Distúrbios do Crescimento Celular

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Capítulo 7
Distúrbios do crescimento e da diferenciação celular
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Explicar os distúrbios do crescimento. 
Explicitar as alterações da diferenciação celular.
Descrever a classificação dos distúrbios do crescimento e da diferenciação celular.
Analisar as lesões e as condições pré-cancerosas.
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Vídeos Sugeridos para melhor aprendizado:
http://www.youtube.com/watch?v=snSjk0P1oak
http://www.youtube.com/watch?v=AcKYqRJ8VF8
http://www.youtube.com/watch?v=Jts1Bs8zbJ4&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=4IQpCD9hPlc&feature=related
ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO E DO DESENVOLVIMENTO CELULAR
AGENESIA (Não, Geração = ausência completa ou parcial de um órgão e seu primórdio embriológico.) - Ausência de Estrutura - Não existência do Primórdio Ex.: Agenesia Renal Unilateral Agenesia Cerebral
HIPOPLASIA - (Subdesenvolvimento = diminuição da atividade formadora dos tecidos orgânicos; hipodesenvolvimento de um órgão ou tecido pela diminuição do número de células que o compõe.) - Subdesenvolvimento de Órgão ou Estrutura - Redução da proliferação celular Ex.: - Hipoplasia Congênita da supra Renal - Hipopigmentação, Insuficiência - Hipoplasia Tímica (Síndrome de Di Georgi, alteração da Resposta Imune, Aumento na susceptibilidade  à infecções)
ATRESIA - (Não, Perfuração = obstrução) Ex.: - Atresia de Vias Biliares extra-Hepáticas - Atresia de esôfago
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ADAPTAÇÕES CELULARES DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULARES
ADAPTAÇÕES FISIOLÓGICAS - Respostas das Células à Estimulação Normal- estímulo dos Hormônios Alteração no volume das mamas Estrógenos + Progesterona Preparo para a lactogênese na gestação
 
ADAPTAÇÃO PATOLÓGICAS Célula Normal sofre uma Adaptação Patológica se transforma em Célula Lesada sem Estresse ou com Estresse: - Podem depender dos estímulos da Adaptação Fisiológica - Da capacidade da célula sobreviver no seu ambiente, evitando lesão - Receptores Celulares específicos (Ý ou ß ) - Indução de síntese de proteínas pela célula - Exibir um metabolismo celular diferenciado
Distúrbios do Desenvolvimento, Crescimento e Diferenciação Celulares
Alterações do desenvolvimento = congênitas
Alterações do crescimento = adquiridas
Alterações da diferenciação = congênitas / adquiridas
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Distúrbios do Desenvolvimento Celular
Aplasia
É a ausência de formação de um órgão, observa-se apenas os rudimentos do órgão ou tecido. Esta situação é denominada Aplasia segmentar.
A nomina aplasia pode ser empregada a fim de sinalizar a tendência de um órgão em não se regenerar ou de formar um novo tecido. Esta condição é observada na anemia aplástica.
Atresia
É uma condição na qual há a ausência de perfuração.
Nessa situação a estrutura se forma, porém não apresenta luz (cavidade).
Atresia anii
Atresia colii
Atresia jejunii
Observa-se a ocorrência em órgãos tubulares ou em orifícios naturais.
Agenesia
É a ausência de iniciação do desenvolvimento total do órgão ou de parte dele.
Anencefalia
Ciclopia
Amelia
Agenesia ovariana, renal, etc.
A anencefalia consiste em malformação rara do tubo neural acontecida entre o 16° e o 26° dia de gestação, caracterizada pela ausência parcial do encéfalo e da calota craniana, proveniente de defeito de fechamento do tubo neural durante a formação embrionária. 
é o desenvolvimento de apenas um olho, esse nome se deve ao ser mitológico grego de um só olho Ciclope.
Tetra-amelia é uma síndrome humana de rara ocorrência caracterizada por uma falha na formação embrionária, que acarreta a ausência dos quatro membros. Malformações em outras partes do corpo, como cabeça, coração, esqueleto, genitália e pulmões podem ocorrer concomitantemente, fazendo com que a maioria dos portadores não sobreviva após o nascimento. O termo vem do grego "tetra", quatro, e "amelia", ou falha no desenvolvimento do membro.
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Anencefalia (feto humano)
Ciclopia- A criança nasce com apenas um olho.
