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1 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 Reprodução e Sexualidade OVULAÇÃO • Ocorre após o surto de LH provocado pelo acúmulo de estradiol, levando à ruptura folicular e à liberação do oócito + coroa radiata; • Aumento de LH 32-36H antes da ovulação, com pico entre 10-12h antes da ovulação; • Consequentemente, a ovulação acaba pro gerar um processo inflamatório com liberação de COX-2, ativador de plasminogênio e MMPs. • O oócito que estava em diplóteno da prófase I da meiose I retorna à divisão, tornando-se apto para a fertilização. Esse processo de retomada é mais uma interrupção da inibição do que um estímulo em si. • O pico de LH também estimula a síntese de prostaglandinas e luteiniza as células da granulosa a produzirem progesterona. ANOVULAÇÃO E SUAS CAUSAS Conceito • A anovulação é a ausência de ovulação, caracterizando-se crônica quando gera alterações menstruais, tais como amenorréia, oligomenorréia ou sangramento uterino disfuncional e infertilidade. • A maior incidência de ciclos anovulatórios ocorre antes dos 20 e após os 40 anos de idade, sendo a irregularidade menstrual a maior característica desta fase. Causas • Fisiológicas: ▪ Amamentação nos primeiros 6 meses. • Patológicas: levam à supressão da liberação dos pulsos de GnRH e ao conseqüente hipogonadismo. ▪ SOP: É caracterizada por anovulação crônica, infertilidade, oligomenorréia, hirsutismo, acne e seborréia; ▪ Hipo ou hipertireoidismo; ▪ Magreza acentuada; ▪ Obesidade; ▪ Tumores hipofisários que podem aumentar a secreção de prolactina (prolactinoma); ▪ Hiperprolactinemia: Prolactina elevada na gestação, no estresse, na estimulação mamária, no exercício, medicamentos (anestésicos, antihipertensivos, antieméticos); ▪ Desnutrição; ▪ Medicamentos: ACO, metildopa, metoclopramida, anti depressivos, anfetaminas); ▪ Estresse crônico; ▪ Exercício físico intenso; ▪ Menopausa precoce; ▪ MÉTODO DA LACTAÇÃO E AMENORREIA (LAM) - O Método da Lactação e Amenorreia (LAM) consiste no uso da amamentação como um método temporário de anticoncepção. Mulheres que amamentam exclusivamente são menos propensas a ovularem antes do que aquelas mulheres que amamentam em tempo parcial ou não amamentam seus bebês; 2 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - Para as mães que amamentam, seu período fértil pode retornar algumas semanas após o parto ou demorar mais. O tempo durante o qual a amamentação suprime a menstruação e a fertilidade é chamada de amenorreia lactacional. - O método age dificultando a ovulação, porque o aleitamento produz alterações na liberação hormonal atuando no eixo hipotálamo-hipófise-ovário. A sucção frequente por parte do lactente envia impulsos nervosos ao hipotálamo, alterando a produção hormonal, o que leva à anovulação. - A amamentação exclusiva como método de planejamento familiar, além das vantagens nutrizes para o bebê, tem como benefícios poder ser usada imediatamente após o parto, não ter custos diretos, não requerer o uso de medicamentos, não ter efeito secundário para mãe/RN e possibilitar que o casal tenha um tempo para discutir o planejamento após a parada da lactação. - Todas as nutrizes podem optar pelo método de forma segura e eficaz, mesmo as tabagistas, jovens ou não, obesas ou magras, com intercorrências clínicas como: doenças benignas da mama, cefaleia, hipertensão, tireoidopatias, varizes, doenças da vesícula biliar e hepatopatias, fibromas uterinos, diabetes e outras patologias que muitas vezes têm contraindicação de métodos não comportamentais. Entretanto, na presença dos fatores listados na figura abaixo, outro método deve ser combinado ao método da amenorreia lactacional. - Apresenta eficácia em uso típico ou rotineiro de 2 gravidezes em 100 mulheres nos primeiros 6 meses após o parto. - Três pré-requisitos são fundamentais para o sucesso do LAM: 1. Amenorreia; 2. Aleitamento exclusivo (ou quase exclusivo); 3. <6 meses após o parto; Algumas orientações se fazem necessárias: • Amamentar frequentemente (a livre demanda): Importante lembrar que o bebê deve mamar pelo menos 1x durante a noite. Durante o dia, as mamadas devem ocorrer em intervalos < 4H e, à noite, < 6H. • Quando começar a usar outro método anticoncepcional? 1. Quando a menstruação retornar (sangramento >8 semanas pós-parto) 2. Quando a mulher parar de amamentar em tempo integral ou quase integral, 3. Quando o bebê completar 6 meses. MUCO CERVICAL COMPOSIÇÃO: - O muco cervical é produzido pelas células de secreção do cérvix, e contém 3 componentes importantes: • Moléculas de muco: que podem se unir para formar polímeros (gel) e como são glicoproteínas, suas propriedades podem variar bastante; • Água; • Componentes químicos e bioquímicos: NaCl, proteínas, enzimas etc. 3 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - Ao mesmo tempo, o cérvix apresenta 4 tipos de criptas diferentes (G, L, S e P) que produzem 4 tipos de muco: G, L, S e P, que possuem funções específicas no processo reprodutivo. Além disso, entre as aberturas das criptas há células (células F) que não são diferenciadas e produzem o muco F, sem função fisiológica bem estabelecida. - Há também duas reentrâncias vaginais na parte distal da vagina (BOLSAS DE SHAW), responsáveis por reabsorver água e matéria de baixo peso molecular → influencia na viscosidade do muco produzido pelas criptas. - Biossíntese: sua biossíntese é complexa, sendo que as células epiteliais podem ser estimuladas pelo estrogênio (células S, L ou P) ou pela progesterona (células G): 1) O hormônio liga-se a um receptor no citoplasma e a seguir é transportado para o núcleo da célula; 2) O complexo receptor + hormônio ativa partes do DNA, produzindo RNA que leva a mensagem genética para um local da célula onde os aminoácidos serão organizados na sequência correta para formar o núcleo de proteína da molécula; 3) Ligam-se ao núcleo proteico carboidratos e enzimas; 4) Pode resultar em diferentes composições, dependendo da célula que foi acionada pelo hormônio. 