HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II, III, IV

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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE II, III, IV
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II (mediada por anticorpos)
● Mediada por anticorpos IgM e IgG.
● Anticorpos específicos para antígenos de superfície celular ou da matriz extracelular.
● IgG ou IgM podem causar lesões teciduais ativando o sistema complemento, recrutando
células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais.
Tempo de hipersensibilidade: 5 - 8h após o 2° contato
obs.: para a hipersensibilidade, a reação ocorre a partir do 2° contato (não pode-se prever quando
vai ocorrer a hipersensibilidade), já que no 1° contato ocorre a sensibilização (montagem da
resposta imune e produção de anticorpos).
Alvos: Antígenos na superfície celular (principalmente hemácias) ou na matriz.
Mecanismo efetor: morte celular das hemácias circulantes
IgG opsoniza o antígeno e induz fagocitose por receptores FcRI de fagócitos, e IgM ativa o sistema
completo.
IgG → opsonização e fagocitose
O anticorpo ligado à célula (opsonizada) desencadeia a eliminação da célula da circulação,
principalmente pelos macrófagos teciduais no baço, que possuem receptores FcγRI.
IgM → ativação do sistema complemento ⇒ formação do complexo MAC (estímulo inicial por C5) =
lise osmótica
Hemólise intravascular
> Pode ocorrer ativação de ambas as classes de anticorpos.
● Pode ser causada por alguns fármacos→ antibióticos, como penicilina e cefalosporina.
Modifica proteínas das hemácias, por exemplo, gerando epítopos estranhos (neoantigênicos)
que serão combatidos pelo sistema imune.
O fármaco se liga à superfície celular e é um alvo para os anticorpos IgG, resultando na
destruição celular (hemólise, no caso das hemácias).
Anticorpos antifármacos são produzidos por uma minoria dos indivíduos → não está claro a
causa dessa suscetibilidade.
Patologias
Aloimune: Hemólise de transfusão de sangue grupo ABO-incompatível
Autoimune: Anemia hemolítica de fármacos → penicilina
Hemólise de transfusão de sangue grupo ABO-incompatível
Os indivíduos que expressam um determinado antígeno do grupo sanguíneo A ou B são tolerantes a
este antígeno, mas os indivíduos que não expressam este antígeno produzem anticorpos naturais do
tipo IgM que reconhecem o antígeno.
Grupos sanguíneos ABO:
Antígeno presente = Aglutinogênio
Anticorpos presentes = Aglutinina ⇒ Anticorpos IgM naturais, preexistentes no organismo
Na transfusão clínica, a escolha dos doadores de sangue para um receptor específico é baseada na
expressão de antígenos do grupo sanguíneo e nas respostas de anticorpos contra eles.
Fase efetora: Lise celular via IgM
- Hemólise intravascular
Ativação do SI: deposição de imunocomplexos de IgM nos antígenos expressos nas hemácias.
Se indivíduos recebem transfusão de sangue incompatível, ou seja, expressando o antígeno, os
anticorpos IgM preexistentes se ligam às células transfundidas, ativam o sistema complemento
(formação de poros na membrana pelo complexo MAC, que é inserido na membrana da hemácia),
resultando no rompimento da hemácia - Hemólise intravascular.
● Incompatibilidade de grupo ABO: lise das hemácias recebidas
● Manifestações: febre, náuseas, hemoglobinúria
Hemoglobina→ tóxica para glomérulos → insuficiência renal
● Tratamento: suspensão imediata da transfusão e manutenção do fluxo urinário (diurético)
Anemia hemolítica por fármacos
● Hidrólise de hemácias do próprio indivíduo devido a interação com alguns fármacos
● Alteração pela penicilina (hapteno)
Ligação da penicilina a proteínas das hemácias→ pode formar o conjugado
(hapteno-carreador) ou alterar as hemácias criando novos epítopos (neoantigênicos).
Infecção bacteriana pré penicilina→ fragmentos C3b circulante → C3b se liga a hemácia → facilita
fagocitose das hemácias alteradas
● Sensibilização
Macrófagos ou linfócitos B podem ativar linfócitos TH1, que produzem INFγ e induz a secreção de
IgG anti-penicilina por plasmócitos.
Os linfócitos B podem também ser ativados pelos linfócitos TH2 ou diretamente pelo contato com o
antígeno, se diferenciando em plasmócitos secretores de IgG específico para penicilina.
Fase efetora: fagocitose via IgG
- Hemólise extravascular
- Mediada por macrófagos
Com a exposição novamente a penicilina, o anticorpo reconhece as hemácias alteradas, havendo a
produção de IgG específicos.
