Neurofibromatose tipo 1 e 2

Prévia do material em texto

NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 E 2 
 
Neurofibromatose 
 As neurofibromatoses (NF) compreendem um grupo de distúrbios neurocutâneos caracterizados por 
hiperplasias, hipoplasias, hamartomas e neoplasias benignas ou malignas originadas do neuroectoderma e 
do mesoderma. 
 As NFs transmitem-se por herança autossômica dominante e afetam ambos os sexos e todas as etnias. Em 
50% dos casos, não há história familial de NF, sendo a doença causada por mutações novas. 
 As lesões resultam de mutações em genes supressores de tumor, que resultam em risco 10 vezes maior de 
neoplasias malignas. 
 As NFs são divididas em duas formas: neurofibromatose tipo 1, a mais frequente (NF1, doença de von 
Recklinghausen ou “forma periférica”, 1:3.000), e neurofibromatose tipo 2, menos comum (NF2, “forma 
central”, 1:25.000 a 1:40.000). 
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) 
 A doença caracteriza-se por dois ou mais dos seguintes sinais: 
 (1) seis ou mais manchas “café com leite” (maiores do que 5 mm de diâmetro na idade pré-puberal e 
maiores do que 15 mm em indivíduos pós-puberais; 
 (2) dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme; 
 (3) sardas axilares ou inguinais; 
 (4) glioma (astrocitoma pilocítico) do nervo óptico; 
 (5) lesões ósseas, como displasia da asa esfenoidal e adelgaçamento da cortical de ossos longos, com ou 
sem pseudoartrose; 
 (6) um parente de primeiro grau (pais, irmãos ou filhos) com NF1. 
 O gene NF1 localiza-se no cromossomo 17q11.2 e codifica diferentes transcritos por processamento 
alternativo. O produto do gene NF1 é a neurofibromina, proteína citoplasmática que pertence à família de 
proteínas ativadoras do GTP (proteínas RAS). 
 A neurofibromina parece reprimir a divisão celular, estando expressa em todos os tecidos, em níveis 
maiores no SNC, no SNP e na suprarrenal. 
 Diversas mutações são descritas no NF1, entre as quais deleções total ou parciais, grandes e pequenas 
inserções, mutações nonsense e missense, além de rearranjos cromossômicos. Todas essas mutações 
favorecem proliferação celular descontrolada. 
 Na NF1, destacam-se neurofibromas plexiformes em grandes troncos nervosos, neurofibromas dérmicos 
e neurofibromas em vísceras (neurofibromatose visceral). 
 Ao contrário dos neurofibromas comuns, os plexiformes exibem risco maior (10%) de sofrer 
transformação maligna (tumor maligno da bainha de nervo periférico), que ocorre em idade mais 
precoce na NF1. 
 A neurofibromatose visceral compromete sobretudo o trato gastrointestinal superior (esôfago, estômago e 
duodeno), em forma de múltiplos neurofibromas localizados ou plexiformes, podendo ainda acometer 
gânglios nervosos (ganglioneuromatose). 
 A maioria dos gliomas é constituída pelo astrocitoma pilocítico do nervo óptico, sendo característica a 
apresentação bilateral desses tumores. 
 Astrocitoma difuso e glioblastoma podem associar-se à NF1, porém são raros. As manifestações da NF1 
no SNC incluem ainda macrocefalia, epilepsia, hidrocefalia por estenose do aqueduto cerebral e 
neuropatias. 
 
 Deformidades ósseas na coluna vertebral podem causar escoliose; comprometimento de ossos longos pode 
resultar em baixa estatura. 
 Na artéria renal, displasia fibromuscular pode obstruir o fluxo sanguíneo e causar hipertensão 
renovascular. 
 Maior incidência de aneurismas também é descrita na NF1. Pacientes com NF1 exibem risco maior de 
desenvolver tumores endócrinos, como feocromocitoma e tumores carcinoides de localização não usual 
(no duodeno, em vez do apêndice, onde são mais comuns). 
 Leucemia mieloide crônica na infância, rabdomiossarcoma e xantogranulomas cutâneos são outras 
doenças associadas. 
 