4 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - A resposta celular aos estímulos hormonais é relativamente lenta (várias horas), mas as células S e P parecem ter acesso a um mecanismo muito mais rápido, a partir do estímulo da NA que age sobre receptor beta localizado na membrana celular, responsável por uma reposta “instantânea” (alguns minutos) que algumas mulheres sentem quando submetidas a alguma grande tensão ou distúrbio emocional repentino; - Periodicidade da produção do muco: 1) Em dias não férteis: são produzidos os mucos G e quantidade mínimas de F, assim como fluido vaginal, havendo reabsorção ativa nas bolsas de Shaw, contribuindo para a secura vaginal. Em mulheres na menopausa, uma situação semelhante ocorre, já que a reabsorção diminui nesse período. 2) Em dias de possível fertilidade: os níveis elevados de estrogênio estimulam as criptas L, resultando em uma sensação de umidade e viscosidade. Com frequência, há também secreção do muco P que possui atividade mucolítica, e o muco G é desalojado e expelido; 3) Após 2-3 dias: os níveis de estrogênio estimulam as criptas S, e há sensação de umidade, dependendo da presença de muco L e S; O último dia de sensação de umidade constante chama-se Ápice. O dia Ápicesó pode ser reconhecido posteriormente, quando o muco retorna à aparência de muco pegajoso, com sensação de secura, é que se identifica que o dia anterior foi o dia Ápice. O dia Ápice indica que a ovulação já ocorreu, está ocorrendo ou vai ocorrer até aproximadamente 48 horas. Nessa fase, o casal deve abster-se de todo contato genital para evitar a gravidez. a. Essa fase é geralmente mais longa em mulheres jovens ou em mulheres maduras que já tiveram filhos; b. Essa sensação é mais curta em mulheres que já atingiram a menopausa ou que tomaram anticoncepcionais por vários anos. 4) Nos diasde infertilidade tardios (que começa no 4º dia após o ápice): o muco G é produzido e forma uma barreira impenetrável no cérvix; nesse momento há pouco muco F e a secreção vaginal é mínima. Ocorre também reabsorção ativa pelas bolsas de Shaw - Essa observação do muco cervical compõe o MÉTODO DE OVULAÇÃO DE BILLINGS (MOB) ou método do muco cervical, que consiste em registar diariamente a consistência do muco cervical assim como os dias em que tenha relações sexuais, sendo recomendado: • Ter relações sexuais em dias alternados durante os dias em que a mulher sente que sua vulva está seca, o que geralmente acontece nos dias finais da menstruação e nos primeiros dias após a menstruação; • Ter relações durante a menstruação porque neste período, normalmente, não há risco de engravidar; • Não ter relações quando se sentir muito molhada e até 4 dias após o início da sensação molhada. - Idade, gravidez e anticoncepcionais: • Jovens púberes: apresentam criptas S bastante numerosas, que normalmente são substituídas por criptas L (processo fisiológico); também pode haver transformação das criptas G → L • Pré-menopausa: a quantidade de criptas S é bastante reduzida; • As transformações L→S e G→L são parcialmente revertidas por alterações: - Durante a gravidez: uma gravidez “rejuvenesce” o cérvix em 2-3 anos; - Uso de anticoncepcionais: a cada ano que se toma anticoncepcional, o cérvix “envelhece” um ano; se uma mulher tomar anticoncepcionais durante 10-15 anos e o suspende para engravidar, pode ter certa dificuldade. REGULAÇÃO HORMONAL DO MUCO CERVICAL AO LONGO DO CICLO MENSTRUAL • Estrógeno: estimula a produção de quantidade abundante de muco fino, aquoso (↑H2O) e levemente alcalino, que forma ambiente ideal para o espermatozoide: 5 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - Filância: o muco cervical torna-se mais fluido, comparável à clara de ovo, e adquire a capacidade de filância (capacidade de ser distendido entre duas lâminas), tornando-se elástico (uma gota pode ser distendida até 8- 12 cm); - Cristalização: capacidade do muco cervical de formar cristais. Começa a aparecer em torno do 8º dia do ciclo menstrual e se torna típica no período periovulatório; possui como fator determinante o aumento da mucina e de NaCl no muco cervical, que ocorre por ação estrogênica. A cristalização típica em folha de samambaia é característica. - O estrógeno também é responsável por aumentar o diâmetro do orifício cervical externo. • Progesterona: estimula a produção de muco espesso e levemente ácido, que é prejudicial para o espermatozoide. - Durante o ciclo, as condições do muco cervical no momento da ovulação são ideais para penetração e viabilidade dos espermatozoides. FUNÇÕES DO MUCO CERVICAL - O muco cervical apresenta como função durante a fase de ovulação: • Proteger o espermatozoide do pH ácido da vagina; • Filtrar os componentes não espermáticos do sêmen, formando canais que ajudam a direcionar o espermatozoide para dentro do útero; • O muco do meio do ciclo também cria um reservatório de espermatozoides, permitindo a sua liberação durante as 24-72 horas seguintes, estendendo o período potencial de fertilização. TEMPERATURA • A temperatura basal corporal é a temperatura do corpo em repouso. Antes da ovulação, a temperatura basal corporal permanece num determinado nível baixo; após a ovulação, ela se eleva ligeiramente (alguns décimos de °C), permanecendo nesse novo nível até a próxima menstruação. • Este aumento de temperatura é resultado da elevação dos níveis de progesterona, que tem um efeito termogênico. • O método permite, portanto, por meio da mensuração diária da temperatura basal, a determinação da fase fértil. MICROBIOTA VAGINAL - Ela é importante para a saúde reprodutiva e do trato genital. Em mulheres adultas, o epitélio vaginal é estratificado e pavimentoso, conferindo proteção contra traumas físicos e patógenos, auxiliando na manutenção da umidade vaginal e na produção de substâncias, como o glicogênio. Além de produzir glicogênio durante o ciclo menstrual e na gravidez, esse epitélio é responsável por armazená-lo e liberá-lo para a luz vaginal durante a descamação do