Tetra-amelia
Cintilografia com 99mTc-DMSA e 99mTc-DTPA revelam agenesia unilateral renal 
Distúrbios do Desenvolvimento Celular
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Distúrbios do Crescimento
Hipoplasia
Hiperplasia
Hipertrofia
Hipoplasia
Condição na qual há a deficiência na formação. Nesse caso o órgão é menor e com função reduzida. O desenvolvimento é incompleto.
Hipoplasia ovariana
Hipoplasia testicular
Hipoplasia renal
Diferença de tamanhos entre o testículo que estava no escroto (maior) e o ectópico (menor).
Hipoplasia renal
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Hipoplasia testicular
Hipoplasia renal
Distúrbios do Crescimento
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Distúrbios do Crescimento Celular
Hipertrofia
Caracteriza-se pelo aumento da síntese dos constituintes celulares (Anabolismo predominante sobre o Catabolismo), em células que tem bloqueada sua capacidade para dividir-se (células pós mitóticas ou permanentes ou perenes)
 Podemos destacar os seguintes tipos:
fisiológica
compensatória ou vicariante
Adaptativa 
hormonal
Observa-se o aumento de volume de um órgão por aumento da demanda funcional (adaptação) ou por aumento dos estímulos tróficos (ex.: hormonais).
GIGANTISMO-quando produzimos excesso de GH
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Hipertrofia
Hipertrofia concêntrica cardíaca
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Hiperplasia
É o aumento do número de células de um órgão por aumento da demanda funcional (adaptação) ou por aumento de estímulos tróficos (ex.: hormonais).
É uma conseqüência do aumento de mitoses.
hiperplasia endometrial
hiperplasia prostática
hiperplasia linfóide (nodal e esplênica)
hiperplasia nodular senil esplênica
hiperplasia gengival
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Hiperplasia
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Hipertrofia e Hiperplasia
O limite entre Hipertrofia e Hiperplasia
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Hipertrofia: é o aumento no volume celular
Hiperplasia: é o aumento no número de células
Hipertrofia e Hiperplasia
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Distúrbios da Diferenciação Celular
Atrofia: Ausência, privação ou deficiência de nutrição, geralmente associada com apoptose e autofagia (Catabolismo predomina sobre o Anabolismo), diminuição das organelas na célula, além da redução do volume e função celular.
Causas:
por desenervação
por suprimento sanguíneo deficiente
por perda do estímulo endócrino
por desuso
Senilidade
por nutrição deficiente
atrofia serosa da gordura
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Distúrbios da Diferenciação Celular
Metaplasia
Transformação de um tecido maduro para outro diferente (mais resistente ao ambiente adverso), mas de mesma origem embrionária.
Tipos
Escamosa
Óssea
Mesma origem embrionária significa que:
tecido epitelial se transforma em tecido epitelial
tecido conjuntivo se transforma em tecido conjuntivo
Não ocorrendo:
Conjuntivo se transformando em epitélio
Epitélio se transformando em conjuntivo
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Distúrbios da Diferenciação Celular
Displasia
Órgão:
Processos regressivos, degenerativos, com freqüência ligados a condições genéticas.
Ex.: displasia coxo-femural.
Tecido:
Resposta proliferativa atípica e irregular às irritações crônicas. É reversível e caracterizada por perda de diferenciação (anaplasia), atipia celular (pleomorfismo e hipercromasia), e atipia estrutural.
Ex.: nevos cutâneos (pintas).
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Displasia Renal
Distúrbios da Diferenciação Celular
Rim Normal
Rim Displásico
Displasia
A displasia tecidual é considerada uma importante lesão pré-neoplásica!
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Distúrbios da Diferenciação Celular
É fato bem conhecido que curtas alterações morfológicas ou algumas condições patológicas associam-se a maior risco de aparecimento de um câncer; são por isso, conhecidas como lesões ou condições pré-cancerosas. No entanto, esses termos devem ser entendidos e aplicados criteriosamente, pois do contrário podem ter conotações imprecisa e incorreta. Antes de mais nada, é preciso ficar claro que a idéia de lesão pré-cancerosa é probabilística e estatística. Nesses sentido, chama-se de pré-cancerosa uma lesão que tem maior probabilidade de evoluir para o câncer do que o tecido normal onde ela se desenvolve. Subentende-se com isso que nem toda lesão pré-cancerosa caminha inexoravelmente para um tumor maligno. Por essa razão, deveriam ser chamadas mais apropriadamente lesões potencialmente cancerosas. Além disso, não se sabe ao certo quanto tempo (meses ou anos)
transcorre entre o achado de uma dessas lesões e o aparecimento do câncer.
