e tecidos lesados. Consiste em 
recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são 
necessárias, com a finalidade de eliminar os agentes agressores; 
• Destina-se a livrar o organismo tanto da causa inicial da lesão celular (p. ex., microrganismos, 
toxinas) quanto das respectivas consequências (p. ex., células e tecidos necróticos); 
• Os mediadores de defesa incluem leucócitos fagócitos, anticorpos e proteínas do complemento. O 
processo de inflamação envia essas células e proteínas aos tecidos lesados ou necróticos, bem como 
aos invasores estranhos, como microrganismos, e ativa as células e moléculas recrutadas, que, 
então, funcionam de modo a eliminar as substâncias indesejadas ou nocivas; 
• Além das células anti-inflamatórias, os componentes da imunidade inata incluem outras células, 
como, por exemplo, as células natural killer, células dendríticas e células epiteliais, além de fatores 
solúveis, como as proteínas do sistema complemento. Juntos, esses componentes da imunidade 
inata agem como a primeira barreira contra a infecção. Também têm a função de eliminar células 
danificadas e corpos estranhos; 
• A reação inflamatória típica se desenvolve por meio de uma série de etapas em sequência: 
- O agente agressor é reconhecido pelas células e moléculas hospedeiras; 
- Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados da circulação para o local onde o agente 
agressor está localizado; 
- Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e eliminar a substância 
agressora; 
- A reação é controlada e concluída; 
- O tecido lesado é reparado. 
 
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• Componentes da resposta inflamatória: 
- Vasos sanguíneos e leucócitos; 
- Os vasos sanguíneos se dilatam para reduzir o fluxo sanguíneo e, ao aumentar sua permeabilidade, 
permitem que proteínas circulatórias selecionadas entrem no local da infecção ou do tecido lesado; 
- Os leucócitos, uma vez recrutados, são ativados e adquirem a habilidade de ingerir e destruir os 
microrganismos e as células mortas, bem como corpos estranhos e outros materiais indesejados nos 
tecidos. 
• Consequências nocivas da inflamação: 
- Lesão tecidual local acompanhada de sinais e sintomas como dor e perda funcional; 
- Há muitas doenças em que a reação inflamatória é mal direcionada (p. ex., contra os próprios 
tecidos nas doenças autoimunes), ocorre contra substâncias ambientais normalmente inofensivas (p. 
ex., em alergias), ou é inadequadamente controlada. Em casos tais, a reação inflamatória 
normalmente protetora se torna a causa da doença, e o dano que produz é a característica 
dominante. 
• Inflamação local e sistêmica: 
- Reação tecidual: resposta local a uma infecção ou a um dano localizado. Entretanto, podem ocorrer 
manifestações sistêmicas, como a febre. 
• Mediadores da inflamação: 
- As reações vasculares e celulares da inflamação são deflagradas por fatores solúveis que são 
produzidos por várias células ou derivados de proteínas plasmáticas e são geradas ou ativadas em 
resposta aos estímulos inflamatórios; 
- Microrganismos, células necróticas (qualquer que seja a causa da morte celular) e até mesmo a 
hipóxia podem estimular a produção de mediadores inflamatórios e, então, provocar inflamação. 
Esses mediadores iniciam e amplificam a resposta inflamatória, determinando seu padrão, 
severidade e manifestações clínicas e patológicas. 
• Inflamação crônica e aguda: 
- Inflamação aguda: rápida resposta inicial a infecções se ao dano tecidual. A inflamação aguda é 
rápida no início e de curta duração. Suas principais características são a exsudação de fluido e 
proteínas plasmáticas (edema) e a emigração de leucócitos, predominantemente neutrófilos 
(também chamados de leucócitos polimorfonucleares). se a resposta não for suficiente para remover 
o estímulo, pode progredir para uma fase prolongada chamada de inflamação crônica. 
- Caso a resposta aguda não seja suficiente para remover o estímulo, pode progredir para uma fase 
prolongada chamada de inflamação crônica. O processo inflamatório crônico é de longa duração e 
está associado a maior destruição tecidual, presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de 
vasos sanguíneos e deposição de tecido conjuntivo; 
- A inflamação aguda é um dos tipos de reação de defesa do hospedeiro conhecido como imunidade 
inata, enquanto a inflamação crônica é mais proeminente nas reações de imunidade adaptativa. 
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• Término da inflamação e início do reparo tecidual: 
- Uma vez que a inflamação tenha atingido seu objetivo de eliminar os agentes agressores, também 
ativa o processo de reparo tecidual; 
- O reparo consiste em uma série de eventos que restauram o tecido danificado. Nesse processo, o 
tecido lesado é substituído pela regeneração das células sobreviventes e o preenchimento de 
defeitos residuais por tecido conjuntivo (cicatrização). 
• As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco Rs: (1) reconhecimento do 
agente lesivo, (2) recrutamento de leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da 
resposta e (5) resolução (reparo). 
• Causas da inflamação: 
- Infecções; 
- Necrose dos tecidos; 
- Corpos estranhos; 
- Reações imunes (ou reações de hipersensibilidade), como doenças autoimunes e alergias. 
• Reconhecimento de microrganismos e células danificadas: 
- Vários receptores celulares a proteínas circulatórias são capazes de reconhecer microrganismos e 
produtos de dano celular, e provocar a inflamação; 
- Receptores celulares para microrganismos: As células expressam receptores na membrana 
plasmática (para microrganismos extracelulares), os endossomos (para microrganismos ingeridos) e 
o citosol (para microrganismos intracelulares), que permitem que as células percebam a presença de 
invasores estranhos em qualquer compartimento celular. Os mais específicos desses receptores 
pertencem à família dos receptores Toll-like (TLRs). Os receptores são expressos em muitos tipos de 
células, incluindo as células epiteliais, células dendríticas, macrófagos e outros leucócitos. O 
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envolvimento desses receptores deflagra a produção de moléculas abrangidas na inflamação, 
inclusive as moléculas de adesão nas células endoteliais, citocinas e outros mediadores; 
- Sensores de dano celular: As células têm receptores citosólicos que reconhecem moléculas que são 
liberadas ou alteradas como consequência do dano celular. Essas moléculas incluem ácido úrico, ATP 
(liberado da mitocôndria danificada), concentrações intracelulares reduzidas de K+ (devido à perda 
de íons pela lesão da membrana plasmática) e até o DNA quando é liberado no citoplasma e não 
concentrado no núcleo. Esses receptores ativam um complexo citosólico multiproteico denominado 
de inflamassomo, o qual induz a produção da citocina interleucina-1 (IL-1). A IL-1 recruta leucócitos 
e, então, induz a inflamação; 
- Outros receptores celulares envolvidos na inflamação: Leucócitos expressam receptores para as 
caudas Fc dos anticorpos e para as proteínas do complemento. Esses receptores reconhecem os 
microrganismos revestidos com anticorpos e complemento (o processo de revestimento recebe o 
nome de opsonização) e promovem a ingestão e a destruição dos microrganismos, além de 
inflamação; 
- Proteínas circulatórias: O sistema complemento reage contra os microrganismos e produz 
mediadores de inflamação. Uma proteína circulatória chamada lectina ligante de manose reconhece 
os açúcares dos microrganismos e, então, promove a respectiva ingestão e a ativação do sistema 
complemento. Outras proteínas chamadas colectinas também se ligam e combatem os 
microrganismos.PATOLOGIA 
 