epitélio, onde o glicogênio sofrerá ação das amilases e será clivado em maltose e glicose, servindo de substratos para as bactérias que habitam a vagina. • Desenvolvimento da microbiota vaginal: 1) Logo após o nascimento: a vagina na recém-nascida é colonizada predominantemente por Lactobacillus acidophilus oriundos do canal do parto que desaparecem cerca de 6 semanas depois, quando cessa o efeito da estimulação progestogênica de origem materna, retornando, posteriormente, com a menarca e a estimulação endócrina. Até o desaparecimento dessa flora inicial, o pH vaginal mantém-se em torno de 5; 6 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 2) 1 mês de vida até a puberdade: a flora é substituída por S.epidermidis, Streptococcus spp e E. coli, resultando em um pH vaginal em torno de 7; 3) Menácme: devido à secreção de progesterona, as células epiteliais da vagina passam a acumular glicogênio, que provoca maior substrato disponível de carboidratos para o crescimento do Lactobacillus acidophilus, responsável pela produção de ácido láctico a partir da fermentação do glicogênio e, consequentemente, acidificação do meio vaginal (pH entre 3,8 – 4,2). Além disso, a produção de peróxido de hidrogênio impede o crescimento de outras bactérias, como Gardnerella, Atopobium e Prevotella. 4) Após a menopausa: com a diminuição da progesterona e do glicogênio, a quantidade de lactobacilos diminui, o pH vaginal se eleva em torno de 7 e a composição da microbiota volta a ser aquela característica da pré-puberdade. • As predominantes são: L. crispatus (um dos maiores produtores de ácido láctico, bastante importante contra infecções), L. iners, L. jensenii e L. gasseri; • Em menor quantidade: pode ser encontrada espécies de cândidas, estreptococos, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Enterococcus faecalis, Neisseria spp., E. coli, Proteus mirabilis, Corynebacterium spp, Peptoestreptococus sp., Prevotella, clostrídios, Gardnerella vaginalis, Micoplasma hominis, Atopobium vaginae, Veillonella spp., Ureaplasma urealyticus, Listeria e Mobiluncus spp., dentre outras; - Os lactobacilos vaginais podem ser usados como probióticos na recolonização e na manutenção da microbiota vaginal. A administração de lactobacilos por via oral ou intra vaginal, em combinação com antibióticos ou não, pode ser eficiente no tratamento e na prevenção de infecções vaginais. COMPOSIÇÃO DA MICROBIOTA VAGINAL - É influenciada por diversos fatores, como: • Idade; • Produção hormonal; • Ciclo menstrual; • Uso de medicamentos (ACO, antibióticos de largo espectro); • Atividade sexual; • N°elevado de parceiros sexuais; • Gravidez (aumenta a quantidade de lactobacilos, aumenta a vascularização vaginal...) • Cirurgias; • Quimioterapia; • Má higiene; 7 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 CLIMATÉRIO - O climatério é a fase de transição entre o período reprodutivo e o não reprodutivo da mulher, caracterizado por uma gama de modificações endócrinas, biológicas e clínicas, compreendendo parte da menácme até a menopausa. A menopausa é um evento fisiológico e inevitável que ocorre devido ao envelhecimento ovariano e sua consequente perda progressiva de função. Portanto, cada mulher pode iniciar seu climatério de forma diferente, tanto em cronologia quanto em sintomatologia. Importante ressaltar que nem sempre o climatério é sintomático. - Usualmente, ocorre de forma natural aos 48,78 anos, variando entre 46 e 52 anos, conforme as diferenças étnicas, regionais, ambientais e comportamentais, como o tabagismo. PERIMENOPAUSA - É o período “ao redor da menopausa”, ou seja, é o período que compreende os anos que precedem a menopausa, já na presença de distúrbiosda duração do ciclo menstrual e os 12 meses que se seguem após o término das menstruações, até a confirmação definitiva. Pode preceder à última menstruação em 2-8 anos. MENOPAUSA - É definida como o último período menstrual (última menstruação), identificado após 12 meses de amenorreia. A menopausa que ocorre antes dos 40 anos de maneira espontânea ou artificial é chamada menopausa precoce. A importância dessa diferenciação se dá devido às implicações clínicas próprias do quadro e indicação específica de tratamento. PATOGENIA - A menopausa, apesar de poder ser influenciada pelo eixo hipotálamo hipofisário, é um evento ovariano secundário à atresia fisiológica dos folículos primordiais; sua ocorrência pode ser natural ou artificial, após procedimentos clínicos ou cirúrgicos que levem à parada da produção hormonal ovariana. A produção de folículos ovarianos pelas mulheres se inicia a partir da 8ª semana de vida intrauterina, com a divisão estacionada no diplóteno da prófase I da meiose. • 18-20ª semanas de gestação: 8 milhões de folículos; • Ao nascimento: 2 milhões de folículos; • Puberdade: 400 mil folículos; • 50 anos: 2500-4000 folículos. - Até que seu nº se esgote na pós-menopausa, os folículos crescem e sofrem atresia de forma contínua. Esse processo é irrecuperável e ininterrupto, independentemente de situações como gravidez ou de períodos de anovulação. Dos milhões de folículos formados na vida intraútero, apenas 400 terão seu crescimento resultando em ovulação durante o menácme; o restante é perdido pelo processo de atresia. 