As principais lesões pré-cancerosas conhecidas são as displasias e, entre estas, as do colo uterino, da mucosa gástrica, do epitélio brônquico, epitélio glandular da próstata e epitélio salivar. Nesses locais, pode até ser estabelecida uma graduação de intensidade do processo, em que existem lesões de baixo ou de alto grau. Quanto mais desenvolvida é a lesão, maior é a probabilidade de evoluir para o câncer e menor é o tempo gasto para ocorrer a transformação maligna. Além desses exemplos de lesões espontâneas, também na patologia experimental as displasias têm grande interesse, já que precedem muitos dos cânceres induzidos em animais (p.ex., lesões da pele na carcinogênese cutânea por substâncias químicas).
Certas hiperplasias ou neoplasias benignas são também consideradas lesões pré-cancerosas, uma vez que podem transformar-se em neoplasia maligna. Bons exemplos são a hiperplasia do endométrio e os pólipos viloso, que têm grande probabilidade de evoluir para um adenocarcinoma. A regeneração hiperplásica que ocorre no fígado cirrótico também é um elemento importante na gênese do carcinoma hepatocelular.
Outras vezes, o indivíduo tem determinadas doenças, algumas de natureza genética, que o tornam mais predisposto a desenvolver certos tipos de câncer. Trata-se de efeitos hereditários em oncogenes, em genes supressores de tumor ou em genes reguladores do reparo do DNA que predispõem ao câncer. São exemplos a polipose familial do cólon (câncer do intestino grosso), o xeroderma pigmentoso (câncer cutâneo em regiões expostas à luz solar) e o carcinoma colorretal hereditário sem polipose, que serão abordados adiante quando se tratar dos cânceres hereditários e de outras doenças em que há defeitos nos mecanismos de reparo do DNA. Nessas doenças, não se encontram, pelo menos durante certo tempo, alterações morfológicas dos órgãos ou setores onde se formam os tumores. São, por isso, chamadas condições pré-cancerosas. 
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
O esôfago junta-se ao estômago no cárdia, constituindo o ângulo de Hiss e talvez corresponda histologicamente a um epitélio diferente. Há quem diga que a passagem do epitélio pavimentoso do esôfago para o epitélio cilíndrico simples do estômago (mucoso-fúndico) não se resume sempre, em indivíduos normais, a uma mucosa tipo cárdia; outros dizem que se trata de uma mucosa normal da junção gastresofágica, sem nada de diferente.
O importante é perceber que as funções (e condições adversas) do esôfago e do estômago são completamente diferentes, o que justifica muito do que vamos tratar nesta aula.”
Caso 1
Um homem de 34 anos tem sintomatologia de refluxo esofagogástrico. Na figura 1 observe o aspecto da mucosa esofágica normal (1A) e o aspecto endoscópico e histológico da lesão identificada neste doente (1B e C).
Qual o nome da lesão?
Trata-se de uma situação de refluxo gastresofágico (acontece no sentido contrário ao que é normal).
O refluxo gastresofágico causa agressão no esôfago devido às enzimas, à constituição ácida do suco gástrico e à ausência de muco no esôfago.
O epitélio do esôfago é mais resistente às agressões externas porém essa “resistência” depende do contexto da situação.
O epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado do esôfago resiste melhor à agressão mecânica (é protetor). Este tipo de epitélio seria incompatível no estômago devido à secreção de ácido/enzimas e à necessidade de uma camada de muco protetora (mucosa com glândulas gástricas que se estendem para a muscular mucosa, abrindo no lúmen do estômago por fossetas gástricas ou fovéolas).
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Figura 1A – esôfago normal: epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado
Figura 1B – lesão: única; atinge a junção esofagogástrica; tem expressões diversas com espessuras diferentes, envolvendo circunferencialmente o perímetro do órgão.
Lesões e Condições Pré-Cancerosas
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Tem o aspecto típico das situações de refluxo gastresofágico, tomando a designação de Esôfago de Barrett. É uma condição de risco para desenvolver uma lesão esofágica terminal; tem expressão endoscópica (figura) e histológica (semelhante à mucosa
intestinal típica).
Verifica-se portanto a passagem de um epitélio pavimentoso para um epitélio glandular intestinal – Metaplasia Intestinal (alteração reversível em que um tipo de célula adulta epitelial/mesenquimatosa é substituída por outro tipo de célula adulta).
Quando ocorre a agressão há células estaminais que possibilitam a ocorrência da metaplasia.
