AULA-6-MODIFICAÇÕES-MOLECULARES-EM-FÁRMACOS-E-ESTRUTURAS-DE-INTERESSE-2014

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Modificações Moleculares
 em Fármacos 
e 
Estruturas de Interesse
MAURÍCIO TEMOTHEO TAVARES
O NASCIMENTO DE UM FÁRMACO
PROTÓTIPO
Fontes Naturais
Serendipity
(Ao Acaso)
Fontes Virtuais 
(Planejamento Racional) 
Fontes Sintéticas
FÁRMACO
ENSAIOS
pesquisa translacional
+
pesquisa clínica
Me Too
Me Better
NEM
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos. 2.ed. Porto Alegre: Artmed Editora, p.536, 2008. 
MODIFICAÇÃO 
MOLECULAR
MODIFICAÇÃO 
MOLECULAR
Nova Entidade Molecular
O NASCIMENTO DE UM FÁRMACO
BARREIRO, E. J. Pesquisa e desenvolvimento de fármacos. Seminário Nacional sobre o Complexo Industrial da Saúde, 2003. 
COMPOSTOS “drug-like”
- com propriedades semelhantes a fármacos -
C
H
O
N
S
10180 
compostos
10172 ANOS
Processando 1 composto/segundo
Diversidade Molecular
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
EMPREGADAS DE FORMA 
RACIONAL
VANTAGENS EM SE EMPREGAR MODIFICAÇÕES MOLECULARES 
OBTENÇÃO DE NOVAS MOLÉCULAS – PATENTE ($$$)
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.212, 2008. 
MELHORIA DE ATIVIDADE – Ex: Penicilinas 
REDUÇÃO DE TOXICIDADE – Ex: IECA 
CONFERIR SELETIVIDADE – Ex: Fármacos dirigidos
OTIMIZAÇÃO DE COMPOSTOS
	 (FC e/ou FD) 
DESVANTAGENS
PERDA OU REDUÇÃO DA ATIVIDADE
AUMENTO DE TOXICIDADE
SURGIMENTO DE EFEITOS ADVERSOS 
CUSTO FINANCEIRO 
Tipos de Modificação Molecular
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
GERAIS
ESPECIAIS
 - Simplificação molecular
 - Associação molecular
Duplicação
Hibridação
Adição
 - Outros processos
Modificações em anéis
Adição de grupos volumosos
Homologia
Introdução de grupos metila
Introdução de rigidez na molécula
SOSA
 - Latenciação
 - Bioisosterismo
 PRÓXIMAS 
AULAS
1
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Simplificação Molecular
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
1 – Simplificação Molecular
REMOÇÃO DE GRUPOS EXCEDENTES
COCAÍNA
PROCAÍNA
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.233, 2008. 
ASPERLICINA
Antagonista de colecistoquinina
(Tratamento de Síndrome do Pânico)
Núcleo 
Benzodiazepínico
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.233, 2008. 
Indol
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
1 – Simplificação Molecular
REMOÇÃO DE GRUPOS EXCEDENTES
DEVAZAPIDA
Remoção de núcleos excedentes
GRUPO FARMACOFÓRICO OPIÓIDE
(anterior aos hipnoanalgésicos endógenos)
PERMITE A IDENTIFICAÇÃO DE GRUPO FARMACOFÓRICO!
WERMUTH, C.G. The Practice of Medicinal Chemistry. 3.ed. Londres: Elsevier Academic Press , p.357, 2008. 
MORFINA
MORFINANOS
BENZOMORFANOS
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
1 – Simplificação Molecular
Sítio de interação iônica
Núcleo aromático
Sítio doador/aceptor 
de ligação de hidrogênio 
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.636, 2008. 
*
ONDETTI, M.A.; RUBIN, B.; CUSHMAN, D.W. Science. v.196, p.441-444, 1977. 
REMOÇÃO DE CENTROS QUIRAIS
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
1 – Simplificação Molecular
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.591, 2008. 
REMOÇÃO DE CENTROS CARREGADOS
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
1 – Simplificação Molecular
QUELERITRINA
Atividade antineoplásica
RPF-701
ACETILCOLINA
YANG, R. 2013.