8 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - O declínio paralelo da quantidade e qualidade dos folículos contribui para a diminuição da fertilidade. A transição menopausal é caracterizada pela irregularidade do ciclo menstrual devido à variabilidade hormonal e ovulação inconstante. - A diminuição do nº de folículos ovarianos resulta na queda gradual da inibina B, que, por sua vez, desativa o feedback negativo sobre a hipófise, liberando a secreção de FSH na tentativa de aumentar o recrutamento folicular. O resultado dos níveis elevados de FSH é a aceleração da depleção folicular até o seu esgotamento. - Enquanto houver folículos suficientes, a ovulação ainda é mantida e os níveis de estradiol permanecerão dentro da normalidade. A contínua perda da reserva folicular diminui os níveis de estradiol que não são mais suficientes para estimular o pico de hormônio luteinizante (LH), o que cessa a ovulação. Sem a ovulação propriamente dita, não há produção de corpo lúteoe consequentemente de progesterona, além de os níveis de estradiol não serem suficientes para estimular o endométrio, levando à amenorreia. - Devido à redução do ovário às gonadotrofinas, os níveis de FSH e LH são bastante elevados nos primeiros anos após a menopausa, decrescendo com o envelhecimento. O aumento de FSH com a baixa de estradiol acaba levando as mulheres a um estado de hipogonadismo hipergonadotrófico. - O AMH, marcador do número de folículos ovarianos em crescimento, diminui para níveis indetectáveis na pós-menopausa, mostrando-se um ótimo preditor do envelhecimento ovariano. • AMH alto: folículos em crescimento, com reserva ovariana • AMH baixo: atresia folicular, sem reserva ovariana - A mulher pós-menopáusica não é totalmente desprovida de estrogênio, que segue sendo sintetizado em níveis muito menores. No ovário, a produção de estradiol é quase nula. Já, por meio da aromatização periférica da androstenediona no tecido adiposo, a produção da estrona é mantida e, mesmo em pequenas concentrações circulantes, passa a ser o principal estrogênio na pós-menopausa. - Apesar dos níveis elevados de FSH, o crescimento dos folículos envelhecidos torna-se cada vez mais resistente à estimulação deste hormônio, o que torna a fase folicular do ciclo cada vez mais longa e os ciclos menstruais irregulares, até que o crescimento folicular não mais acontece e as últimas unidades são depletadas. - Os níveis de estradiol, entretanto, só começam a cair cerca de 6 meses a 1 ano antes da parada completa do desenvolvimento folicular. Entretanto, quando a ovulação ocorre, há produção normal do corpo lúteo e secreção de progesterona, porém, em níveis mais baixos quando comparados a mulheres jovens. Assim, enquanto há produção de estrogênio, ovulação e formação do corpo lúteo, com produção de progesterona, o feedback do LH é mantido e os níveis deste hormônio não se elevam de forma significativa, até que a menopausa se instale. - Desta forma, apesar da fertilidade encontrar-se diminuída na perimenopausa (devido aos ciclos anovulatórios e à depleção de folículos), ainda pode haver concepção até um período em que não haja mais crescimento folicular. Assim, o principal achado da perimenopausa é a significativa variabilidade das secreções hormonais. Neste contexto, as dosagens de FSH, LH e estrogênio não devem ser rotineiras, enquanto a avaliação de hormônios tireoidianos só é necessária em casos sintomáticos. 9 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - Quanto à progesterona, não há mais produção. O diagnóstico do climatério é clínico, não havendo necessidade de dosagens hormonais para confirmá-lo quando há irregularidade menstrual ou amenorreia e quadro clínico compatível. Porém, níveis de FSH acima de 40 mUI/mL e estradiol (E2) menores do que 20 pg/mL são característicos do período pós-menopáusico. Desta forma, mulheres obesas apresentam com frequência níveis aumentados de estrogênio circulantes sem a oposição fisiológica da progesterona. Este fenômeno leva à formação de um endométrio proliferativo, o que aumenta a chance de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio.Por outro lado, mulheres magras possuem níveis estrogênicos mais baixos, o que lhes confere um menor risco de câncer de endométrio, mas aumenta o risco de osteoporose. CONSEQUÊNCIAS DO HIPOESTROGENISMO - Existem receptores estrogênicos em vários locais do organismo- como pele, ossos, vasos, coração, diversas regiões do cérebro, mama, útero, vagina, uretra e bexiga – e a redução nos níveis de estrogênio circulante gera efeitos diferentes para cada mulher, com repercussões próprias no metabolismo e quadro clínico-laboratorial de cada paciente, podendo resultar no comprometimento da qualidade de vida. Apenas 15% das mulheres não apresentarão sintomas no período do climatério. EFEITOS DA MENOPAUSA • A curto prazo: alterações vasomotoras, distúrbios do sono, alterações de humor, cognitivas, pele. • A longo prazo: RCV aumentado, osteoporose, alterações atróficas. ALTERAÇÕES NO CICLO MENSTRUAL - A queixa mais frequente na transição menopausal é a irregularidade menstrual, com alteração na intensidade, na duração ou frequência da menstruação. Essa irregularidade reflete os ciclos anovulatórios cada vez mais comuns e, por consequência, as alterações no padrão de secreção tanto do estrogênio quanto da progesterona tendem a se iniciar com encurtamento dos ciclos e progredir para períodos de amenorreia cada vez mais longos até a parada total. A amenorreia prolongada é característica da deficiência de estrogênio. O padrão de fluxo menstrual também pode variar, sendo comum ocorrer sangramento aumentado. - Nessa fase, o desenvolvimento de patologias orgânicas como miomas e pólipos é favorecido e, nos casos de sangramento uterino intenso, é mandatória a investigação e exclusão de patologias endometriais, com atenção às hiperplasias endometriais e ao carcinoma de endométrio. SINTOMAS VASOMOTORES - Compreende os episódios de fogachos e suores noturnos, resultando no sintoma mais comum da transição menopausal e pós-menopausa inicial, sendo referido por mais de 80% dessas mulheres. O fogacho se manifesta como uma súbita sensação de calor intenso que se inicia na face, pescoço, parte superior dos troncos e braços, e se generaliza; além disso, é seguida por enrubecimentoda pele e subsequente sudorese. Observa-se aumento do fluxo sanguíneo cutâneo, taquicardia, aumento da temperatura da pele devido à vasodilatação e até palpitações.Além do impacto negativo na qualidade de vida, os sintomas vasomotores parecem estar associados ao aumento do RCV, ósseo e cognitivo. 