Inflamação aguda 
 
• Componentes principais: 
1. Dilatação de pequenos vasos levando a aumento no fluxo sanguíneo; 
2. Aumento de permeabilidade da microvasculatura, que permite que as proteínas do plasma e os 
leucócitos saiam da circulação; 
3. Emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para 
eliminar o agente agressor. 
• Quando um organismo encontra um agente lesivo, como um microrganismo infeccioso ou células 
mortas, os fagócitos que residem em todos os tecidos tentam eliminar esses agentes. Ao mesmo 
tempo, os fagócitos e outras células do tipo sentinela nos tecidos reconhecem a presença da 
substância estranha ou anormal e reagem por meio da liberação de citocinas, mensageiros lipídicos e 
outros mediadores da inflamação. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos 
no entorno, promovendo o efluxo de plasma e o recrutamento de leucócitos circulantes para o sítio 
no qual o agente agressor está localizado. 
• Reações dos vasos sanguíneos na inflamação aguda: 
- As reações vasculares da inflamação aguda consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na 
permeabilidade dos vasos, ambas destinados à maximização do movimento das proteínas e 
leucócitos do plasma para fora da circulação, em direção ao local da infecção ou lesão; 
- Exsudação: deslocamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para 
dentro do tecido intersticial ou das cavidades corporais; 
- Exsudato: fluido extravascular que apresenta uma elevada concentração proteica e contém 
resíduos celulares. Sua presença implica que há aumento de permeabilidade dos pequenos vasos 
sanguíneos provocada por uma lesão tecidual e reação inflamatória contínua; 
- Transudato: fluido com baixo conteúdo proteico (a maior parte composta de albumina), pouco ou 
nenhum material celular e baixa gravidade específica. Trata-se de um ultrafiltrado de plasma 
sanguíneo que resulta de desequilíbrio osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem 
aumento correspondente na permeabilidade vascular; 
- Edema: excesso de fluido no tecido intersticial ou das cavidades serosas, que pode ser ou um 
exsudato ou um transudato; 
- Pus (exsudato purulento): exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos), 
restos de células mortas e microrganismos. 
 
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- Alterações no fluxo e no calibre vascular: 
o A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, sobretudo a histamina, nos 
músculos lisos vasculares. O resultado é o fluxo sanguíneo aumentado, que é a causa do calor 
e da vermelhidão (eritema) no local da inflamação; 
o Aumento de permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento de fluido rico em 
proteínas nos tecidos extravasculares; 
o A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam a fluxo sanguíneo mais lento, 
concentração de hemácias em pequenos vasos e aumento de viscosidade do sangue. Essas 
alterações resultam na obstrução dos pequenos vasos com hemácias se movimentando 
lentamente, uma condição denominada estase; 
o Leucócitos sanguíneos, principalmente os neutrófilos, se acumulam ao longo do endotélio 
vascular. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por mediadores produzidos 
nos locais de infecção e dano tecidual, expressando níveis aumentados de moléculas de 
adesão. Os leucócitos, então, aderem ao endotélio e, logo depois, migram através da parede 
vascular para dentro do tecido intersticial. 
- Permeabilidade vascular aumentada (extravasamento): 
o A contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços interendoteliais é o 
mecanismo mais comum de extravasamento; 
o Lesão endotelial, resultando em necrose e separação das células endoteliais; 
o Aumento no transporte de fluidos e proteínas, denominado de transcitose, através da célula 
endotelial. 
 
- Respostas de vasos linfáticos e linfonodos: 
o O sistema linfático e os linfonodos filtram e policiam os fluidos extravasculares; 
o Na inflamação, o fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se 
acumula devido ao aumento de permeabilidade vascular. Além do fluido, os leucócitos e os 
resíduos celulares, bem como os microrganismos, podem encontrar o caminho até a linfa; 
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• Recrutamento de leucócitos para os locais de inflamação: 
- As mudanças no fluxo sanguíneo e na permeabilidade vascular são rapidamente seguidas por 
influxo de leucócitos no tecido; 
- Os leucócitos mais importantes nas reações inflamatórias típicas são aqueles que podem realizar a 
fagocitose, em especial os neutrófilos e os macrófagos. Esses leucócitos ingerem e destroem 
bactérias e outros microrganismos, além de tecido necrótico e substâncias estranhas. Os leucócitos 
também produzem fatores de crescimento que ajudam no reparo; 
- A jornada dos leucócitos da luz vascular até o tecido é um processo de várias etapas: 
1. Na luz: marginação, rolamento e adesão no endotélio. Na inflamação, o endotélio é ativado e 
pode ligar-se aos leucócitos; 
2. Migração através do endotélio e da parede do vaso (transmigração ou diapedese). As quimiocinas 
agem nos leucócitos que se aderem e estimulam as células a migrar através dos espaços 
interendoteliais em direção ao local da lesão ou da infecção onde as quimiocinas estão sendo 
produzidas; 
3. Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos (quimiotaxia - locomoção seguindo 
um gradiente químico). Ambas as substâncias, exógenas e endógenas, podem agir como 
quimioatraentes. Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos. Os 
quimioatraentes endógenos incluem vários mediadores químicos: (1) citocinas, particularmente 
aquelas da família de quimiocinas (p. ex., IL-8); (2) componentes do sistema complemento, 
particularmente o C5a, e (3) metabólitos, principalmente o leucotrieno B4 (LTB4). 
 