12
2
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Associação Molecular
2.1
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Hibridação
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
JUNÇÃO DE DOIS OU MAIS FÁRMACOS, FARMACÓFOROS OU 
COMPOSTOS BIOATIVOS
2.1 - Hibridação
o-clorobenzenossulfonamida
(agente diurético)
(indoloxi)propanolamina
(β-bloqueador)
SINERGISMO
WERMUTH, C.G. The Practice of Medicinal Chemistry. 3.ed. Londres: Elsevier Academic Press , p.382, 2008. 
2 – Associação Molecular
15
2.2
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Replicação
(ex: Duplicação)
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
2 – Associação Molecular
É UMA ABORDAGEM DE REPLICAÇÃO MOLECULAR.
JUNÇÃO DE DUAS MOLÉCULAS DO MESMO FÁRMACO, FARMACÓFORO OU COMPOSTO BIOATIVO
DICUMAROL
extraído de fontes naturais
WERMUTH, C.G. The Practice of Medicinal Chemistry. 3.ed. Londres: Elsevier Academic Press , p.380, 2008. 
GOSSIPOL
extraído de fontes naturais
(atividade antineoplásica)
Trevo Amarelo 
Melilotus officinalis
Algodão
Gossypium sp.
JIANG, J. et al. Clin. Exp. Metastasis. v.29, p.165-178, 2012. 
2.2 - Duplicação
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
JUNÇÃO DE DOIS AGONISTAS (ENDOGENOS)
2.2 - Duplicação
Acetilcolina
(agonista do canal iônico nicotínico)
Suxametônio
Poro com diâmetro de ±0,7 nm
α-Hélices formando uma comporta 
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.591, 2008. 
2 – Associação Molecular
relaxante muscular
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
CODEVILLA, C.F. et al. J. Braz. Chem. Soc. v.23, p.2114-2121, 2012. 
2.2 - Duplicação
Lodenafila
(HELLEVA®)
Sildenafila
2 – Associação Molecular
19
2.3
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Adição
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
2.3 - Adição
WERMUTH, C.G. The Practice of Medicinal Chemistry. 3.ed. Londres: Elsevier Academic Press , p.381, 2008. 
ASSOCIAÇÃO POR LIGAÇÃO IÔNICA
A
+
B
-
Mandelato de metenamina
(Antisséptico urinário)
2 – Associação Molecular
21
3
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Outros Processos
3.1
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Modificações em anéis
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
WERMUTH, C.G. The Practice of Medicinal Chemistry. 3.ed. Londres: Elsevier Academic Press , p.737, 2008. 
Guanosina
Aciclovir
3.1.1 – Abertura/Fechamento de anel
DE-SÁ-JÚNIOR, P.L. et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. v.266, p.385-398, 2013. 
Capsaicina
IC50= 53 µM
RPF-101
IC50= 32 µM
24
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.2 – Variação da posição de grupos substituintes
Benzopiranos
(antiarrítmicos)
Apresenta melhor atividade antiarrítmica 
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.226, 2008. 
25
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.2 – Variação da posição de grupos substituintes
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.226, 2008. 
26
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.2 – Variação da posição de grupos substituintes
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.227, 2008. 
Grupo nitro em meta
(efeito indutivo)
Amina passível de protonação
Grupo nitro em para
(efeito ressonante)
27
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.3 – Contração/Expansão de anéis
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.229, 2008. 
CONTRAÇÃO
EXPANSÃO
28
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.3 – Contração/Expansão de anéis
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.229, 2008. 
Protótipo – agente inibidor da ECA
CILAZAPRILATO
29
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.4 – Variação de anéis
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.229, 2008. 
DuP 697 - ciclopenteno
SC 58125 - pirazol
SC 57666 - tiofeno
ME TOOs
AINEs
furano
30
Tóxico 
 Inibe a enzima do patógeno e a 
 enzima humana 
Seletivo
 Maior afinidade pela enzima 
 do patógeno
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.4 – Variação de anéis
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.229, 2008. 
Atividade antifúngica
UK-46245
31
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.4 – Variação de anéis
PATRICK, G. L.An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.230, 2008. 