10 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - A fisiopatologia exata do fogacho não é conhecida. Entretanto, sabe-se que a redução dos níveis séricos estrogênicos provoca alterações em neurotransmissores cerebrais causando instabilidade no centro termorregulador hipotalâmico, tornando-o mais sensível a pequenos aumentos da temperatura corporal relacionados a alterações intrínsecas e ambientais. Outros fatores parecem estar relacionados, entre eles as alterações nas concentrações hormonais e nos sistemas serotoninérgico, noradrenérgico, opioide, adrenal e autonômico. - Cada episódio dura aproximadamente de 2 a 4 minutos e ocorre diversas vezes ao dia. É particularmente comum à noite, prejudicando a qualidade do sono e contribuindo para irritabilidade, cansaço durante o dia e diminuição na capacidade de concentração. A duração média dos sintomas vasomotores a partir da transição menopausal é de 7,4 anos, e 4,5 anos desse total são vivenciados no período pós-menopáusico. - Os fogachos não consistem em uma liberação súbita de calor acumulado, mas sim a um estímulo inapropriado dos mecanismos liberadores de calor.O fogacho não é um sintoma patognomônico da menopausa. Existem diversas outras causas que devem ser lembradas no diagnóstico diferencial dos fogachos da menopausa, como neoplasias (linfoma não Hodgkin e doença de Hodgkin, tumores de células germinativas, carcinoma medular da tireoide, carcinoma de células renais), infecções (tuberculose, microbactéria atípica, abscesso, endocardite, osteomielite, HIV), medicações (antipiréticos, agonistas GnRH, agonistas colinérgicos, antidepressivos, hipoglicemiantes, agentes simpaticomiméticos, álcool, betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, opioides, hidralazina, tamoxifeno, bromocriptina, drogas para enxaqueca, ácido nicotínico), endocrinopatias (síndrome carcinoide, diabetes insipidus, hipertireoidismo, hipoglicemia, feocromocitoma), entre outras. - Também está relacionado à maior duração dos sintomas: • IMC elevado ; • Tabagismo; • Grau de sensibilidade aos sintomas; • Ansiedade; • Estresse; • Sintomas depressivos; ALTERAÇÕES NO SONO - Distúrbios do sono, incluindo menor duração, aumento nos episódios de despertar noturna e menor eficácia do sono, estão presentes em até metade das mulheres na pós-menopausa, com ênfase ao período da perimenopausa, devido às flutuações hormonais. Chama atenção os fogachos, pois os episódios noturnos aumentam o nº de despertares noturnos, contribuindo para um sono de menor qualidade. - A menor duração do sono é responsável pelo aumento da prevalência de hipertensão e diabetes (DM2). Além disso, consequências psicológicas são evidentes, acarretando cansaço e prejudicando as atividades diárias, correlacionando com depressão e ansiedade. ALTERAÇÕES DO HUMOR - Os sintomas depressivos são relatados por até 89% das mulheres que buscam atendimento no período do climatério. O mecanismo responsável pelo aumento do risco ainda é desconhecido, porém a variação dos níveis séricos de estrogênio parece estar mais associada com efeitos depressivos do que com a própria concentração hormonal absoluta. As mudanças desse período, principalmente a perda da capacidade reprodutiva e o próprio envelhecimento propiciam distúrbios psicológicos associados, que também podem contribuir para o quadro depressivo ou ansiolítico. 11 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 ALTERAÇÕES COGNITIVAS - Durante a transição menopausal, há marcado aumento nas queixas referentes ao declínio das funções cognitivas, com ênfase na diminuição da atenção e alterações da memória (esquecimento). Também há queixas de piora na perda de memória verbal, processamento rápido das informações e demência. - Sabe-se que o estrogênio tem papel modulatório nos neurotransmissores, influenciando o desempenho nas tarefas de aprendizagem e memória, principalmente no hipocampo e lobo temporal. Apesar de o hipoestrogenismo estar intimamente relacionado a essas alterações, a fase de transição – caracterizada por oscilações nos níveis hormonais – parece ser a mais sintomática, já que, após o período de piora da performance cognitiva na perimenopausa, se observa o retorno da capacidade usual no período pós- menopausa. ALTERAÇÕES EM PELE E FÂNEROS - O ganho de peso costuma ser erroneamente associado à menopausa, enquanto as mudanças hormonais estão, na verdade, relacionadas ao aumento da circunferência e da gordura abdominal e total, mesmo em mulheres magras. O padrão de distribuição da gordura passa de ginecoide para androide, propiciando o acúmulo na região abdominal, ao passo que a quantidade de gordura visceral também aumenta. - A circunferência abdominal retrata a quantidade de gordura visceral e subcutânea e se correlaciona com o RDC e dislipidemia. A pele também sofre alterações devidas à deficiência estrogênica, principalmente com a perda de colágeno e espessura da pele, com ênfase para os primeiros 5 anos após a menopausa, resultando no aumento da flacidez e das rugas e diminuição da elasticidade da pele. - Os anos de menopausa foram mais importantes do que a idade cronológica no que se refere à influência nos parâmetros da pele, porque a pele seca é condicionada ao envelhecimento.O cabelo passa a ser mais fino e pode aumentar o padrão de queda. Em relação a alterações oculares, uma das queixas mais comuns associada à menopausa é a síndrome do olho seco, caracterizada por irritação ocular, secura, pressão, sensação de corpo estranho, aspereza e queimação e fotofobia; esses sintomas parecem estar relacionados tanto à redução dos níveis de estrogênio, quanto à de androgênios. - A transição menopausal também parece atuar de forma importante no desencadeamento do declínio auditivo relacionado à idade em mulheres saudáveis. ALTERAÇÕES ATRÓFICAS - A síndrome geniturinária da menopausa (SGM) ou atrofia vulvovaginal (AVV), compreende alterações histológicas e físicas da vulva, vagina e trato urinário baixo devido à deficiência estrogênica. É uma condição comum que acomete quase metade das mulheres na menopausa e tem caráter progressivo se o tratamento adequado não for imposto, afetando a saúde, a sexualidade e a qualidade de vida das mulheres acometidas. - O quadro atrófico decorre dos baixos níveis sistêmicos do estrogênio: • A vulva perde tecido adiposo dos grandes lábios • A pele está mais fina e plana, com rarefação dos pelos. • Os pequenos lábios perdem tecido e pigmentação; • Quando intensa, a atrofia pode resultar em coalescência labial. 