 
 
o As duas famílias mais importantes de moléculas envolvidas na adesão e migração de 
leucócitos são as selectinas e integrinas, e seus ligantes; 
o Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado 
inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos monócitos em 24 a 
48 horas. Há várias razões para a preponderância inicial dos neutrófilos: eles são mais 
numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas e podem ligar-se mais 
firmemente às moléculas de adesão que são rapidamente expressas nas células endoteliais. 
Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos têm vida curta: entram em apoptose e 
desaparecem em 24 a 48 horas. Os monócitos não apenas sobrevivem por mais tempo, como 
também podem proliferar nos tecidos e, então, tornar-se a população dominante nas 
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reações inflamatórias crônicas. Algumas reações de hipersensibilidade são dominadas por 
linfócitos ativos, macrófagos e células do plasma (refletindo a resposta imunológica); nas 
reações alérgicas, os eosinófilos podem ser o tipo celular principal; 
o As respostas desses leucócitos consistem em (1) reconhecimento dos agentes agressores 
pelos TLRs e outros receptores, os quais geram sinais que (2) ativam os leucócitos para a 
fagocitose e destroem os agentes agressores. 
• Fagocitose e liberação do agente agressor: 
- O reconhecimento dos microrganismos ou células mortas induz a várias respostas nos leucócitos 
que, em conjunto, são chamadas de ativação de leucócitos; 
 
 
- As respostas funcionais mais importantes para a destruição dos microrganismos e outros agentes 
lesivos são a fagocitose e a morte intracelular; 
- Fagocitose: 
o Fases: 
1. Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; 
2. Ingestão da partícula, com subsequente formação do vacúolo fagocítico; 
3. Morte ou degradação do material ingerido. 
 
 
 
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o Receptores fagocíticos: 
- Receptores de manose: é uma lectina que se liga aos resíduos terminais manose e fucose de 
glicoproteínase glicolipídios. Tipicamente, esses açúcares são parte das moléculas 
encontradas nas paredes celulares microbianas; 
- Receptores depuradores (scavenger): moléculas que se ligam e medeiam a endocitose de 
partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) oxidada ou acetilada que não podem 
mais interagir com o receptor convencional de LDL. Os receptores depuradores de 
macrófagos se ligam a uma variedade de microrganismos em adição às partículas de LDL 
modificadas; 
- Receptores para várias opsoninas ligantes aos microrganismos. 
o A eficiência da fagocitose é significativamente maior quando os microrganismos são 
opsonizados por proteínas específicas (opsoninas) para as quais os fagócitos expressam 
receptores de alta afinidade. As principais opsoninas são os anticorpos IgG, o produto da 
quebra de C3b do complemento e certas lectinas do plasma, sobretudo a lectina ligante de 
manose, todas reconhecidas por receptores específicos nos leucócitos. 
- Destruição intracelular de microrganismos e resíduos: 
A morte dos microrganismos é realizada pelas espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies 
reativas de nitrogênio, principalmente aquelas derivadas do óxido nítrico (NO). Estes, tanto quanto 
as enzimas lisossômicas, destroem os resíduos fagocitados. A morte e a degradação de 
microrganismos e resíduos de células mortas dentro de neutrófilos e macrófagos ocorrem de 
maneira mais eficiente após a ativação dos fagócitos. Todos esses mecanismos eliminadores são 
concentrados nos lisossomos, para os quais o material fagocitado é trazido. 
- Armadilhas extracelulares de neutrófilos: 
As armadilhas extracelulares de neutrófilos (da sigla NETs em inglês) são redes fibrilares 
extracelulares que fornecem alta concentração de substâncias antimicrobianas em locais de 
infecção, evitando, assim, que os microrganismos se espalhem ao prendê-los nas fibrilas. São 
produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos (principalmente bactérias e 
fungos) e mediadores inflamatórios (p. ex., quimiocinas, citocinas [principalmente os interferons], 
proteínas do complemento e EROs). A armadilha extracelular consiste em uma malha viscosa de 
cromatina nuclear que liga e concentra as proteínas granulares como os peptídeos e as enzimas 
antimicrobianas. 
- Dano tecidual mediado por leucócitos: 
Os leucócitos são importantes causas de lesão às células e aos tecidos normais sob várias 
circunstâncias: 
o Como parte da reação de defesa normal contra microrganismos infecciosos, quando tecidos 
adjacentes sofrem danos colaterais; 
o Quando a resposta inflamatória é inapropriadamente direcionada contra os tecidos do 
hospedeiro, como em certas doenças autoimunes; 
o Quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias do ambiente geralmente 
inofensivas. 
Os mecanismos pelos quais os leucócitos danificam os tecidos normais são os mesmos envolvidos na 
defesa antimicrobiana, porque, uma vez que os leucócitos estejam ativados, seus mecanismos 
efetores não distinguem entre agressor e hospedeiro. O conteúdo dos grânulos lisossômicos é 
secretado pelos leucócitos no meio extracelular por meio de vários mecanismos. A secreção 
controlada de conteúdo granular é uma resposta normal dos leucócitos ativados. Se os fagócitos 
encontram materiais que não podem ser facilmente ingeridos, como, por exemplo, imunocomplexos 
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depositados em superfícies planas imóveis (p. ex., membrana basal glomerular), a incapacidade dos 
leucócitos de circundar e ingerir essas substâncias (fagocitose frustrada) desencadeia forte ativação 
e liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas no espaço extracelular. Algumas 
substâncias fagocitadas, como os cristais de urato, podem danificar a membrana do fagolisossomo e 
também levar à liberação do conteúdo granular lisossômico. 
- Outras respostas funcionais dos leucócitos ativados: 
Além da eliminação dos microrganismos e células mortas, os leucócitos ativados têm várias outras 
funções na defesa do hospedeiro. De forma importante, essas células, especialmente os macrófagos, 
produzem citocinas que podem ou amplificar ou limitar as reações inflamatórias, fatores de 
crescimento que estimulam a proliferação das células endoteliais e fibroblastos e a síntese de 
colágeno, além de enzimas que remodelam os tecidos conjuntivos. 
• Término da resposta inflamatória aguda: 
A inflamação diminui depois de os agentes agressores serem removidos, simplesmente porque os 
mediadores da inflamação são produzidos em rápidos surtos, somente enquanto o estímulo persiste, 
têm meias-vidas curtas e são degradados após sua liberação. Os neutrófilos também têm meia-vida 
curta nos tecidos. Além disso, à medida que a inflamação se desenvolve, o próprio processo deflagra 
uma gama de sinais de alerta que ativamente encerram a reação. Esses mecanismos de término 
ativo incluem um interruptor do tipo de metabólito de ácido araquidônico produzido, de 
leucotrienos pró-inflamatórios a lipoxinas anti-inflamatórias, e a liberação de citocinas anti- 
-inflamatórias, incluindo o fator de crescimento transformante β (TGF-β) e a IL-10, a partir de 
macrófagos e outras células. 
• Mediadores da inflamação: 
- Substâncias que iniciam e regulam as reações inflamatórias; 
- Os mediadores mais importantes da inflamação aguda são as aminas vasoativas, os produtos 
lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos), as citocinas (incluindo as quimiocinas) e os produtos da 
ativação do complemento; 
 