Teria muito mais lógica que a “transformação” se desse para epitélio gástrico e não intestinal (o que provavelmente poderá ocorrer muito precocemente), porém, primariamente ocorre uma esofagite com mais ou menos atividade, depois metaplasia intestinal. Em alguns casos pode desenvolver-se um carcinoma (adenocarcinoma).
Figura 1C – lesão: estrutura glandular com extensa atipia e com múltiplas mitoses.
Se este doente vier a desenvolver uma neoplasia esofágica qual das neoplasias, documentadas na figura 2 espera vir a encontrar (2A ou 2B)? Como se designa essa neoplasia?
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Figura 2A – Carcinoma epidermóide [que normalmente se desenvolveria num esôfago normal]
Figura 2B – Adenocarcinoma.[o caso do nosso doente em que o Esôfago de Barrett
evoluiu para uma situação de carcinoma]
Quanto ao refluxo gastresofágico:
 Condiciona pirose (ardência retroesternal)
Recomendações: deixar de fumar, evitar alimentos que promovam o refluxo, usar 2 almofadas no decúbito...
(DRGE- doença do refluxo gastroesofágico)
Geralmente há relaxamento do esfíncter esofágico inferior
O esôfago de Barrett está a ter uma incidência cada vez mais elevada nos EUA devido a erros alimentares (dieta hipercalórica)
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Conclui-se que:
1- Em alguns indivíduos passa-se de um epitélio pavimentoso normal para um adenocarcimoma;
2- É uma patologia que se desenvolve ao longo dos anos;
3- É preciso fazer o necessário para evitar o agravamento da situação.
Em geral, os indivíduos com esôfago de Barret são poucos.
Se a extensão da metaplasia for considerável, os indivíduos são aconselhados a fazer endoscopias e biópsias regularmente para evitar a progressão.
A infecção por H. pylori, por exemplo, dá inflamação e metaplasia; alguns estudos demonstram que com a erradicação da H. pylori há regressão da metaplasia.
É possível reverter um Esófago de Barrett mas é necessário ter em conta os fatores de risco e fazer prevenção secundária.
Esôfago de Barret
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Um outro exemplo de uma situação de metaplasia:
No epitélio respiratório (epitélio pseudo-estratificado com células colunares ciliadas e células caliciformes), certos componentes são fundamentais para a sua função; os cílios, por exemplo, empurram as partículas, o muco funciona como camada protetora… O fumo do tabaco é prejudicial para este epitélio assistindo-se à perda de cílios e à conversão do epitélio ciliado em epitélio pavimentoso mais resistente ao tabaco.
Pode surgir posteriormente um carcinoma epidermóide das vias aéreas ao nível dos brônquios.
Temos, então, dois tipos de carcinoma: no pulmão, o adenocarcinoma é periférico enquanto que o epidermóide é central, onde a exposição ao fumo do tabaco é maior.
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Na figura 3 pode ver uma glândula gástrica com microrganismos corados pelo Giemsa. Alguns microrganismos estão assinalados com uma seta. Como se chamam?
Como se chama a lesão provocada por estes microrganismos que observa na figura 4?
O que identifica na área assinalada com setas?
Figura 3 – setas: Helicobacter pylori numa coloração de Giemsa modificado.
Figura 4 – lesão: gastrite crônica superficial com glândulas atípicas (não existem glândulas gástricas); setas: glândulas atróficas com
infiltrado inflamatório (PMN), sinônimo de gastrite crônica com
atividade inflamatória aguda.
É uma microscopia do corpo do estômago (embora no antro a infecção
por H.
pylori seja mais frequente) uma vez que as fovéolas são pouco profundas e as glândulas são tubulares ramificadas e longas (?).
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
[É de salientar que as técnicas de rastreio são cada vez mais eficazes e a esperança média de vida tem vindo a aumentar, consequentemente o número de casos diagnosticados tem vindo a aumentar… cerca de 50% da população tem um quadro semelhante a este...]
gastrite crônica
gastrite crônica atrófica
Caso 3
Um indivíduo de 35 anos apresenta, numa biópsia gástrica, a lesão documentada na figura 5. Como se chama a lesão? Como se designam as células assinaladas com setas?
Figura 5 – setas: metaplasia intestinal com células caliciformes (típicas do epitélio intestinal)
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Caso 4
Nas figuras 6, 7 e 8 estão documentados três tipos de pólipos gástricos: um adenoma, um pólipo hiperplásico e um pólipo hamartomatoso. Qual é qual?