Anticorpos IgG e moléculas C3b se depositam nos antígenos de penicilina associados a proteínas
de superfície de eritrócitos, opsonizando a célula.
Esses anticorpos auxiliam na internalização e destruição das hemácias pelos macrófagos, no baço e
no fígado, resultando na Hemólise extravascular
Macrófagos presentes em grande quantidade em órgãos como o baço e o fígado (células de
Kupffer) expressam Fcγ, para IgG, e C3bR, para C3b.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III (mediada por imunocomplexos)
● Mediada por anticorpos IgG
● Anticorpos específicos para antígenos solúveis → formação de imunocomplexos
● Deposição dos imunocomplexos nas paredes vasculares → inflamação, trombose e lesão
tecidual.
Tempo de hipersensibilidade: 2 - 8h após 2° contato ou outro subsequente
Alvos: antígenos solúveis administrados em grande quantidade → soros heterólogos e anticorpos
monoclonais.
Mecanismo efetor: Inflamação
Produção de IgG e formação de imunocomplexos → Ativação de sistema complemento (C3b e C5a)
→ Desgranulação de mastócitos (pelo C5a) e ativação de neutrófilos (FcγRI)
Os imunocomplexos são formados em todas as respostas de anticorpos, mas a patogenicidade está
relacionada ao seu tamanho, quantidade, afinidade e isotipo do anticorpos produzido.
● Complexos menores (fase inicial e final)
Tendem a se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos (↑ afinidade com proteínas
endoteliais), onde podem se ligar aos receptores Fc dos leucócitos, levando a inflamação
local por ativação de neutrófilos.
● Complexos maiores (fase intermediária)
Fixam o complemento e são removidos da circulação pelo sistema fagocítico mononuclear.
● Com as 2 moléculas de IgG ligadas ocorre a aproximação de Fcγ, ativando o sistema
complemento, que libera C3b.
● Esse fragmento se liga aos imunocomplexos e aos receptores de C3b (CR1), presente nas
hemácias. Os imunocomplexos chegam ao baço, acoplados às hemácias, e são
apresentados para os macrófagos, que - INICIALMENTE - internaliza e degrada esses
complexos.
● O acúmulo de imunocomplexos no corpo é prejudicial pois induz inflamação e dano tecidual.
Sensibilização
Um antígeno, geralmente derivado de administração de soro heterólogo via subcutânea, leva a
ativação de linfócitos B e produção de IgG específica, que pode ser circulante ou se difundir nos
tecidos.
Patologias
Localizada: Reação de Arthus (principalmente, pele)
Sistêmica: Doença do soro (vasculite, glomerulonefrite, artrite)
Reação de Arthus
● Reação local
● Induzida subcutânea em indivíduos sensibilizados que têm anticorpos IgG contra o antígeno
sensibilizante.
Quando o antígeno é injetado na pele, o IgG circulante que se difundiu nos tecidos forma
imunocomplexos (IC) localmente. Os ICs se ligam aos receptores Fc dos mastócitos (e outros
leucócitos) - FcγRIII -, gerando uma resposta inflamatória local (com ↑ da permeabilidade →
exsudação plasmática).
Os ICs ativam o complemento, levando à produção de fragmento C5a, que interage com os
receptores de C5a nos leucócitos, ativando a atraindo essas células para o sítio inflamatório.
C5a se liga e sensibiliza os mastócitos, com isso, esses passam a responder aos ICs: os
mastócitos são ativados e se ligam aos ICs (tentando fagocitar→ não consegue - IC preso no
endotélio), processo que induz a degranulação (liberação de grânulos enzimáticos).
Como resultado da ativação dos mastócitos, as células inflamatórias invadem o local, e a
permeabilidade dos vasos e o fluxo sanguíneo estão aumentados ⇒ Reação cutânea (endurece a
pele).
SOROTERAPIA
Consiste na administração de soro (total ou [imunoglobulina purificada])
Doença do soro
Reação de hipersensibilidade mediada por imunocomplexos e complemento, causada pela
imunização com proteínas séricas heterólogas.Induzida sistematicamente por IgG e formação de IC circulantes
● Utilização de soro heterólogo (veneno de cobra e outros animais peçonhentos) produzidos em
cavalos.
● Anticorpos monoclonais de camundongos (reação chamada de resposta de anticorpo humano
anti-camundongo ou HAMA).
Manifestações clínicas
Febre, vasculite generalizada com edema e eritema (exantema), glomerulonefrite e artrite.
