Fibrose Sistemica Nefrogenica e retencao de Gadolinio em tecidos corporeos - Conarad

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Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) e 
Retenção de Gd em tecidos corpóreos
Evelyn E. Queiroz Fernando Poralla
• Graduada em Biomedicina pela FMU em 2008
• Pós-graduada em Diagnóstico por Imagem pela FMU 
• MBA em gestão empresarial pela FGV
• MBA em Marketing pela ESPM (cursando)
• Atuou na área hospitalar e laboratorial por 8 anos em grandes 
centros renomados como Hospital Sírio Libanês e Grupo Fleury e 
atualmente é coordenadora de aplicação na Industria farmacêutica 
Italiana - Bracco Imaging.
• Doutor em Medicina pela Universidade de Saarland, 
Alemanha
• Diretor de Serviços Médicos e Assuntos Regulatórios, 
Bracco América Latina
• Membro do Grupo de Estudos de Meios de Contrastes da 
SPR
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
O íon Gd, quando livre na circulação, é bastante TÓXICO, com meia-vida biológica de algumas
semanas - taxa de excreção muito lenta – 1% ao dia.
Por ser tóxico, o Gd pode:
• PRECIPITAR EM VÁRIOS TECIDOS (fígado, rim, nódulos linfáticos, pele e osso)
• Bloquear o transporte de cálcio nas células musculares e nervosas a transmissão neuromuscular,
contração muscular , batimento cardíaco.
A quelação do Gd possibilita aumento de até 500 vezes na taxa de excreção renal do composto. 
Introdução à Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN)
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Transmetalação: Foi demonstrado in vitro e in vivo que alguns cátions presentes no organismo
como Fe++, Zn++ e Cu++ tem a capacidade de deslocar o Gd do seu quelante expondo o metal
(Gd) em sua forma livre e tóxica.
Ocorre de forma bastante acentuada em pacientes com insuficiência renal crônica devido à meia
vida bastante prolongada.
Fe++
Cu++Gd Zn++
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Grau de 
depuração
A Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) é uma doença sistêmica rara reconhecida em
1997 (mas descrita como doença independente no ano 2000), geralmente
progressiva, debilitante e potencialmente fatal.
Há um maior risco de desenvolvimento de FSN relacionada a gadolínio em 
pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 30mL/min 
(insuficiência renal crônica grau 4 e 5).
A hipótese mais aceita: pacientes com função renal comprometida, a permanência
prolongada dos compostos de gadolínio na circulação sanguínea facilita a dissociação
em íons livres, que podem, então, se depositar nos tecidos.
A relação entre o uso de Gd e o desenvolvimento da FSN é dose-dependente. Muitos
dos pacientes que desenvolveram FSN foram expostos a doses cumulativas do
contraste.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Sintomas
• Alguns estudos mostraram que as lesões são aparentes de 2 a 8 semanas após a exposição ao Gd.
• Os sinais tardios consistem em fibrose cutânea persistente nas extremidades (alguns com aspecto
de “casca de laranja”).
• Alguns pacientes podem desenvolver contraturas e sintomas descritos como rigidez de membros.
• Num pequeno percentual de pacientes, a FSN tem curso fulminante com perda rápida da mobilidade
e dor severa. Esta condição pode ser bastante debilitante.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
• Vários outros órgãos podem ser afetados incluindo pulmões, coração, diafragma, fígado e
rins resultando em diferentes graus de comprometimento.
• A mortalidade é alta sendo o óbito causado por sepse como complicação da imobilização
ou hipoventilação se houver comprometimento do diafragma ou dos pulmões.
Imagens de paciente com achados de FSN no músculo esquelético com edema acentuado na gordura subcutânea, fáscia intermuscular e músculos
(https://www.ajronline.org/doi/full/10.2214/AJR.06.1094)
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Grau de 
depuração
Epidemiologia
• FSN afeta pacientes de ambos os gêneros igualmente e não tem aparentemente
predileção racial.
• Tem sido documentada com mais frequência em pacientes dos 8 aos 86 anos de idade.
• A maioria dos casos relatados até o presente diz respeito a pacientes dos Estados
Unidos, Europa e Ásia. Embora não publicados, já existem casos da doença no Brasil.
Fatores de risco 
Relacionados ao paciente
• Pacientes com doença renal
4 e 5 (GFR <30mL/min)
• Pacientes em diálise
• Idade < 1 ano, devido à
imaturidade funcional.
• Obs: FSN não tem sido
relatada em pacientes com
GFR >60mL/min
Fatores de risco 
Relacionados ao contraste
• Gd menos estável (linear).
• FSN ocorreu com mais
frequência após o uso de:
gadodiamida, gadopentetato
de dimeglumina e
gadoversetamida.
Recomendação para a realização 
do exame e injeção do contraste
• Usar meios de contraste
macrocíclicos pois são mais
estáveis.