12 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 • A vagina passa a ser mais curta e estreita, diminuindo suas rugosidades, principalmente na ausência de atividade sexual. • O epitélio vaginal torna-se fino, e a lubrificação resultante de estímulo sexual está prejudicada em decorrência da diminuição da secreção glandular. • Também se apresenta bastante friável, com sangramento ao toque e vulnerável a traumas. • A diminuição do epitélio vaginal leva à exposição da camada basal, que é mais facilmente traumatizada e vulnerável a infecções, que apresenta pequena reserva de glicogênio, levando a pequena produção de ácido lático e aumento do pH. Isso diminui o nº de lactobacilos, predispondo a infecções por germes da pele e do reto (estreptococos, estafilococos, difteroides, tricomonas e vaginose bacteriana). • A uretra é hiperemiada e proeminente. Essas alterações anatômicas resultam em sintomas genitais (ressecamento, ardência e irritação), sintomas sexuais (ausência de lubrificação, desconforto ou dor – dispareunia, piora da função sexual) e sintomas urinários(urgência miccional, disúria, ITUs recorrentes, piora da incontinência urinária preexistente). • Disfunção sexual, reflexo dos quadros de dispareunia e ressecamento vaginal. A vascularização vaginal é reduzida e a lubrificação não é efetiva. Apesar do papel fundamental na fisiopatologia, o hipoestrogenismo não é fator isolado na causa das disfunções sexuais da mulher climatérica. • O diagnóstico da atrofia genital é eminentemente clínico; entretanto, alguns exames laboratoriais podem auxiliar na confirmação do diagnóstico, como o Índice de Maturação (abaixo), medida do pH, dosagens hormonais, citologia e ultrassonografia endometrial. ALTERAÇÕES ÓSSEAS E ARTICULARES - A osteoporose é uma doença sistêmica caracterizada pela diminuição da densidade óssea e alterações em sua microarquitetura, levando à fragilidade e predispondo a fraturas por baixo impacto. Há desequilíbrio entre formação e reabsorção óssea, resultando em perda de massa óssea de forma acelerada. - O esqueleto consiste de dois tipos de osso: • OSSO CORTICAL: é responsável por 80% da massa óssea total. Ele é denso e compacto, constituindo a parte externa de todas as estruturas ósseas e a diáfise dos ossos longos. Sua maior função é prover proteção mecânica e resistência. • OSSO TRABECULAR/ESPONJOSO: é encontrado dentro dos ossos longos, particularmente em suas extremidades (epífises), nos corpos vertebrais etc. Também contribui significativamente para o suporte mecânico, particularmente nas vértebras. É mais ativo metabolicamente do que o osso corticale fornece o suprimento mineral inicial em situações de deficiência. - O osso trabecular, devido à sua estrutura em favo de mel, apresenta uma relação superfície/volume maior que a do osso cortical. Por esta razão, o processo de remodelação óssea é muito mais rápido no osso trabecular. Em função de sua maior atividade metabólica, a maior área do osso trabecular proporciona que o mesmo seja remodelado em 25% do seu total anualmente, em comparação com apenas 2 a 3% a cada ano do osso cortical. Esta característica explica a maior incidência de fraturas encontrada em locais do esqueleto onde predomina o osso trabecular. - As fraturas osteoporóticas geram altos custos, dor crônica, deformidades, limitações na mobilidade, consequências psicológicas e morte. - Cerca de 70% da massa óssea é determinado por fatores genéticos e os outros 30% serão determinados pela nutrição, exercícios físicos e hábitos de vida. Quanto maior a ingestão de cálcio e atividade física, maior o pico de massa óssea adquirida e melhor a qualidade do osso na vida adulta. 13 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - Este fenômeno, que se deve a uma atividade excessiva dos osteoclastos, provoca intensa reabsorção óssea (devido à deficiência de estrógenos). O estrógeno em concentrações adequadas inibe o remodelamento ósseo e mantém as atividades osteoblásticas e osteoclásticas em equilíbrio, limitando a perda de massa óssea. Com a diminuição de seus níveis após a menopausa, a atividade osteoclástica predomina e a reabsorção óssea se acelera. - Existem outros fatores de risco envolvidos além do status menopausal: • Sexo feminino; • Idade avançada:O pico de massa óssea se localiza ao redor dos 30 anos, com perda de 0,4% ao ano de massa óssea após esta idade; • Etnia branca ou oriental; • Baixo IMC:menor conversão periférica de androgênios em estrogênio; • Históriapessoal ou familiar de fratura; • Baixa densidade mineral óssea (DMO); • Uso de glicocorticoide oral; • Tabagismo; • Abuso de bebidas alcoólicas; • Sedentarismo; • Baixa ingestão de cálcio; • Excesso de cafeína; - As fraturas mais comuns nas mulheres pós- menopáusicas são do rádio distal (fratura de Colles), coluna vertebral e do fêmur proximal. - A densitometria de quadril e vértebras é o método padrão-ouro para diagnosticar osteoporose, além de predizer o risco futuro de fratura e monitorar a resposta terapêutica, comparando com o BMD de adultos jovens normais de 25 a 45 anos de idade do mesmo sexo (T-escore) ou comparado ao BMD esperado para a idade e sexo do paciente (Z-escore). - Além das alterações ósseas, as alterações articulares fazem parte das queixas comuns das mulheres de meia- idade, principalmente dor ou rigidez articular. Receptores de estrogênio foram isolados nas articulações e sabe-se que sua ação nesses tecidos protege a estrutura biomecânica, porém ainda é controversa a associação da insuficiência estrogênica com a evolução das doenças que envolvem as cartilagens e as articulações. 