Atividade antiviral
Nevirapina
Sítio aceptor de ligação de hidrogênio adicional
Antirretroviral
inibidor de transcriptase reversa
32
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.1 – Modificações em anéis
3.1.5 – Fusão de anéis
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.231, 2008. 
EPINEFRINA
PRONETALOL
33
3.2
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Adição de 
Grupos Volumosos
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.2 – Adição de grupos volumosos
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.228, 2008. 
PARA MELHORAR A INTERAÇÃO COM O ALVO
LIGANTE
Sítio adicional disponível à interação
35
N-carboximetildipeptídeo
Enalaprilato
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.289, 2008. 
ECA
Arg
His
ClogP: 2,42
Dose: 20 mg (1x dia)
Efeitos adversos
Captopril
ClogP: 0,27
Dose: 25-50 mg (2x dia)
3.2 – Adição de grupos volumosos
36
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.439, 2008. 
PARA IMPEDIR ATAQUES ENZIMÁTICOS
Benzilpenicilina
Meticilina
Nafcilina
3.2 – Adição de grupos volumosos
37
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.203-231, 2008. 
PARA TORNAR ANTAGONISTA A ESTRUTURA DE UM AGONISTA
Epinefrina
Pronetalol
Dopamina
Clorpromazina
3.2 – Adição de grupos volumosos
38
3.3
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
HOMOLOGIA
(variação de unidades metilênicas)
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.3 – Homologia (variação de unidades metilênicas)
HUGGINS, D.J.; SHERMAN, W.; TIDOR, B. J. Med. Chem. v.55, p.1424-1444, 2012.
HOMOLOGIA SUPERIOR
HOMOLOGIA INFERIOR
40
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
PARA MELHORAR A INTERAÇÃO COM O ALVO
HUGGINS, D.J.; SHERMAN, W.; TIDOR, B. J. Med. Chem. v.55, p.1424-1444, 2012.
3.3 – Homologia (variação de unidades metilênicas)
41
Capsaicina
IC50= 53 µM
RPF-151
IC50= 28 µM
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
TAVARES, M.T. et al. Toxicol. Appl. Pharmacol (No prelo). 2013.
PARA MELHORAR A INTERAÇÃO COM O ALVO
3.3 – Homologia (variação de unidades metilênicas)
42
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
PARA GERAR ANTAGONISTAS
100%
0%
MORFINA
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, p.640, 2008. 
Analgesia
ANTAGONISTA
N-Butilmorfina
N-fenetilmorfina
3.3 – Homologia (variação de unidades metilênicas)
43
3.4
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Introdução de Grupos Metila
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.4 – Introdução de grupos metila
BARREIRO, E.J.; KÜMMERLE, A.E.; FRAGA, C.A.M. Chem. Rev. v.111, p.5215-5246, 2011.
UMA DAS MAIS CURIOSAS E INTERESSANTES ESTRATÉGIAS DE M.M.
LIGANTE
45
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
BARREIRO, E.J.; KÜMMERLE, A.E.; FRAGA, C.A.M. Chem. Rev. v.111, p.5215-5246, 2011.
INFLUÊNCIA DE GRUPOS ALQUILA 
NO SISTEMA BIOLÓGICO
	Nome	Número EC	Tipo de Catálise	Substrato
	catecol O-metiltransferase (COMT)	EC 2.1.1.6	O-metilação	catecolaminas / catecois
	fenol O-metiltransferase (POMT)	EC 2.1.1.25	O-metilação	fenois
	nicotinamida N-metiltransferase (NNMT)	EC 2.1.1.1	N-metilação	nicotinamida / piridina
	histamina N-metiltransferase (HNMT)	EC 2.1.1.8	N-metilação	histamina e derivados
	feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT)	EC 2.1.1.28	N-metilação	norepinefrina e derivados
	indoletilamina N-metiltransferase (INMT)	EC 2.1.1.49	N-metilação	aminas 1as, 2as e 3as
	tiol metiltransferase (TMT)	EC 2.1.1.9	S-metilação	H2S e tiols
	tiopurina metiltransferase (TPMT)	EC 2.1.1.67	S-metilação	tiols aromáticos / heterociclos
46
 - Antagonistas do 
 receptor de adenosina
 - Inibidores de PDE
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
BARREIRO, E.J.; KÜMMERLE, A.E.; FRAGA, C.A.M. Chem. Rev. v.111, p.5215-5246, 2011.