• Administrar a menor dose
possível que seja suficiente
para um diagnóstico preciso.
• Avaliar a real necessidade da
injeção de contraste
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Recomendação
• A dosagem de creatinina
sérica antes do uso de Gd é
importante para realizar o
cálculo do Clearance de
creatinina e descobrir a
função renal do paciente.
• Não é necessária em todos
os pacientes (apenas
naqueles com suspeita de
déficit na função renal).
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
No site da Sociedade Brasileira de
Nefrologia é possível encontrar a
calculadora de filtração glomerular:
https://sbn.org.br/utilidades/calculadoras/
A creatinina não deve ser
avaliada isoladamente. Deve-se
fazer o cálculo do clearance que
envolve: creatinina, peso, idade e
sexo do paciente.
Com esta fórmula é possível
avaliar de forma mais precisa a
taxa de filtração glomerular do
paciente.
https://sbn.org.br/utilidades/calculadoras/
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
A European Society of Urogenital Radiology (ESUR) Contrast Media Safety Committee definiu os 
grupos de risco para o uso do gadolínio da seguinte forma:
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Diagnóstico
O diagnóstico definitivo de FSN é dado pela avaliação clínica e biópsia profunda da pele,
incluindo amostra da derme, gordura subcutânea e fáscia. A biópsia de pele é considerada o
padrão ouro no diagnóstico da FSN.
Tratamento
Até o momento, não existe tratamento específico conhecido para impedir ou retardar o
surgimento das lesões fibróticas. Estas podem algumas vezes se estabilizar e raramente
entrar em remissão espontânea.
O uso de imunossupressão não obteve êxito, o tratamento com corticóides sistêmico na dose
de 1mg/kg por dia ou uso local tiveram alguma eficácia e a fotoforese, plasmaferese e
talidomida produziram melhora em alguns pacientes.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Relação da Diálise e FSN
Vários trabalhos têm demonstrado que 68% do Gadolínio (Gd) são eliminados após sessões de
3 horas de diálise e aproximadamente 98% após três sessões consecutivas de diálise.
Teoricamente, a diálise deveria remover cerca de 98% do Gd injetado, contudo este
procedimento não impediu o desenvolvimento de FSN.
É provável que o processo desencadeado pelo Gd ocorra rapidamente em pacientes com
insuficiência renal e que este não seja revertido pela hemodiálise.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica
Recomendações do CBR (Colégio Brasileiro de Radiologia) baseado em publicações do FDA
(Food and Drug Administration) e ESUR (Sociedade Europeia de Radiologia Urogenital)
• M.C à base de Gadolínio, especialmente em altas doses, só deve ser utilizado em pacientes com
doença renal avançada quando claramente necessário (avaliar sempre o risco x benefício).
• Alguns autores recomendam evitar a administração de Gd a todos os pacientes de risco, incluindo
pacientes com insuficiência renal mais leve na categoria de risco (GRF entre 30 e 59mL/min),
particularmente se o paciente estiver hospitalizado com uma “condição pró-inflamatória”.
• Não utilizar M.C. linear em pacientes com eGRF <30mL/min ou em pacientes que fizeram ou
estiverem aguardando transplante hepático.
• M.C. linear só deve ser usado em neonatos e crianças até 1 ano de idade após meticulosa
consideração, devido à imaturidade da função renal.
• O FDA recomenda instituir diálise imediata em pacientes com doença renal avançada após o uso
de Gd.
Depósito de Gadolíniono SNC
A deposição incidental de gadolínio no cérebro foi relatada pela primeira vez por Kanda et al.
Relatos subsequentes confirmaram a associação da administração repetida de M.C. à base de
gadolínio e sinais de hiperintensidade em T1 no núcleo denteado e globus pallidus.
Pequenas quantidades de gadolínio se depositam em certas partes do cérebro nas 
pessoas que se submetem a repetidos exames com M.C. à base de Gd
Depósito de Gadolínio no SNC
Como ocorre a deposição de Gd?
Em 2013, Kanda descreveu o aumento progressivo da intensidade do sinal do núcleo denteado
(ND) e do globo pálido (GP) nas imagens de RM ponderadas em T1 sem contraste e comparou com
o número de doses prévias de M.C. à base de Gd admnistradas, encontrando uma correlação
estatisticamente significante.
O mecanismo proposto para explicar essa deposição é o processo de transmetalação do Gd.
Estudos subsequentes mostraram que as mudanças na intensidade do sinal de ND e GP estão
associadas ao uso de M.C. à base de Gd lineares.
O que confirma a 
teoria da 
transmetalação
No entanto, embora a deposição de tecido 
tenha se mostrado mais grave em pacientes 
com insuficiência renal, também ocorreu em 
pacientes com função renal intacta, em quem 
aparece em média após a quinta dose. 