Prevenção
Administração de anti-histamínicos e corticóides (15 minutos antes)
corticoide = imunossupressor (↓ resposta inflamatória)
A imunização com uma alta dose de um antígeno protéico estranho leva à formação de
anticorpos contra o antígeno. Esses anticorpos se ligam e formam complexos com o antígeno
circulante, e os complexos são inicialmente removidos por macrófagos no fígado e no baço.
Com o aumento da formação dos imunocomplexos, alguns se depositam em leitos
vasculares, induzindo a inflamação no interior das paredes dos vasos sanguíneos, levando a
ativação do complemento e ligação de receptores Fc dos leucócitos aos anticorpos dos complexos
depositados.
Neutrófilos, em maior quantidade, interagem com IC e são ativados, liberando grânulos
citotóxicos (degradação de MEC e do endotélio), lesionando o tecido e levando a agregação
plaquetária e formação de trombos.
Os complexos são, geralmente, depositados em:
Pequenas artérias ⇒ Vasculite
Formação de imunocomplexos→ Deposição de IC na microcirculação → Inflamação e formação de
trombos e microhemorragias
Glomérulos renais ⇒ Glomerulonefrite
Inflamação dos glomérulos renais causada por deposição de IC na membrana basal glomerular ou
pela ligação de anticorpos a antígenos expressos nos glomérulos
Alteração da permeabilidade → Alteração da composição do filtrado
Articulações⇒ Artrite
Efeito transitório que desaparece quando a proteína estranha é eliminada.
Patogênese das Doenças Mediadas por Imunocomplexos
● Os complexos antígeno-anticorpo são gerados em respostas imunes normais, resultando em
uma doença quando são produzidos em excesso, não são removidos e se depositam nos
tecidos.
Pequenos complexos tendem a se depositar, pois não são normalmente fagocitados.
● Os imunocomplexos depositados ativam leucócitos e mastócitos que secretam citocinas e
mediadores vasoativos → Ampliação da deposição (↑ permeabilidade vascular e ↑ fluxo
sanguíneo).
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV (mediada por células)
● Macrófagos e linfócitos T CD4+ ou CD8+.
Os linfócitos T provocam lesão tecidual pela produção de citocinas que induzem inflamação (T
CD4+) ou pela destruição direta das células-alvo (T CD8+).
Em muitas dessas doenças, o principal mecanismo envolve a ativação de células T auxiliares CD4+,
principalmente subpopulações Th1 e Th17, as quais secretam citocinas que promovem inflamação e
ativam leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos
● As células T que causam lesão tecidual podem ser autorreativas ou específicas para
antígenos protéicos estranhos que estão presentes ou ligados às células ou tecidos.
Tempo de hipersensibilidade: 24 - 48 h após 2° contato
● Normalmente, a inflamação associada a doenças mediadas por células T são crônicas, mas
crises de inflamação aguda podem se sobrepor em uma condição de inflamação crônica de
fundo.
Alvos: substâncias químicas acopladas a proteínas e proteínas microbianas.
Mecanismo efetor → Inflamação
Ativação de células T CD4+, que secretam citocinas pró-inflamação e de ativação de leucócitos,
especialmente neutrófilos e macrófagos.
Linfócitos Th17 → IL-17 ⇒ Recrutamento de neutrófilos
Linfócitos Th1 → IFN-γ ⇒ Ativação de macrófagos
Linf. T e cél.inata (CD, MO) → TNF e quimiocinas ⇒ Recrutamento e ativação de diversos leucócitos
As lesões teciduais resultam de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, como
enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio.
- As citocinas e macrófagos ativados estimulam a inflamação e o recrutamento de mais
leucócitos, propagando a lesão.
A reação inflamatória clássica mediada por células T é chamada de hipersensibilidade do tipo tardio.
Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH)
ex.: TB
A DTH é uma reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultante da ativação de células
T, particularmente das células T CD4+.
● Desenvolve-se ~24 a 48h após o contato em indivíduos previamente sensibilizados; em
contraste com as reações imediatas (alérgicas).
● Humanos podem ser sensibilizados para as reações de DTH por infecção microbiana, por
sensibilização de contato por produtos químicos e antígenos ambientais ou por imunização.
Patologias:
Tuberculose (TB)
A tuberculose é um bom exemplo de uma doença infecciosa na qual a lesão tecidual se deve,
principalmente, à resposta imune do hospedeiro.
● Os bacilos causadores da tuberculose são fagocitados pelos macrófagos alveolares via
receptor de manose ou de complemento.
● Os bacilos podem ser mortos pela via de processamento e apresentação de antígeno em
MHC-II → Permanecem vivas devido a mecanismos de evasão do sistema imune.