Neurofibromatose do tipo 1. A. Manchas café com leite. B. Neurofibromas cutâneos 
 
Critérios diagnósticos de neurofibromatose tipo 1. 
R: Os Critérios de Diagnóstico para NF1 São Atendedos em Um Indivíduo Que Não Tem Um Pai 
Diagnosticado Com NF1 Se Dois Ou Mais Dos Seguintes Estão Presentes: 
-Pelo menos seis máculas café com leite (> 5 mm de diâmetro em indivíduos pré-púberes e > 15 mm em 
indivíduos pós-púberes) 
-Sardas nas regiões axilares ou inguinais #1 
-Glioma óptico 
-Pelo menos dois nódulos de Lisch identificados por exame com lâmpada de fenda ou duas ou mais 
anormalidades coroidais - definidas como nódulos brilhantes e irregulares fotografados por tomografia de 
coerência óptica/imagem de refletância no infravermelho próximo 
-Pelo menos dois neurofibromas de qualquer tipo, ou um neurofibroma plexiforme 
-Uma lesão óssea distinta, como displasia esfenoidal, arqueamento anterolateral nº 2 da tíbia ou pseudoartrose 
de um osso longo 
-Uma variante heterozigótica de NF1 patogênica com uma fração do alelo variante de 50% em tecido 
aparentemente normal, como glóbulos brancos 
B: Um filho de um dos pais que atende aos critérios diagnósticos especificados em A merece um 
diagnóstico de NF1 se um ou mais dos critérios em A estiverem presentes 
 
# 1 Se apenas máculas café-com-leite e sardas estiverem presentes, o diagnóstico provavelmente é NF1, 
mas excepcionalmente a pessoa pode ter outro diagnóstico, como síndrome de Legius. Pelo menos um 
dos dois achados pigmentares (máculas café com leite ou sardas) deve ser bilateral. 
#2 A displasia da asa do esfenóide não é um critério separado no caso de um neurofibroma plexiforme 
orbitário ipsilateral. 
Características genéticas e moleculares 
 O gene NF1 está localizado em 17q11.2 do cromossomo. 
 As mutações pontuais são responsáveis por 90% dos pacientes com NF1. Um único exon ou deleção do 
gene NF1 inteiro está associado aos 5-7% restantes. 
 NF1 codifica a neurofibromina, que é uma proteína ativadora de Ras-GTPase (Ras-GAP). 
 A proteína neurofibromina é produzida em células nervosas, oligodendrócitos e células de Schwann. A 
deficiência do gene NF1 leva à hiperativação de Ras, levando à ativação subsequente das vias AKT/mTOR 
e Raf/MEK/ERK. 
 ERK ativa SYN1, modulando a liberação de GABA. Ras-GTP também ativa as vias Rac1 e Cdc42, 
levando à superativação de PAK1. 
 A proteína neurofibromina não funcional influencia o crescimento de neurofibromas ao longo dos nervos 
de todo o corpo. No entanto, ainda não está claro como as mutações do gene NF1 causam manchas café-
com-leite e dificuldades de aprendizagem. 
 Vários milhares de variantes patogênicas de NF1 foram identificadas em pacientes com NF1. Alguns 
pacientes com maior incidência de deficiência intelectual, atraso no desenvolvimento, características 
faciais dismórficas e aparecimento precoce de neurofibromas cutâneos tendem a ter tumores malignos da 
bainha do nervo periférico (MPNSTs). 
 A mutação c.2970–2972 delAAT (p.M992del) está associada a um fenótipo leve. Um fenótipo grave, 
incluindo neurofibromas plexiformes, neurofibromas espinhais, glioma óptico, displasia esquelética e 
transformação maligna está associado a variantes missense nos códons 844 a 848; p.Met1149, p.Arg1276, 
ou p.Lys1423 variantes missense com um fenótipo semelhante à síndrome de Noonan; e p.Arg1276 e 
p.Met1149 com neurofibromas espinhais e máculas café com leite, respectivamente. 
 Além disso, a NF1 pode estar associada a lesões genéticas específicas. O produto do gene NF1 atua como 
um regulador negativo do produto dos genes RAS que são ativados em síndromes mielodisplásicas e 
leucemia mieloide aguda por meio de mutações pontuais. 
 Testes genéticos podem ser realizados para confirmar o diagnóstico e auxiliar na triagem direta dos 
membros da família. 
 No entanto, um teste negativo não exclui completamente o diagnóstico, pois também pode representar 
mosaicismo para uma variante patogênica. 
 A NF1 é conhecida pela considerável variação inter e intrafamiliar observada no fenótipo clínico, mesmo 
em pacientes que compartilham a mesma mutação germinativa. Esta variabilidade coloca problemas de 
previsão e gestão de doenças. 
 A heterogeneidadealélica pode ser uma possível causa dos múltiplos fenótipos na NF1. 
 Enquanto isso, uma mutação NF1 positiva não prevê a gravidade da doença. Em geral, o teste direcionado 
é realizado para detectar a mutação, em vez de analisar de forma abrangente a mutação de todo o gene. 
 O desenvolvimento de tecnologias de sequenciamento de última geração permite o diagnóstico rápido de 
NF1. 
 Amniocentese ou amostragem de vilo corial pode ser realizada para obter uma amostra para genotipagem 
do feto se a mutação precisa de um membro da família NF1 afetado for detectada. 
 