Xantina
Cafeína
Teofilina
Teobromina
Broncodilatador
(antiasmático)
Diurético
Vasodilatador
Estimulante cardíaco
Estimulante central
AMPc
EPINEFRINA
3.4 – Introdução de grupos metila
Adenina
47
receptor α-adrenérgico
7 TM
3 TM
5 TM
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
PARA CONFERIR SELETIVIDADE
Ser203
Ser204
Tyr316
Asn312
Asp113
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, 2008. 
EPINEFRINA
SALBUTAMOL
3.4 – Introdução de grupos metila
BARREIRO, E.J.; KÜMMERLE, A.E.; FRAGA, C.A.M. Chem. Rev. v.111, p.5215-5246, 2011.
48
receptor β-adrenérgico
7 TM
3 TM
5 TM
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
PARA CONFERIR SELETIVIDADE
Ser203
Ser204
Tyr316
Asn312
Asp113
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.ed. Nova Iorque: Oxford University Press, 2008. 
EPINEFRINA
SALBUTAMOL
3.4 – Introdução de grupos metila
BARREIRO, E.J.; KÜMMERLE, A.E.; FRAGA, C.A.M. Chem. Rev. v.111, p.5215-5246, 2011.
49
3.5
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Introdução de Rigidez na Molécula
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.5 – Introdução de rigidez na molécula
PARA ASSEGURAR ATIVIDADE BIOLÓGICA
Estradiol
4,4'-(hexano-3,4-diil)difenol
DIETILESTILBESTROL
Agente Estrogênico
Antineoplásico 
(para neoplasias de natureza gonadotrópica)
GRINGAUZ, A. Introduction to Medicinal Chemistry: How Drugs Act and Why. 1.ed. Nova Iorque: Wiley, p.134-135, 1997. 
51
3.6
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
S-O-S-A
Selective Optimization of Side Activities
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
3.6 – SOSA: Otimização Seletiva de Efeitos Adversos 
WERMUTH, C.G. J. Med. Chem. v.47, p.1303-1314, 2004. 
UMA ALTERNATIVA AO HTS (HighThroughput Screening)
WERMUTH, C.G. Drug Discov. Today. v.11, p.160-164, 2006. 
BARREIRO, E.J.; KÜMMERLE, A.E.; FRAGA, C.A.M. Chem. Rev. v.111, p.5215-5246, 2011.
STEIN, P.D. et al. J. Med. Chem. v.37, p.329–331, 1994 
SULFATIAZOL
ANTIBACTERIANO
Discreta atividade antagonista de receptores de endotelina.
ETA IC50 = 69 µM
SULFISOXAZOL
ANTIBACTERIANO
Atividade antagonista intensificada.
ETA IC50 = 0,78 µM
BMS-182874
ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE ENDOTELINA
ETA IC50 = 0,15 µm
Ativo Via Oral
53
TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
WERMUTH, C.G. J. Med. Chem. v.47, p.1303-1314, 2004. 
WERMUTH, C.G. Drug Discov. Today. v.11, p.160-164, 2006. 
BARREIRO, E.J.; KÜMMERLE, A.E.; FRAGA, C.A.M. Chem. Rev. v.111, p.5215-5246, 2011.
STEIN, P.D. et al. J. Med. Chem. v.37, p.329–331, 1994 
BMS-182874
SULFISOXAZOL
A.R.E.
ETA Ki = 1,4 nM
Modulação da 
Farmacocinética
BMS-193884
Fase clínica II
Tratamento da Insuficiência Cardíaca Congestiva
BMS-207940
ETA Ki = 10 pM
Biodisponibilidade oral = 100%
3.6 – SOSA: Otimização Seletiva de Efeitos Adversos 
UMA ALTERNATIVA AO HTS (HighThroughput Screening)
PARA CONCLUIR...
Em que consistem as modificações moleculares?
Para que são empregadas?
O
O
N
O
Me
Me
O
O
O
Et
2
N
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2
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