14 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 ALTERAÇÕES CARDIOVASCULARES E METABÓLICAS - Doenças cardiovasculares (DCV), especialmente o infarto do miocárdio (IM), são as principais causas de morte em mulheres com mais de 50 anos no Brasil e no mundo. Os principais fatores de risco para DCV incluem a presença de aterosclerose de grandes vasos, história familiar de DCV, HAS, tabagismo, DM2 e a síndrome metabólica (SM) – obesidade central, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e dislipidemia. - No período pós-menopáusico, devido ao hipoestrogenismo, o perfil hormonal das mulheres passa a ser androgênico e a prevalência da SM aumenta, o que pode explicar de forma parcial o aumento da incidência de DCV após a menopausa. Devido ao novo perfil hormonal, perde-se a atividade protetora do estrogênio para eventos endoteliais e há o desenvolvimento de componentes da SM. - Observa-se aumento da adiposidade central (intra-abdominal), mudança para um perfil lipídico e lipoproteico mais aterogênico, com o aumento da concentração de colesterol total à custa da lipoproteína de baixa densidade (LDL), dos triglicerídeos (TG) e da redução de lipoproteína de alta densidade (HDL), o principal preditor para eventos isquêmicos cardíacos. Também se observa aumento da glicemia e dos níveis de insulina.A transição menopáusica por si só é fator de risco para a síndrome, independentemente de idade, hábitos de vida e composição corporal. DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO ①FERTILIZAÇÃO - Normalmente ocorre na ampola da tuba uterina, porção maior e mais dilatada, por meio de sinais químicos secretados pelo ovócito e pelas células foliculares que fazem a quimiotaxia dos espermatozóides capacitados; - Os espermatozoides podem gerar resposta imunológica, principalmente os neutrófilos, por não serem próprios do nosso corpo e serem haplóides. - O processo de fertilização leva em torno de 24 horas e envolve uma sequência de eventos que inicia com o contato entre o espermatozóide e o ovócito e termina com a mistura de cromossomos na metáfase da primeira divisão meiótica. a) Passagem do espermatozoide pela corona radiata - Ocorre a dispersão das células da corona radiata, em função da ação da(s): • Enzima hialuronidase liberada pelo acrossoma do espermatozoide; 15 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 • Enzimas da mucosa tubária também auxiliam no processo. - Somente espermatozoides capacitados penetram na corona, sendo essencial o movimento da cauda. b) Penetração na zona pelúcida - O espermatozoide se liga à zona pelúcida por meio de receptores que interagem com oligossacarídeos ligados à ZP3, formando uma ligação espécie-específico. - Em seguida aconetece a reação acrossômica: é a ruptura do acrossoma com liberação de enzimas, essenciais para que ele ultrapasse a zona pelúcida com mais facilidade, além do batimento do flagelo facilitar a locomoção. - Ocorre fusão da membrana acrossômica externa com a membrana plasmática, liberando as enzimas que estão no acrossoma (esterases, acrosina e neuraminase), digerindo parcialmente as moléculas da zona pelúcida. - O espermatozoide se mantém parcialmente intacto, com núcleo e citoplasmas normais. - Se mais de 1 espermatozoide fecunda o ovócito secundário, haverá um embrião com POLIESPERMIA, o que é incompatível com avida humana e ele morrerá nas primeiras divisões. - Para evitar que isso ocorra, EXISTE A REAÇÃO ZONAL: grânulos corticais são liberados do ovócito, modificação bioquímico (alteração de receptores: inativação de IP3), tornando a zona pelúcida impermeável à fecundação de outro espermatozoide. c) Fusão das membranas plasmáticas do ovócito e do espermatozoide - A cauda e a cabeça do espermatozoide entram no citoplasma do ovócito, enquanto que a membrana do espermatozoide se fusiona com a do ovócito e fica para trás. d) Término da meiose II do ovócito e formação do pronúcleo feminino - O espermatozoide que realizou a fusão dispara um mecanismo que resulta no aumento do Ca2+ intracelular; acredita-se que o espermatozoide possua um fator crítico para realizar essa tarefa, que poderia ser uma fosfolipase C específica (a PLC), a qual cliva o fosfoinositol 4,5-bifosfato (PI[4,5]P2) para produzir IP3 e DAG; - Essa reação estimula o ovócito a completar a sua 2ª divisão meiótica (lembrando que o ovócito 2ª permanece em metáfase II até que ocorra a fecundação), formando um ovócito maduro e o 2º corpo polar; - Em seguida, os cromossomos se condensam e núcleo torna-se o pronúcleo feminino. Zona pelúcida: - Camada composta por 3 glicoproteínas: ZP1, Zp2 e ZP3; - ZP2-ZP3 agrupam-se em filamentos longos, enquanto que ZP1 faz ligações cruzadas em intervalos irregulares dos filamentos, formando uma rede tridimensional. e) Formação do pronúcleo masculino - O núcleo do espermatozoide aumenta para formar o pronúcleo masculino e a cauda degenera; - Nesse momento, os pronúcleos duplicam o seu DNA. f) Formação do zigoto - O óvulo contendo os 2 pronúcleos feminino e masculino é chamado de oótide, e a partir do momento que os 2 pronúcleos se unem, a oótide torna-se um zigoto; 16 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - A seguir, forma-se um centrossomo a partir dos centríolos fornecidos pelo espermatozoide. O centrossomo se duplica, os envelopes nucleares se rompem, e finalmente, os cromossomos dos gametas são integrados em um fuso mitótico único, que organiza a primeira divisão mitótica da clivagem. ② CLIVAGEM - A clivagem ocorre cerca de 30 horas após a fecundação, sendo caracterizada por muitas divisões mitóticas do zigoto que resultam em blastômeros: • São, a princípio, totipotentes; • Tornam-se menores a cada divisão→ a massa citoplasmática original se divide proporcionalmente entre as novas células-filhas; • Após o estágio de nove células: os blastômeros mudam sua forma e se agrupam firmemente uns com os outros para formar uma massa compacta de células em um fenômeno chamado de compactação, que provavelmente é mediado por glicoproteínas de adesão de superfície celular → Na compactação, há comunicação celular