 
Patogênese molecular da NF1. 
NF1 codifica a neurofibromina, que é uma proteína ativadora de Ras-GTPase (Ras-GAP). A deficiência do 
gene NF1 leva à hiperativação de Ras, que causa a ativação subsequente das vias AKT/mTOR e 
Raf/MEK/ERK. ERK ativa a liberação de GABA moduladora de SYN1. Ras-GTP também ativa as vias Rac1 
e Cdc42, levando à superativação de PAK1. 
Neurofibromatose tipo 2 (NF2) 
 Também de transmissão autossômica dominante, a NF2 caracteriza-se por lesões neoplásicas e 
displásicas em células de Schwann (schwannomas e schwannoses), células meningoteliais (meningiomas 
e meningoangiomatoses), células gliais (astrocitomas e ependimomas intramedulares e hamartomas 
gliais), além de opacificação do cristalino e calcificações cerebrais. Schwannomas vestibulares bilaterais 
são diagnósticos da doença. 
 O gene NF2 localiza-se no cromossomo 22q12.2 e codifica a proteína merlina, que conecta a membrana 
citoplasmática com a actina do citoesqueleto. 
 São conhecidas diversas mutações germinativas ou somáticas no gene, sustentando a hipótese de 
o NF2 ser gene supressor de tumor. Em contraste com as mutações somáticas, que podem ocorrer em 
quase toda a extensão do gene, as mutações germinativas ocorrem, preferencialmente, nos éxons 1 a 8, 
particularmente no éxon 2. 
 Os critérios diagnósticos da NF2 incluem: 
 (1) schwannomas bilaterais no VIII nervo craniano; 
 ou (2) um parente de primeiro grau com NF2 e, também, schwannoma vestibular unilateral, ou dois dos 
seguintes sinais: meningioma, schwannoma, glioma, opacidade subcapsular do cristalino posterior ou 
calcificação cerebral; 
 
 ou (3) dois dos seguintes sinais: schwannoma vestibular unilateral, meningiomas múltiplos, 
schwannoma, glioma, neurofibroma, opacidade subcapsular do cristalino posterior ou calcificação 
cerebral. 
 Schwannomatose é afecção rara em que o indivíduo desenvolve múltiplos schwannomas espinhais, 
cranianos e cutâneos, porém sem apresentar schwannomas vestibulares ou outras manifestações da NF2. 
 Os schwannomas tendem a localizar-se em um lado (dimídio) do corpo ou membro e são geralmente 
dolorosos. A doença é causada também por anormalidades no gene NF2, em geral de forma esporádica 
ou, mais raramente, familial, com herança autossômica dominante.