● 90% ⇒ assintomáticos
Granuloma - granulação pulmonar
● O sistema imune tenta isolar a infecção, evitando a disseminação das bactérias.
Granuloma: Infiltrado inflamatório intenso com a destruição das células imunes.
Mycobacterium tuberculosis ficam no interior dos macrófagos como bactérias viáveis, mas em
estado latente.
- Ao estimular linfócitos T CD4 +, o bacilo induz a secreção de citocinas, como INF-γ, IL-4, IL-6
e TNF- α, recrutando e a ativando macrófagos.
- Os macrófagos formam células gigantes multinucleadas que otimizam a fagocitose, e células
epitelióides achatadas, que sintetizam citocinas.
- A agregação das células gigantes, epitelióides e linfócitos que circundam a bactéria formam o
granuloma, que contém a infecção.
- Com a cronificação, o centro do granuloma pode sofrer uma necrose caseosa devido à
ausência nutricional, formando um centro necrótico.
O meio necrótico é desfavorável ao Mtb, que reduz a atividade metabólica e fica adormecido.
Mesmo latente, as bactérias podem se proliferar e reativar a infecção, posteriormente.
● 10% ⇒ sintomáticos
Com situações de imunossupressão pode haver reativação → Reativação do granuloma e
manifestação da tuberculose.
Papel da resposta Th1 protetora
● Citocinas estão envolvidas na geração de células Th1.
O macrófago infectado apresenta o antígeno para linfócitos Th1, ativando-os. Inicia-se uma
produção de IFN-γ por parte dos linfócitos, que age gerando ativando mais macrófagos e
tornando-os mais fagocíticos e com maior capacidade de produção de iNOS e de óxido nítrico
(microbicida), maturação de fagolisossomos (ambiente ácido e letal), levando a morte da M.
tuberculosis.
MO apresenta para Th1 → Ativa Th1 → IFN-γ → Ativa + MO → Morte M. tuberculosis
Inflamação Granulomatosa
Tentativa de conter a infecção, mas causa lesão tecidual significativa e prejuízo funcional.
● Dificuldade respiratória ⇒ causada pela substituição do tecido pulmonar normal por tecido
fibrótico, resultado dessa inflamação crônica.
Reação de tuberculina
A injeção, em indivíduos sensibilizados, de um derivado protéico purificado (PPD) de Mycobacterium
tuberculosis induz uma reação de DTH - reação de tuberculina.
Dermatite de contato
Reação de contato → Sensibilidade de contato (exposição tópica a químicos/antígenos ambientais).
● Reações inflamatórias locais desencadeadas, provavelmente, por neoantígenos formados
pela ligação de produtos químicos a proteínas próprias.
Dermatite alérgica de contato: reação alérgica local causada pelo contato direto entre a pele e o
antígeno.
Dermatite alérgica de contato sistêmica: reação alérgica causada pela ingestão oral do antígeno.
● Linfócitos T CD4+ e CD8+ podem ser fontes de citocinas para as reações de sensibilidade de
contato.
Os antígenos que causam a dermatite de contato são moléculas pequenas, altamente
reativas e capazes de penetrar na pele intacta. Esses químicos reagem com proteínas próprias
formando complexos hapteno-proteína, que podem ser processados(hapteno-peptídeo),
apresentados via MHC e reconhecidos pelas células T.
Manifestações
Erupções cutâneas induzidas por:
● Hera venenosa e carvalho venenoso (células T reagem contra proteínas próprias modificadas
por químicos produzidos pelas plantas).
● Contato com metais → Níquel e berílio
● Contato com couro
● Contato com uma grande variedade de produtos químicos
Algumas dessas reações se tornam crônicas, caracterizada, clinicamente, por eczema no local de
contato com o alérgeno.
Fase de Sensibilização
● Células de Langerhans (CD especializadas) na pele capturam e processam o antígeno.
● Migração das CL para os linfonodos drenantes → Ativação de células T, com produção de
células T de memória (migram para a derme).
Fase de Reação
● Com uma reexposição ao antígeno sensibilizador, esse é apresentado às células T de
memória da derme, que liberam citocinas (IFN-γ e IL-17), estimulando a liberação de outras
citocinas pelos queratinócitos (ex.: IL-1, IL-6).
obs.: IFN-γ é induzidos por células Th1 e T CD8+
● ↑ inflamação pela indução da migração de monócitos para lesão→ maturação em
magrófagos→ atração de mais células T.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Abbas, Abul K. Imunologia Celular e Molecular. Disponível em: Minha Biblioteca, (9th edição). Grupo
GEN, 2019.
Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway. Disponível em: Minha Biblioteca, (8th edição). Grupo
A, 2014.