- Mediadores são secretados a partir de células ou produzidos a partir de proteínas plasmáticas. Os 
principais tipos de células que produzem mediadores de inflamação aguda são as sentinelas, que 
detectam invasores e dano tecidual, ou seja, macrófagos, células dendríticas e mastócitos; no 
entanto, plaquetas, neutrófilos, células endoteliais e a maioria dos epitélios também podem ser 
estimulados a produzir alguns dos mediadores Os mediadores derivados do plasma (p. ex., proteínas 
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do complemento) são produzidos principalmente no fígado e estão presentes na circulação como 
precursores inativos que têm de ser ativados, em geral por uma série de clivagens proteolíticas, a fim 
de adquirir suas propriedades biológicas; 
- Mediadores ativos são produzidos somente em resposta a vários estímulos. Esses estímulos 
incluem substâncias e produtos microbianos liberados a partir das células necróticas; 
- A maioria dos mediadores tem vida curta; 
- Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores; 
- Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e leucotrienos, são produzidos a partir do ácido 
araquidônico (AA), presente nos fosfolipídios da membrana, estimulando as reações vasculares e 
celulares na inflamação aguda; 
 
Produção de metabólitos de ácido aracdônico e suas funções na inflamação 
- Prostaglandinas: são geradas pelas ações de duas ciclo-oxigenases, chamadas COX-1 e COX-2. A 
COX-1 é produzida em resposta a estímulos anti-inflamatórios, e também é particularmente 
expressa na maioria dos tecidos, onde pode executar uma função homeostática (p. ex., equilíbrio de 
fluidos e de eletrólitos nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal). Em contraste, a COX-2 é 
induzida pelos estímulos inflamatórios, gerando, dessa forma, as prostaglandinas que são envolvidas 
nas reações inflamatórias, porém é baixa ou ausente na maioria dos tecidos normais. 
- Lipoxinas: também são geradas a partir do AA através da via de lipoxigenase, mas, diferentemente 
das prostaglandinas e leucotrienos, as lipoxinas suprimem a inflamação ao inibir o recrutamento de 
leucócitos. 
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- Inibidores farmacológicos de prostaglandinas e leucotrienos: 
o Os inibidores da ciclo-oxigenase incluem a aspirina e outros fármacos anti-inflamatórios não 
esteroides (AINEs). Eles inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 e, dessa forma, inibem a 
síntese de prostaglandina (por isso sua eficácia aotratar dor e febre). Os inibidores seletivos 
de COX-2 são uma classe mais nova dessas drogas; são de 200 a 300 vezes mais potentes em 
bloquear a COX-2 do que a COX-1. Houve grande interesse na COX-2 como alvo terapêutico 
devido à possibilidade de que a COX-1 seja responsável pela produção de prostaglandinas 
que estão envolvidas em ambas as funções, inflamatória e hemostática (p. ex., equilíbrio de 
fluidos e eletrólitos nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal), enquanto a COX-2 gera 
as prostaglandinas que estão envolvidas somente nas reações inflamatórias. Se essa ideia 
estiver correta, os inibidores seletivos para COX-2 deveriam ser anti-inflamatórios sem 
apresentar a toxicidade dos inibidores não seletivos, como, por exemplo, úlcera gástrica. 
Entretanto, essas distinções não são absolutas, visto que a COX-2 também parece 
desempenhar papel relevante na homeostasia normal. Além disso, inibidores de COX-2 
seletivos podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, 
possivelmente devido ao fato de prejudicarem a produção de prostaciclina (PGI2) pelas 
células endoteliais, um vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária, porém deixam 
intacta a produção, mediada por COX-1, de tromboxano A2 (TxA2) pelas plaquetas, um 
importante mediador da agregação plaquetária e da vasoconstrição. Então, de acordo com 
essa hipótese, a inibição seletiva de COX-2 faz pender a balança para o tromboxano, 
promovendo trombose vascular, especialmente em indivíduos com outros fatores que 
aumentam o risco de trombose; 
o Inibidores de lipoxigenase; 
o Os corticosteroides são agentes anti-inflamatórios que reduzem a transcrição de genes que 
codificam COX-2, fosfolipase A2, citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-1 e TNF) e iNOS; 
o Os antagonistas do receptor de leucotrienos bloqueiam os receptores de leucotrienos e 
evitam suas ações. 
- Citocinas e quimiocinas: 
As citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos celulares (principalmente linfócitos, células 
dendríticas e macrófagos ativados, mas também células endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo) 
que medeiam e regulam as reações imunológicas inflamatórias. 
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- Fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1): 
A TNF e a Il-1 desempenham papel crítico no recrutamento de leucócitos ao promover sua adesão 
ao endotélio, além de sua migração através dos vasos. Essas citocinas são produzidas principalmente 
por macrófagos e células dendríticas ativadas; O TNF é ainda produzido por linfócitos T e mastócitos, 
e a IL-1 por algumas células epiteliais. 
 
