ANTIBIÓTICOS ANTIMETABÓLICOS E OUTROS - FARMACOLOGIA

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ANTIBIÓTICOS ANTIMETABÓLICOS E OUTROS
1. SULFONAMIDAS:
Sulfametoxazol, Sulfadiazina, Sulfametazina e Sulfadimetoxina
● Foi um dos primeiros grupos de agentes utilizados para tratar infecções bacterianas
(antes das penicilinas);
● Prontosil foi descoberto em 1935 com atividade quimioterápica, e posteriormente
verificou-se que ele originava a sulfonamida;
● O surgimento das penicilinas e resistência bacteriana reduziu seu uso;
● Trimetoprima + sulfametoxazol → ampliação do uso das sulfas;
● Além da ação antibacteriana deu origem a outras classes farmacológicas: diuréticos
tiazídicos, sulfoniluréias (hipoglicemiante) e inibidores da anidrase carbônica.
➔ Farmacocinética:
◆ São derivados da sulfanilamida;
◆ Diferentes sulfas são obtidas pela substituição do átomo de hidrogênio do
grupo sulfamil;
◆ Estrutura molecular semelhante ao ácido para-aminobenzóico (PABA);
◆ Vias de administração:
● Oral:
○ Promove níveis séricos adequados;
○ Promove ação local com sulfas de baixa absorção.
● Parenteral:
○ Administradas na forma de sais sódicos;
○ Usado quando a via oral não é possível;
○ Utilizado quando é necessário um efeito imediato.
● Retal:
○ Absorção de 15-30% usado excepcionalmente para infecções
das porções finais do intestino.
● Tópica:
○ Conjuntiva, canal auditivo e mucosa vaginal;
○ Tratamento de queimaduras;
○ Podem ser inativadas na presença de pus e serosidade.
◆ Exceto as de baixa absorção (sulfaganidina e ftalilsulfatiazol) todas tem boa
absorção oral, de 70-100%;
◆ A absorção está relacionada com coeficiente de partição, pH e ionização;
◆ É distribuída por todos os tecidos e líquidos;
◆ Interage com proteínas plasmáticas (principalmente a albumina);
◆ Atinge o líquor;
● Em casos de meningite bacteriana, a distribuição através da barreira é
facilitada pelo processo inflamatório. Contudo, à medida que o
tratamento progride é necessário um ajuste de dose porque a
distribuição pela barreira hematoencefálica vai ser dificultada.
◆ Podem ser eliminadas de três formas: inalteradas, conjugadas ao ácido
glicurônico ou conjugadas ao grupo acetil (acetilação).
◆ Eliminados principalmente na urina.
● Na urina ácida podem precipitar (cristalúria);
● Na urina alcalina a cristalúria é reduzida, mas há um aumento da
excreção.
➔ Farmacodinâmica:
◆ Amplo espectro de ação (agem em bactérias, protozoários e fungos);
◆ São bacteriostáticas;
◆ Por serem análogos estruturais do ácido para-aminobenzóico (PABA),
competem pela mesma enzima, a di-hidropteroato sintetase.
◆ Impede a formação do ácido fólico, metabólito essencial para a síntese de
aminoácidos.
➔ Resistência bacteriana:
◆ Alteração na di-hidropteroato sintetase;
◆ Aumento na capacidade de inativação do fármaco (acetilação);
◆ Desenvolvimento de uma via metabólica alternativa.
◆ Podem ocorrer pelos mecanismos de mutação, seleção de cepas resistentes e
transferência por meio de plasmídeos.
➔ Indicações clínicas:
◆ Indicados para o tratamento de infecções do trato urinário causadas por E. coli;
◆ Toxoplasmose;
◆ Infecções por Chlamydia;
◆ Profilaxia da febre reumática em pacientes alérgicos à penicilina.
➔ Interações medicamentosas:
◆ Capacidade de deslocar outros fármacos de proteínas plasmáticas.
● Ex: anticoagulantes cumarínicos, barbitúricos e metotrexato
◆ Acentuada hipoglicemia quando co-administrado com tolbutamida;
◆ Pode formar precipitados na presença de metenamina;
◆ Evitar uso com PABA ou anestésicos locais derivados (benzocaína, procaína e
tetracaína), que antagonizam as sulfonamidas.
➔ Toxicidade:
◆ Alterações do SNC: dor de cabeça, letargia, depressão, tontura, zumbido,
vertigem, psicose, neurite, ataxia e convulsões;
◆ Hipersensibilidade;
◆ Síndrome de Stevens-Johnson (fatal em 25% dos pacientes suscetíveis);
◆ Alterações de células sanguíneas;
◆ Nefrotoxicidade: oligúria, anúria e cristalúria;
◆ Icterícia no feto recém nascido;
◆ Anorexia, vômito, náusea e diarréia.
2. TRIMETROPINA-SULFAMETOXAZOL:
Trimetropina-Sulfametoxazol
● Fármacos que atuam em sinergismo sobre a síntese de ácido fólico;
● Também denominado co-trimoxazol (Bactrim®);
● A sulfametoxazol é uma sulfonamida;
● A trimetropina é uma diaminopirimidina;
A trimetropina tem ação contra bactérias gram-positivas e gram-negativas.