para decidir quem vai ser embrião e quem vai ser placenta. - Cerca de 3 dias após a fertilização, o zigoto alcança 12 a 32 blastômeros e passa a ser denominado de MÓRULA (aspecto de amora), quando então alcança o útero; - Durante toda a clivagem, o zigoto se encontra envolto pela zona pelúcida, permitindo o aumento no n º de células, sem aumentar o tamanho total do zigoto, justamente para limitar o crescimento e evitar uma gravidez ectópica. ③ FORMAÇÃO DO BLASTOCISTO - BLASTOGÊNESE - Cerca de 4 dias após a fecundação, a mórula alcança o útero; - O fluido da cavidade uterina passa pela zona pelúcida para formar a cavidade blastocística; separarando os blastômeros em 2 partes: • Trofoblasto: delgada camada celular externa que formará a parte embrionária da placenta; • Embrioblasto: grupo de blastômeros centrais que darão origem ao embrião. - Nesse momento, o concepto passa a ser chamado de BLASTOCISTO, que permanece livre e suspenso na cavidade uterina por cerca de 2 dias, durante os quais a zona pelúcida se degenera e desaparece (permite o aumento de tamanho do blastocisto); enquanto está flutuando no útero, o embrião inicial obtém nutrição das glândulas uterinas. - O que difere o blastocisto inicial do tardio é a perda da zona pelúcida. ④ NIDAÇÃO - Cerca de 6 dias após a fertilização, o blastocisto se adere ao endométrio (normalmente na região do embrioblasto), fazendo a NIDAÇÃO → o epitélio superficial da mucosa uterina “aprisiona” o blastocisto em um meio extracelular que contém receptores para colágeno, laminina, fibronectina, ácido hialurônico; as células do trofoblasto possuem integrinas que se unirão a esses componentes. - Uma vez aderido, o trofoblasto produz outras proteínas, como colagenase, estromelisina e ativador de plasminogênio, responsáveis pela digestão da matriz extracelular do endométrio, permitindo que o blastocisto penetre nele; - Ao mesmo tempo, o trofoblasto se diferencia em: 17 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 • Citotrofoblasto: camada interna de células, com limites bem delimitados. • Sinciciotrofoblasto: Produz HCG (que mantém a atividade do corpo lúteo estimulado pelo LH), não tem limites delimitados. - Em torno de 6 dias, os prolongamentos do sinciciotrofoblasto se estendem para o endométrio e invadem o tecido conjuntivo, produzindo enzimas que degradar os tecidos maternos e possibilitam ao blastocisto se implantar dentro do endométrio, se expandindo rapidamente → no fim da 1ª semana, o blastocisto encontra- se parcialmente implantado e obtém sua nutrição a partir dos tecidos maternos erodidos; ⑤ TÉRMINO DA IMPLANTAÇÃO E CONTINUAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO - A implantação do embrião se completa a partir do final da 2ª semana: • O sinciciotrofoblasto invade o tecido conjuntivo endometrial; • O blastocisto se aprofunda no endométrio; • As células endometriais sofrem apoptose por meio de enzimas proteolíticas produzidas pelo sinciciotrofoblasto, como a prostaciclina (derivada do COX-2) - Ao mesmo tempo, as células do tecido conjuntivo que acumulam glicogênio e lipídios, sendo denominadas CÉLULAS DECIDUAIS – ductos de secreção. O sinciciotrofoblasto engloba essas células, resultando em uma rica fonte de nutrição embrionária; ❺ DIFERENCIAÇÃO SEXUAL • FORMAÇÃO GONADAL - Inicia-se durante a 5ª semana a partir do desenvolvimento da crista gonadal na porção caudal do mesonefro do embrião. Essa crista forma cordões epiteliais digiformes que servirão de sustentáculo para as células germinativas primordiais; - Ao mesmo tempo, as células germinativas primordiais (gonócitos) podem se dispor: • No córtex: no sexo cromossômico XX • Na medula: no sexo cromossômico XY - Até a 6/7ª semana, permanece o estágio de gônada bipotencial (pode ser do sexo feminino ou masculino) e indiferenciada (porque tem os 2 ductos : Wolf e Mueller) • DESENVOLVIMENTO GONADAL MASCULINO - Na presença do gene SRY, haverá: • Transcrição do fator determinante testicular, levando a diferenciação para o sexo masculino; • O testículo contem duas populações de células - CÉLULAS DE SERTOLI: secretam o AMH – importante para que haja regressão dos ductos de Mueller, responsáveis pelos caracteres femininos. - Células De Leydig: secretam testosterona – importante para a formação do epidídimo, vasos deferentes e vesícula seminal. • DIFERENCIAÇÃO DA GÔNADA FEMININA - A diferenciação da gônada feminina ocorre mais tardiamente, em torno da 10ª semana, permanecendo indiferenciada mais tempo; 18 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - Ocorre uma diferenciação passiva, pela falta do gene SRY, levando à diferenciação feminina. - Haverá desenvolvimento dos ovários, ductos de Mueller, Tubas, útero e 1/3 sup. Vagina. - Ductos de Wolf regridem. o DUCTOS GENITAIS MASCULINOS E GLÂNDULAS - EPIDÍDIMO: A condensação e contorção de parte dos ductos de Wolff forma o epidídimo; - DUCTOS EFERENTES: Alguns túbulos mesonéfricos persistem e são transformados em ductos eferentes; - DUCTOS DEFERENTES: O ducto mesonéfrico adquire um espesso revestimento de tecido muscular lisoe se torna o ducto deferente. - GLÂNDULAS SEMINAIS: formam-se a partir de uma evaginação lateral da extremidade caudal de cada ducto mesonéfrico. A parte dos dutos mesonéfricos entre o duto desta glândula e a uretra torna-se o ducto ejaculatório; - PRÓSTATA: formam-se a partir de múltiplas evaginações endodérmicas da parte prostática da uretra. - GLÂNDULAS BULBOURETRAIS: desenvolvem- se de evaginações pares da parte esponjosa da uretra. TIPOS DE SEXO - SEXO GENÉTICO: determinado na fertilização. EX: XX ou XY. - SEXO GONADAL: determinado por ovário ou testículos. Regulado por 30 genes específicos, como o SRY. - SEXO FENOTÍPICO: determinado pelo sexo gonadal, diferencia as genitálias externas e internas do sexo masculino e feminino. 19 CAMILA RODRIGUES MACIEL – MD5 - SEXO PSICOLÓGICO: determinado após o nascimento, através do desenvolvimento psicossocial e da personalidade.
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