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Os papéis mais importantes dessas citocinas na inflamação são os seguintes: 
o Ativação endotelial: aumento de expressão das moléculas de adesão endotelial; aumento na 
produção de vários mediadores, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de 
crescimento e eicosanoides; e aumento da atividade pró-coagulante do endotélio; 
o Ativação dos leucócitos e de outras células; 
o Resposta sistêmica da fase aguda: a IL-1 e o TNF (assim como a IL-6) induzem as respostas 
sistêmicas de fase aguda associadas com infecção ou lesão, incluindo a febre. Também estão 
envolvidas na síndrome da sepse, resultante da infecção bacteriana disseminada. O TNF 
também regula o equilíbrio de energia ao promover a mobilização de lipídios e proteína, 
além de suprimir o apetite. 
- Quimiocinas: 
Agem primariamente como quimioatraentes para tipos específicos de leucócitos. As quimiocinas têm 
duas funções principais: 
o Na inflamação aguda: estimulam a ligação dos leucócitos ao endotélio ao aumentar a 
afinidade das integrinas leucocitárias, estimulando ainda a migração (quimiotaxia) dos 
leucócitos nos tecidos para o local da infecção ou do dano tecidual. 
o Manutenção da arquitetura dos tecidos: quimiocinas homeostáticas → organizam vários 
tipos de células em diferentes regiões anatômicas dos tecidos, como os linfócitos T e B em 
áreas discretas do baço e linfonodos. 
- Sistema Complemento: 
O sistema complemento é uma coleção de proteínas solúveis e de receptores de membrana que 
funcionam principalmente na defesa do hospedeiro contra os microrganismos e nas reações 
inflamatórias patológicas. Esse sistema funciona nas imunidades inata e adaptativa para a defesa 
contra microrganismos patogênicos. No processo de ativação do complemento, vários produtos de 
clivagem de proteínas do complemento são elaborados e provocam aumento da permeabilidade 
vascular, quimiotaxia e opsonização. 
 
As proteínas do complemento estão presentes em sua forma inativa no plasma, e muitas delas são 
ativadas para se tornar enzimas proteolíticas que degradam outras proteínas do complemento, 
formando, então, uma cascata enzimática capaz de uma grande amplificação. A etapa crítica na 
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ativação do complemento é a proteólise do terceiro componente (e mais abundante), C3. A clivagem 
de C3 pode ocorrer por uma das três vias seguintes: 
o Via clássica: desencadeada pela fixação do C1 ao anticorpo (IgM ou IgG) que se combinou 
com o antígeno; 
o Via alternativa: pode ser desencadeada pelas moléculas da superfície de microrganismos (p. 
ex., endotoxina ou LPS), polissacarídeos complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na 
ausência do anticorpo; 
o Via da lectina: a lectina ligante à manose do plasma se liga aos carboidratos nos 
microrganismos, ativando diretamente o C1. 
O sistema complemento tem três funções principais: 
o Inflamação: C3a, C5a e, em menor grau, C4a são produtos da quebra dos componentes 
correspondentes do complemento que estimulam a liberação de histamina dos mastócitos e, 
assim, aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação. O C5a também é um 
potente agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos. Além disso, 
o C5a ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do AA em neutrófilos e monócitos, 
causando liberação de mais mediadores inflamatórios. 
o Opsonização e fagocitose: C3b e o produto de sua quebra iC3b (C3b inativado), quando 
fixados à parede celular bacteriana, agem como opsoninas e promovem fagocitose pelos 
neutrófilos e macrófagos, que têm receptores de superfície para os fragmentos do 
complemento. 
o Lise celular: A deposição do MAC nas células torna essas células permeáveis a água e íons, 
resultando em morte (lise) das células. Esse papel do complemento é importante 
principalmente por eliminar os microrganismos com paredes celulares finas, tais como as 
bactérias do gênero Neisseria. Além disso, a deficiência dos componentes terminais do 
complemento gera predisposição a infecções por essas bactérias. 
• Padrões morfológicos da inflamação aguda: 
As características morfológicas marcantes de todas as reações inflamatórias agudas são a dilatação 
de pequenos vasos sanguíneos e o acúmulo de leucócitos e fluido no tecido extravascular. 
- Inflamação serosa: é marcada pela exsudação de fluidos com poucas células nos espaços criados 
pela lesão celular ou em cavidades corporais revestidas pelo peritônio, pleura e pericárdio. 
Tipicamente, o fluido na inflamação serosa não é infectado pelos organismos destrutivos, e não 
contém muitos leucócitos. Em cavidades corporais, o fluido pode ser derivado do plasma (como 
resultado do aumento da permeabilidade vascular) ou das secreções de células mesoteliais (como 
resultado de irritação local); o acúmulo de fluidos nessas cavidades é chamado de efusão. 
 