Enterobactérias apresentam diversidade geográfica quanto a sensibilidade. Sensibilidade de
50-95% das cepas de:
- Staphylococcus aureus
- Staphylococcus epidermidis
- S. pyogenes
- E. coli
- Proteus mirabilis
- P. morganii
- e espécies de Salmonella, Shigella, Enterobacter e Pseudomonas.
➔ Farmacocinética:
◆ A absorção por via oral de trimetropina é mais rápida que a absorção do
sulfametoxazol;
◆ Concentração sanguínea máxima ocorre em 2 e 4 h respectivamente para
trimetoprima e sulfametoxazol;
◆ Possuem meia-vida similar em torno de 10h;
◆ Para se obter a relação 1:20 geralmente é administrado 800mg de
sulfametoxazol e 160 mg de trimetoprima 2x dia;
◆ 65 % da sulfametoxazol e 40% da trimetropina ligam-se a proteínas
plasmáticas.
➔ Farmacodinâmica:
◆ Inibe a enzima dihidrofolato reductase;
◆ A associação tem efeito sinérgico na inibição da
síntese de ácido tetrahidrofólico;
◆ Altamente seletivo pela redutase de
microorganismos;
➔ Resistência:
◆ Associado a obtenção de um plasmídeo que
codifica uma di-hidrofolato redutase modificada;
◆ Desenvolvimento de resistência em S. aureus e Enterobactérias têm sido
problemáticos no tratamento dessas infecções em pacientes com AIDS.
➔ Toxicidade:
◆ Pode causar megaloblastose, leucopenia e trombocitopenia em indivíduos com
carência de folato;
◆ Apresentam os efeitos de hipersensibilidade típicos das sulfonamidas
(entretanto com incidência 3x maior na associação);
◆ Náusea e vômito;
◆ Alterações do SNC causadas pela sulfametoxazol (cefaléia, depressão,
alucinação);
➔ Aplicações clínicas:
◆ Infecções do trato urinário inferior (aguda, crônicas e recorrentes);
◆ Pode ser utilizado no tratamento de prostatite bacteriana;
◆ Infecções do trato respiratório: bronquite, sinusite e otite média, causadas por
H. influenza, S. pneumoniae. (não deve ser utilizado na faringite
estreptocócica);
◆ Infecções gastrointestinais por Shigella resistente a ampicilina;
◆ Infecção de Pneumocystis carinii em pacientes com AIDS.
3. FLUOROQUINOLONAS:
Ácido Nalidíxico, Norfloxacino, Ciprofloxacino, Levofloxacino e Trovafloxacino
● Pertencem ao grupo das quinolonas, sendo o ácido nalidíxico o primeiro descoberto
em 1962 por Lesher e col.;
● As quinolonas perderam importância devido ao restrito espectro de ação e
desenvolvimento de resistência;
● A adição de flúor e do grupo piperazínico deu origem a fluoroquinolonas na década de
80;
● Em 1987 o norfloxacino foi liberado para o uso seguido pelo ciprofloxacino;
Classificação de Fluoroquinolonas
Primeira geração Segunda Geração Terceira Geração Quarta Geração
Ácido Nalidíxico Norfloxacino Levofloxacino Trovafloxacino
Ácido Oxolínico Enoxacino Esparfloxacino Clinafloxacino
Cinoxacino Ciprofloxacino Grepafloxacino Gatifloxacino
➔ Farmacocinética:
◆ Todas as quinolonas fluoradas tem rápida biodisponibilidade por via oral;
◆ Apresentam biodisponibilidade superior a 80%;
◆ Alimentos retardam a absorção;
◆ Antiácidos, bloqueadores H2 e outros que retardam o esvaziamento gástrico ou
peristaltismo diminuem absorção;
➔ Farmacodinâmica:
◆ Inibe a topoisomerase IV, bloqueando a síntese de DNA, exercendo efeito
bactericida.
➔ Resistência:
◆ Diminuição da permeabilidade (Gram-negativas);
◆ Bombas de efluxo;
◆ Mutação na DNA girase e Topoisomerase IV;
➔ Indicações clínicas:
◆ Infecções do trato urinário e próstata: Staphylococcus, Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa;
◆ Doenças sexualmente transmissíveis: Neisseria, Chlamydia, Treponema;
◆ Infecções do trato respiratório: Streptococcus pneumoniae, H. influenza,
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Staphylococcus aureus;
◆ Infecções gastrointestinais: E. coli, Salmonella typhi, Shigellasp, Vibrio
cholerae, Aeromonas sp, Yersinia enterocolitica;
◆ Infecções dermatológicas e de tecidos moles: Streptococcus pyogenes, E.