Depósito de Gadolínio no SNC
Porque a deposição de Gd está ocorrendo mais no núcleo denteado e globus pallidus?
A área de deposição de gadolínio é intrinsecamente a área rica em ferro e é especificamente a
área afetada por distúrbios neurodegenerativos associados ao acúmulo de ferro e manganês no
cérebro (como por exemplo o Parkinson e Alzheimer).
O gadolínio pode ter como alvo as áreas ricas em ferroportina que estão envolvidas na regulação
ativa do metabolismo do ferro e manganês, resultando no seu acúmulo e toxicidade do metal.
Depósito de Gadolínio no SNC
Imagens de spin-eco coronal T1 sem contraste de gânglios da base em
paciente antes (A) e depois (B) de cinco administrações de Omniscan (linear),
mostrando aumento na intensidade do sinal no globus pallidus.
Depósito de Gadolínio no SNC
Sintomas?
• Apesar da crescente evidência do acúmulo de Gd no Sistema Nervoso Central (SNC),
não há evidências clínicas fortes para os efeitos nocivos dos GBCAs no cérebro.
• Não foram atribuídos quaisquer efeitos adversos neurológicos, tais como perturbações
cognitivas ou do movimento.
• Os pacientes identificados com depósito/ retenção de Gd no SNC serão acompanhados.
Depósito de Gadolínio no SNC
• Atualmente, , não existem provas de que a deposição de gadolínio no cérebro tenha causado
algum dano aos pacientes. Contudo, a EMA (Agência Europeia de Medicamentos)
recomendou restrições e suspensões para alguns agentes lineares intravenosos a fim de
prevenir eventuais riscos que possam potencialmente estar associados à deposição de gadolínio
no cérebro em 2017.
Depósito de Gadolínio no SNC
• Os agentes lineares intravenosos: MultiHance e Primovist podem continuar a ser utilizados
na EUROPA para exames do fígado, pois são captados pelo hepatócitos e preenchem uma
necessidade de diagnóstico importante.
• Todos os outros medicamentos lineares intravenosos (Ominiscan, Magnevistan e Optimark)
foram suspensos em julho de 2017 em toda União Européia.
• Os agentes à base de gadolínio de outra classe, conhecidos como agentes macrocíclicos
(Gadovist, Dotarem e ProHance) são mais estáveis e têm menor propensão para libertar
gadolínio do que os agentes lineares. Estes medicamentos podem continuar a ser utilizados
nas suas indicações atuais, mas nas menores doses que realcem suficientemente as
imagens e só quando os exames corporais sem contraste não são adequados.
Depósito de Gadolínio no SNC
Posição do FDA (Food and Drug Admnistration) nos EUA
Aconteceu em 2018
• Não há restrição de utilização dos M.C. Lineares nos EUA.
• Contudo, o FDA solicitou para que os fabricantes de M.C. À base de gadolínio lineares
colocassem na bula que:
1) Existe o risco de depósito de gadolínio no SNC.
2) Usar a menor dose possível para realizar o diagnóstico adequado.
3) Avaliar a necessidade de injetar M.C.
Baseada no risco de FSN, o ACR (American College of Radiology) 
– USA apresenta atualmente a seguinte Classificação:
Deposição de Gd em outros tecidos / Estudos comparativos
• Estudo de Tweedle comparando dois macrocíclicos com dois lineares: 
ProHance x Dotarem x Omniscan x Magnevistan
INVESTIGATIVE RADIOLOGY Volume 30. Number 6.372-380 1995. Lippincott-Raven Publisher
Deposição de Gd em outros tecidos / Estudos comparativos
Dotarem Magnevistan OmniscanGadoteridol
Deposição de Gd no SNC e outros órgãos / Estudos comparativos
Deposição de Gd no SNC e outros órgãos / Estudos comparativos
Deposição de Gd no SNC e outros órgãos / Estudos comparativos
Epub: McDonald RJ et al., Radiology, July 2017
A retenção de Gd nesse estudo de Robert McDonald varia de acordo com o meio
de contraste, sendo o ProHance, dos macrocíclicos aqui comparados, o que
menos deposita e, dos lineares, MultiHance é o que menos deposita/se retem.
Depósito de Gadolínio no SNC
Posição da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) no Brasil:
Até então a ANVISA não havia se posicionado em relação aos M.C. à base de Gd.
Em julho de 2019 a ANVISA solicitou para que os fabricantes colocassem em sua bula:
1) Existe o risco de depósito de gadolínio no SNC
2) Usar a menor dose possível para realizar o diagnóstico adequado
3) Avaliar a necessidade de injetar M.C.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) e 
Retenção de Gd em tecidos corpóreos
Evelyn E. Queiroz Fernando Poralla
https://www.eadplus.com.br/produto/pos-graduacao-em-radioterapia-e-medicina-nuclear/
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