 PATOLOGIA 
 
- Inflamação fibrinosa: Com maior aumento na permeabilidade vascular, grandes moléculas, tais 
como fibrinogênio, passam para fora do vaso, e a fibrina é formada e depositada no espaço 
extracelular. Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando ocorrem grandes extravasamentos ou na 
presença de um estímulo pró-coagulante local. O exsudato fibrinoso é característico de inflamação 
no revestimento das cavidades do corpo, tais como meninges, pericárdio e pleura.Os exsudatos 
fibrinosos podem ser dissolvidos pela fibrinólise e removidos pelos macrófagos. Quando a fibrina não 
é removida, ao longo do tempo ela pode estimular o crescimento dos fibroblastos e vasos 
sanguíneos e, então, levar à cicatriz. 
 
 
 
- Inflamação purulenta (supurativa), abscesso: A inflamação purulenta é caracterizada pela produção 
de pus, um exsudato constituído por neutrófilos, resíduos liquefeitos de células necróticas e fluido 
de edema. A causa mais frequente da inflamação purulenta (também chamada supurativa) é a 
infecção por bactérias que causam a necrose por liquefação de tecidos. Um exemplo comum de 
inflamação supurativa aguda é a apendicite aguda. Abscessos são coleções localizadas de tecido 
inflamatório purulento, causados por supuração mantida em um tecido, um órgão ou um espaço 
confinado. 
 
 
 
- Úlceras: é um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por 
perda (desprendimento) de tecido necrótico inflamado. As ulcerações são mais bem exemplificadas 
pela úlcera péptica do estômago ou do duodeno, onde a inflamação aguda e a crônica coexistem. 
Durante a fase aguda, há intensa infiltração polimorfonuclear e dilatação vascular nas margens da 
lesão. Com a cronicidade, as margens e as bases da úlcera desenvolvem proliferação fibroblástica, 
cicatrização e acúmulo de linfócitos, macrófagos e plasmócitos. 
 PATOLOGIA 
 
 
 
• Resultados da inflamação aguda: 
- Resolução completa: É o resultado normal quando a lesão é eliminada ou de curta duração, ou 
quando houve pouca destruição tecidual e as células parenquimatosas danificadas podem 
regenerar-se. 
- Reparo pela substituição do tecido conjuntivo (cicatrização ou fibrose): Isso ocorre após importante 
destruição tecidual, quando a lesão inflamatória envolve tecidos que são incapazes de regeneração 
ou quando existe exsudação abundante de fibrina no tecido ou em cavidades serosas (pleura, 
peritônio) que não podem ser adequadamente limpas. Em todas essas situações, o tecido conjuntivo 
cresce para dentro das áreas de dano ou exsudato, convertendo-as em uma massa de tecido fibroso 
– processo também chamado de organização. 
- Progressão da resposta para inflamação crônica: A transição de aguda para crônica ocorre quando 
a resposta inflamatória aguda não pode ser resolvida, como resultado da persistência do agente 
lesivo ou de alguma interferência no processo normal de reparo. 
 
 
 
 PATOLOGIA 
 
Inflamação crônica 
 
• É a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) em que a inflamação, a lesão tecidual e 
as tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. Ela sucede a inflamação aguda, ou 
pode se iniciar insidiosamente, como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma 
manifestação prévia de uma reação aguda. 
• Causas da inflamação crônica: 
A inflamação crônica surge nas seguintes situações: 
- Infecções persistentes por microrganismos; 
- Doenças de hipersensibilidade: doenças autoimunes (autoantígenos estimulam uma reação 
imunológica autoperpetuante que resulta em dano tecidual crônico e inflamação); respostas 
imunológicas não reguladas contra microrganismos (doença intestinal inflamatória); respostas 
imunológicas contra substâncias ambientais (doenças alérgicas); 
- Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tanto exógenos quanto endógenos; 
- Doenças neurodegenerativas, diabetes tipo II e neoplasias. 
• Características morfológicas: 
- Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos; 
 
 
 
- Destruição tecidual; 
- Tentativas de reparo pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela 
proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose. 
 
 
A, Inflamação crônica no pulmão, 
mostrando todas as três alterações 
histológicas características: (1) coleção de 
células inflamatórias crônicas (*), (2) 
destruição do parênquima (os alvéolos 
normais são substituídos por espaços 
revestidos pelos epitélios cuboides, cabeças 
de seta), e (3) substituição por tecido 
conjuntivo (fibrose, setas). B, Em contraste, 
na inflamação aguda do pulmão 
(broncopneumonia aguda), os neutrófilos 
preenchem os espaços alveolares, e os 
vasos sanguíneos são congestos. 
 PATOLOGIA 
 
• Células e mediadores da inflamação crônica: 
- Função dos macrófagos: 
As células dominantes na maioria das reações inflamatórias crônicas são os macrófagos, que 
contribuem com a reação ao secretar citocinas e fatores de crescimento que agem em várias células, 
destruindo invasores estranhos e tecidos, bem como ativando outras células, em especial os 
linfócitos T. Os macrófagos são fagócitos profissionais que agem como filtros para partículas, 
microrganismos e células senescentes. Eles também funcionam como células efetoras que eliminam 
microrganismos nas respostas imunológicas e humorais celulares. 
Os macrófagos são células teciduais derivadas de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, 
bem como de células progenitoras no saco vitelino embrionário e no fígado do feto durante o 
desenvolvimento inicial. As células circulantes dessa linhagem são conhecidas como monócitos. Os 
macrófagos estão normalmente espalhados de maneira difusa na maioria dos tecidos conjuntivos. 
Além disso, são encontrados em locais específicos, em órgãos como fígado (onde são chamados de 
células de Kupffer), baço e linfonodos (chamados de histiócitos sinusais), sistema nervoso central 
(micróglias) e pulmões (macrófagos alveolares). Juntas, essas células compõem o sistema fagocitário 
mononuclear. 
 