coli, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp, Proteus sp;
◆ Infecções ósseas e articulares: P. aeruginosa, S. aureus;
➔ Toxicidade:
◆ Alterações do TGI (3 – 6%);
◆ Efeitos SNC (0,9-11%): tonturas, cefaleia, agitação, insônia, sonolência,
ansiedade ou depressão, alterações do paladar, olfato, confusão mental,
alucinações, convulsões e psicose;
◆ Fotofobia e alterações na percepção de cores e alteração na acomodação;
◆ Reações de hipersensibilidade (0,2-2,2%);
◆ Toxicidade hepática principalmente com cinoxacino;
◆ Alterações do hematócrito (<1%): leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e
depressão medular;
◆ Lesões articulares nos tratamentos prolongados;
◆ Na urina neutra ou alcalina, norfloxacino e ciprofloxacino forma cristais renais
e nefrotoxicidade;
◆ Não deve ser administrado em grávidas, crianças e mulheres amamentando
devido a possibilidade de erosão da cartilagem;
◆ Pessoas com hipersensibilidade;
◆ Ácido nalidíxico não deve ser usado em pacientes com história de distúrbios
convulsivos, psicose, parkinsonismo e esquizofrenia;
◆ Deve ser tomado cuidado em pacientes com doença hepática, arteriosclerose
cerebral e insuficiência renal.
4. ANTISÉPTICOS NO TRATAMENTO E INFECÇÕES URINÁRIAS:
➔ METENAMINA (Sepurin):
◆ Em água se decompõe para formar formaldeído;
● A decomposição vai depender do pH urinário. Em pH 7,4 não há
decomposição; Em pH 6,0 há decomposição de 6%; Em pH de 5,0 há
decomposição de 20%;
◆ 90% de decomposição é alcançado somente após 3h;
◆ Absorvida por via oral, porém ocorre inativação de 10 a 30% pelo suco
gástrico;
◆ Não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal;
➔ NITROFURANTOÍNA:
◆ Após absorção é rapidamente excretado na urina (meia vida de 0,3-1h);
◆ Enzimas bacterianas reduzem o composto gerando intermediários altamente
reativos que lesam o DNA;
◆ Atividade sobre várias cepas: E. coli, Proteus, Pseudomonas,
◆ Enterobacter e Klebsiella;
◆ Utilizado no tratamento de recorrência de infecção do trato urinário, porém seu
uso vem diminuindo devido a resistência e melhor eficácia das
fluoroquinolonas.
5. VANCOMICINA:
● É um glicopeptídeo derivado do Streptomyces orientalis com ação bactericida de
espectro estreito utilizado no tratamento de infecções por Staphylococcus aureus em
pacientes hospitalizados e em estado grave.
● Tratamento de colite pseudomembranosa grave provocada por Clostridium difficile;
● Uso cauteloso devido ao surgimento de enterococcus e Staphylococcus aureus
resistentes à vancomicina.
➔ Farmacocinética:
◆ Administração i.v. por 60 min;
◆ Administração rápida provoca reações anafilactóides;
◆ Pode precipitar com heparina não devo ser administradas pelo mesmo sistema
iv;
◆ Excretada principalmente por filtração glomerular;
◆ Meia-vida de 6 - 8 horas em pacientes com função renal normal;
◆ Atinge o liquor somente em pacientes com meningite;
➔ Farmacodinâmica:
◆ Tripla ação:
● Interfere com a formação da parede bacteriana impedindo ligação entre
os peptideoglicanos;
● Inibe a síntese de RNA;
● Altera a permeabilidade da membrana plasmática da bactéria
◆ Possui ação bactericida e devido aos seus diferentes mecanismos, é de difícil
resistência.
➔ Toxicidade:
◆ Preparações parenterais e purificadas tem boa tolerância;
◆ Pode haver nefrotoxicidade e ototoxicidade no uso associado com
aminoglicosídeos;
◆ Síndrome do homem vermelho associada à liberação de histamina pela
hiperosmolaridade; (uso com anti-histamínico pode reduzir esses efeitos.)
◆ Pode ocorrer neutropenia no uso prolongado;
6. POLIMIXINAS:
Polimixina B e Colistina (Polimixina E)
● Compreende um grupo de antibióticos produzidos pelo Bacillus polymyxa;
➔ Farmacocinética:
◆ A meia-vida da polimixina B é de 6h, podendo se acumular e seu nível
sanguíneo duplicar em uma semana;
◆ A colistina tem meia-vida de 1,5-2,7h;
◆ Usada na forma de sulfato ou metanosulfonato para via parenteral;
◆ Acumula no: fígado, rim, coração, cérebro, músculos e pulmões.
➔ Farmacodinâmica:
◆ O mecanismo de ação se dá pelo aumento da permeabilidade da membrana;
◆ Pode haver aumento da atividade quando associadas à sulfas ou trimetropina.
➔ Resistência:
◆ Neisserias são resistentes;
◆ É raro o desenvolvimento de resistência em bactérias sensíveis;
➔ Indicações clínicas:
◆ São ativas contra bacilos entéricos (exceto espécies Proteus);
◆ Gram-negativas: H. influenza, B. pertussis, salmonelas, shigelas;
◆ Potencia ação de fungicidas como anfotericina B;
◆ Pode vir associado a Bacitracina (antibiótico que interfere com a síntese da
parede bacteriana assim como a membrana plasmática), para uso tópico.