Figura 6 - Pólipo hiperplásico
Figura 7 - Adenoma
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Figura 8 - Pólipo hamartomatoso (com muitos eixos conjuntivos; Síndrome Peutz-Jeghers)
Hamartoma refere-se a um crescimento (excessivo mas focal) de células e tecidos nativos do órgão onde ocorre. Apesar dos elementos celulares serem maduros e idênticos ao do restante órgão, não reproduzem a arquitetura normal do tecido "normal". Pode ser considerado o elo entre a malformação e a neoplasia. A linha de demarcação entre um hamartoma e uma neoplasia benigna é frequentemente tênue e com diferentes interpretações. Alguns consideram hemangiomas, linfangiomas, rabdomiomas cardíacos e adenomas hepáticos como hamartomas, outros como verdadeiras neoplasias (in Robbins, 7ª edição página 251). Tecidos normais mas com organização diferente.
Qual destas lesões tem maior risco de transformação maligna?
A lesão que tem maior risco de transformação maligna é o adenoma visto ser aquele que já apresenta displasia.
[Hiperplasia não é sinônimo de Neoplasia! Na primeira, o crescimento pára quando se retira o estímulo enquanto, na segunda, o crescimento é autônomo.]
Caso 5
Na figura 9 está documentada a expressão imunocitoquímica, na mucosa gástrica normal, das mucinas MUC5AC e MUC6. Na figura 10 estão documentadas as alterações de expressão de mucinas em situações de metaplasia intestinal - note que há expressão da mucina MUC2, que em circunstâncias normais só se exprime no intestino.
Na mesma figura 10 preste atenção aos dois grandes tipos de metaplasia intestinal. Na figura 11 está documentada a presença de Helicobacter pylori em mucosa gástrica normal (setas) e em diferentes tipos de metaplasia intestinal. Resuma: qual o perfil de mucinas na mucosa gástrica normal? E nos diferentes tipos de metaplasia intestinal? E que consequências têm essas alterações na adesão/infecção por Helicobacter pylori?
Lesões e Condições Pré-Cancerosas
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Na mucosa gástrica normal, figura 9, está representada a MUC5AC no epitélio e a MUC6 nas glândulas.
Há dois tipos de metaplasia intestinal: completa e incompleta. Na figura 11, a
colonização com H. pylori só se verifica na incompleta, sendo neste tipo que se verifica maior risco de cancro.
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Gastrite crônica
Gastrite crônica atrófica
Lesões e Condições Pré-Cancerosas
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Caso 6
Nas figuras 12, 13 e 14 pode ver um conjunto de observações que parecem ligar a gene CDX2, um gene homeobox intestinal, à diferenciação intestinal normal e patológica. Como interpreta os três documentos no seu conjunto?
Genes homeobox codificam fatores de transcrição importantes para o desenvolvimento. CDX2 está envolvido no desenvolvimento e manutenção das células do epitélio intestinal. É expresso constitutivamente no intestino. Quando expresso no estômago, induz metaplasia e, o seu desaparecimento no intestino, provoca alterações relacionadas com as perdas das características normais.
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Caso 7
Uma mulher de 29 anos apresenta-se clinicamente com um quadro de ascite. O estudo do líquido ascitico mostrou a presença de células neoplásicas e o estudo endoscópico do tubo digestivo, com biópsias gástricas, mostrou a presença de uma neoplasia gástrica.
Qual dos dois grandes tipos de carcinoma gástrico, documentados na figura 15, terá esta doente?
Esta doente deverá ter carcinoma difuso porque é jovem, com ascite causada pelas células soltas que se disseminam até atingir o peritoneu (peritônio).
O carcinoma intestinal é um carcinoma de células malignas que formam glândulas intestinais neoplásicas, faz lembrar o adenocarcinoma cólico, invade a mucosa gástrica e está associado a doentes mais velhos.
O carcinoma difuso é um carcinoma de células mucosas do tipo gástrico que não formam glândulas mas antes permeabilizam a mucosa e a parede com clusters de células, possui células malignas que contêm muco. Tem um crescimento infiltrativo e maior capacidade de invasão.
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Lesões e Condições Pré-Cancerosas
Caso 8
Um homem de 72 anos, com metástases hepáticas, tem a neoplasia gástrica que se documenta na figura 16. Qual será o tipo histológico desta neoplasia?
Figura 16 – carcinoma intestinal, neoplasia ulcerada.
Na figura 17 está a ver uma imagem histológica com uma coloração de orceina para fibras elásticas. Qual o significado desta imagem?
Figura 17 - esta imagem evidencia a invasão venosa, metástase via hematogénea.
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