 
Nas reações inflamatórias, os monócitos começam a migrar para dentro dos tecidos extravasculares 
de forma bem rápida e, no intervalo de 48 horas, podem constituir o tipo celular predominante. O 
extravasamento dos monócitos é regido pelos mesmos fatores envolvidos na emigração dos 
neutrófilos; ou seja, as moléculas de adesão e os mediadores químicos com propriedades 
quimiotáticas e de ativação. 
 
 
 
 
 
 
 PATOLOGIA 
 
Há duas vias principais de ativação dos macrófagos, chamadas de clássica e alternativa. 
 
 
 
o A ativação clássica dos macrófagos pode ser induzida por produtos microbianos como a 
endotoxina, que se liga aos TLRs e outros sensores; pelos sinais derivados de células T, com 
destaque para a importância da citocina IFN-γ, nas respostas imunológicas; ou por 
substâncias estranhas incluindo cristais e partículas. Os macrófagos classicamente ativados 
(também chamados de M1) produzem NO e ERO, além de suprarregular as enzimas 
lisossômicas, resultando no aumento da habilidade de eliminar organismos ingeridos e 
secretar citocinas que estimulam a inflamação. 
o A ativação alternativa dos macrófagos é induzida por outras citocinas além do IFN-γ, tais 
como a IL-4 e a IL-13, produzidas pelos linfócitos T e por outras células. Esses macrófagos não 
são ativamente microbicidas, e as citocinas podem inibir a via clássica de ativação; em vez 
disso, a principal função dos macrófagos (M2) ativados de maneira alternativa consiste em 
atuar no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a 
angiogênese, ativam os fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
Os produtos dos macrófagos ativados eliminam os agentes lesivos da mesma forma que fazem os 
microrganismos e o início do processo de reparo, mas também são responsáveis por grande parte da 
lesão tecidual na inflamação crônica. 
o Os macrófagos, assim como os neutrófilos, ingerem e eliminam os microrganismos e os 
tecidos mortos; 
o Os macrófagos iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de 
cicatrizes e fibrose; 
o Os macrófagos secretam mediadores da inflamação, tais como as citocinas (TNF, IL-1, 
quimiocinas e outras, e eicosanoides). Dessa forma, os macrófagos são essenciais para a 
iniciação e a propagação das reações inflamatórias;o Os macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T e respondem a sinais das células T. 
É por causa das atividades desses macrófagos que a destruição tecidual é uma das características da 
inflamação crônica. 
- Função dos linfócitos: 
Os microrganismos e outros antígenos do ambiente ativam os linfócitos T e B, o que amplifica e 
propaga a inflamação crônica. Os linfócitos podem ser a população dominante na inflamação crônica 
vista em doenças autoimunes e em outras doenças de hipersensibilidade. 
 PATOLOGIA 
 
Os linfócitos T e B (efetor e memória) estimulados pelos antígenos usam vários pares de moléculas 
de adesão (selectinas, integrinas e seus ligantes) e quimiocinas para migrar para os locais de 
inflamação. As citocinas dos macrófagos ativados, principalmente TNF, IL-1 e quimiocinas, 
promovem o recrutamento de leucócitos, preparando o campo para a persistência da resposta 
inflamatória. 
Em virtude de sua habilidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem inflamação e 
influenciam a natureza da reação inflamatória. Essas células T aumentam de modo acentuado a 
reação inflamatória inicial que é induzida pelo reconhecimento de microrganismos e células mortas 
como parte da imunidade inata. Há três subtipos de células T CD4+ que secretam espécies diferentes 
de citocinas e produzem tipos de inflamação distintos. 
o As células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos através da via clássica; 
o As células TH2 secretam a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que recrutam e ativam os eosinófilos e são 
responsáveis pela via alternativa da ativação dos macrófagos; 
o As células TH17 secretam a IL-17 e outras citocinas, que induzem a secreção de quimiocinas 
responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos (e monócitos) para reação. 
Os macrófagos apresentam antígenos a células T, expressam moléculas de membrana (chamadas 
coestimuladores) e produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as respostas de células T. Os 
linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas, as quais recrutam e ativam macrófagos, 
promovendo mais apresentação antigênica e seleção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações 
celulares que abastecem e sustentam a inflamação crônica. 
 
 
 
Os linfócitos B ativados e os plasmócitos produtores de anticorpos estão presentes com frequência 
nos locais de inflamação crônica. Os anticorpos podem ser específicos para antígenos persistentes 
estranhos, ou do próprio organismo no local da inflamação ou contra os componentes de tecido 
alterado. 
Em algumas reações inflamatórias crônicas, os linfócitos acumulados, as células apresentadoras de 
antígenos e os plasmócitos se agrupam para formar tecidos linfoides que lembram linfonodos. Eles 
são chamados de órgãos linfoides terciários. 
- Outras células na inflamação crônica: 
o Os eosinófilos são abundantes nas reações imunológicas mediadas por IgE e em infecções 
parasitárias; 
o Os mastócitos são amplamente distribuídos nos tecidos conjuntivos e participam de ambas as 
reações inflamatórias, aguda e crônica; 
 PATOLOGIA 
 
o Embora os neutrófilos sejam característicos da inflamação aguda, muitas formas de 
inflamação crônica que duram por meses continuam a mostrar grandes números de 
neutrófilos, induzidos tanto por microrganismos persistentes quanto por mediadores 
produzidos pelos macrófagos ativados e linfócitos T. 
• Inflamação granulomatosa: 
A inflamação granulomatosa é uma forma de inflamação crônica caracterizada por coleções de 
macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e, algumas vezes, associada à necrose central. 
A formação de granulomas é uma tentativa celular de conter um agente agressor difícil de eliminar. 
Nessa tentativa, comumente existe intensa ativação dos linfócitos T levando à ativação dos 
macrófagos, que pode causar lesão aos tecidos normais. Os macrófagos ativos podem desenvolver 
um citoplasma abundante e começar a se parecer com células epiteliais, sendo chamados de células 
epitelioides. Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, formando células gigantes multinucleares. 
Tipos: 
- Granulomas de corpo estranho: são formados por corpos estranhos relativamente inertes, na 
ausência de respostas imunológicas mediadas por células T. As células epitelioides e as células 
gigantes são depositadas na superfície do corpo estranho. Usualmente, o material estranho pode ser 
identificado no centro do granuloma; 
- Granulomas imunes: são causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta 
imunológica mediada por célula T. Em geral, esse tipo de resposta imunológica produz granulomas 
quando é difícil eliminar o agente iniciador, como é o caso de um microrganismo persistente ou 
autoantígeno. Em tais respostas, os macrófagos ativam as células T para produzir citocinas, como a 
IL-2, a qual ativa outras células T, perpetuando a resposta, e a IFN-γ, que ativa os macrófagos. 
 
 
 
Na presença de respostas de células T persistentes a certos microrganismos, as citocinas derivadas 
de células T são responsáveis pela ativação crônica de macrófagos e pela formação de granulomas. 
Os granulomas também podem desenvolver-se em algumas doenças inflamatórias imunomediadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 PATOLOGIA 
 
Efeitos sistêmicos da inflamação 
 
• A inflamação, mesmo quando localizada, é associada a reações sistêmicas induzidas por citocinas 
que, em conjunto, são chamadas de resposta de fase aguda. As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são 
mediadores importantes da reação de fase aguda; outras citocinas, com destaque para os 
interferons do tipo I, também contribuem para a reação. 
• A resposta de fase aguda consiste em várias alterações clínicas e patológicas: 
- Febre: 
o Caracterizada por elevação da temperatura corporal, em geral de 1°C a 4°C; 
o As substâncias que induzem febre são chamadas pirógenos; 
o O aumento da temperatura corporal é causado pelas prostaglandinas que são produzidas nas 
células vasculares e perivasculares do hipotálamo; 
o Os produtos bacterianos, como as LPS (chamados de pirógenos exógenos), estimulam os 
leucócitos a liberar citocinas como a IL-1 e o TNF (chamado de pirógeno endógeno), as quais 
aumentam as enzimas (ciclo-oxigenases) que convertem o AA em prostaglandinas. No 
hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a PGE2, estimulam a produção de 
neurotransmissores que reprogramam o ponto de ajuste da temperatura para um nível mais 
alto; 
o Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre pela inibição da síntese de prostaglandinas. 
- As proteínas da fase aguda são proteínas do plasma, a maior parte sintetizada no fígado, cuja 
concentração plasmática aumenta como parte da resposta aos estímulos inflamatórios. Três das 
mais conhecidas entre essas proteínas são a proteína C-reativa (CRP), o fibrinogênio e a proteína 
amiloide sérica A (SAA). A síntese dessas moléculas nos hepatócitos é estimulada pelas citocinas, 
especialmente IL-6, IL-1 e TNF Muitas proteínas de fase aguda se ligam às paredes das células 
microbianas, podendo agir como opsoninas e fixar o complemento. Elas também se ligam à 
cromatina, possivelmente ajudando na limpeza do núcleo da célula necrótica. O fibrinogênio se liga 
às hemácias, levando-as a formar o empilhamento (rouleaux), o qual sedimenta mais rapidamente 
uma unidade de gravidade do que fazem as hemácias individualmente. As proteínas de fase aguda 
têm efeitos benéficos durante a inflamação aguda, mas a produção prolongada dessas proteínas 
(especialmente a SAA) nos estados de inflamação crônica causa amiloidose secundária. Outro 
peptídeo cuja produção é aumentada na resposta de fase aguda é o peptídeo regulador de 
ferro hepcidina. As concentrações plasmáticas elevadas de hepcidina reduzem a disponibilidade de 
ferro, sendo responsáveis pela anemia associada à inflamação crônica. 
- Leucocitose: 
o Ocorre inicialmente por causa da liberação acelerada das células a partir dos estoques de 
reservapós-mitótica da medula óssea (causados por citocinas, incluindo o TNF e a IL-1) e, por 
esse motivo, é associada a uma elevação no número de mais neutrófilos imaturos no sangue 
(desvio para a esquerda); 
o A infecção prolongada também induz a proliferação de precursores na medula óssea, 
causada pela produção aumentada dos fatores de estimulação colônica. Então, a produção 
de leucócitos pela medula óssea é aumentada para compensar a perda dessas células na 
reação inflamatória; 
o A maioria das infecções bacterianas produz aumento na contagem sanguínea dos 
neutrófilos, denominado de neutrofilia. As infecções virais causam aumento absoluto no 
número de linfócitos (linfocitose). Em algumas alergias e infestações parasitárias, há aumento 
no número absoluto de eosinófilos, criando a eosinofilia. 
 PATOLOGIA 
 
 
- Outras manifestações da resposta de fase aguda incluem aumento da pulsação e da pressão 
sanguínea; diminuição do suor, principalmente por causa do redirecionamento do fluxo de sangue 
do leito cutâneo para os leitos vasculares profundos, a fim de minimizar a perda de calor através da 
pele; calafrios (tremores), frio intenso (busca por calor), anorexia, sonolência e mal-estar, 
provavelmente por causa da ação das citocinas nas células cerebrais. 
- Nas infecções bacterianas graves (sepse), a grande quantidade de bactérias e de seus produtos no 
sangue estimula a produção de contagens enormes de várias citocinas, com destaque para TNF e 
IL-1. Os altos níveis de citocina no sangue causam manifestações clínicas generalizadas, como a 
coagulação intravascular disseminada, o choque hipotensivo e as perturbações metabólicas, 
incluindo resistência à insulina e hiperglicemia. Essa tríade clínica é conhecida como choque séptico.