Aula 07 - Farmacologia Aplicada - Classificação AINES

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08.04 – Sexta-feira (Farmacologia Aplicada)
Classificação dos AINES de acordo com sua estrutura química e mecanismo de ação –
· AAS: mais vendido na história da indústria farmacêutica
· Diclofenaco de sódio: não é autorizado em ser utilizado em várias espécies animais, podendo ser utilizado nos suínos com cautela. 
· Derivados do ácido propiônico: (ibuprofeno ibuprofeno americano e nacional verifica-se diferença de matéria prima, devido a qualidade de matéria prima verifica-se diferença de ações tendo menos misturas e menos resíduos na matéria prima tendo efeito clínico muito bom, napoxeno, cetoprofeno): efeito antipirético bom, controle bom da dor, além de ser um bom anti-inflamatório. 
· Derivados do ácido enólico: (piroxican e meloxicam), seletivos COX2 aparece em alta frequência e intensidade nos processos inflamatórios quando se consegue inibição da COX2 
· Derivados coxibes: (celecoxibe e rafecoxibe, firocoxibe), diminui efeitos adversos TGI e aumentam risco cardiovascular**
Classificação dos AINEs (AINHs) –
	Inibidores seletivos da COX-1
	Aspirina (baixas doses)
	Inibidores não-seletivos da COX-1
	Aspirina (altas doses), piroxicam, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, nabumetona e aceclofenaco
	Inibidores seletivos da COX-2
	Meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato
	Inibidores altamente seletivos da COX-2
	Celecoxibe, paracoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe
Recentemente foi proposta a existência de uma terceira isoforma desta família enzimática, denominada COX-3, a qual, ao contrário da COX-1 e COX-2, não produziria prostanóides pró-inflamatórios, mas sim substâncias anti-inflamatórias. Tal evidência poderia explicar os períodos de remissão visto em casos de doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatoide
Cicloxigenase-1 (COX-1):
· Responsável pela síntese fisiológica das prostaglandinas.
· É constitutiva dos tecidos e presente na mucosa gástrica, rim, fígado e plaquetas, exercendo funções fisiológicas de proteção da mucosa, fluxo renal e hemostasia. 
· Presente na maioria das células e tecidos para produção de importantes PGs em condições fisiológicas. 
· Prostaglandinas responsáveis por manter a saúde do TGI.
· Anti-inflamatório não trata a causa, somente tratamento sintomático.
· Pele maior órgão do corpo e é uma via de excreção importantíssima (intoxicações graves temos problemas de pele porque o organismo está eliminando a toxina).
Cicloxigenase-2 (COX-2):
· Tem a função patofisiológica na inflamação
· É uma enzima induzida e sintetizada pelos macrófagos (aparece primeiramente na inflamação, após vem os eosinófilos) e células inflamatórias
· É induzida por citocinas pró-inflamatórias (liberadas quando a célula sofre agressão e elas tem afinidade por outra enzima além da COX que e a lipoxigenase-2 desencadeando a cascata do ácido araquidônico) e fatores de crescimento
· Aumenta perifericamente e centralmente o processo inflamatório, e é responsável pela dor e hiperalgesia após injúria (síndrome de Riley-Day, em crianças)
· Aumentada no sítio da inflamação
· Menor possibilidades de desenvolver efeitos colaterais não quer dizer que não desenvolva, mas se comparada com AINES não seletivos estes são mais seguros. 
· Relacionada as ações do SNC e periférico
Cicloxigenase-3 (COX-3):
· Essa parece ser expressa em altos níveis no SNC e pode ser encontrada também no coração e aorta
· Essa enzima é seletivamente inibida por drogas analgésicas e antipiréticas, como paracetamol e dipirona (bastante segura, doses elevadas de ambas podem ter efeitos hepatotóxicos) e é potencialmente inibida por alguns AINEs
Efeitos NÃO anti-inflamatórios dos AINEs: não desejamos que aconteça
· Irritação gástrica (usar anti-inflamatório mais de 3 dias, paciente com histórico de problema digestivo, deve-se usar protetor gástrico SEMPRE).
· Antipirese
· Retenção de sódio
· IRA (paciente com histórico de problema renal ou hepático, cuidado com o anti-inflamatório, se precisar dar, fornecer estimulantes hepáticos e monitorar função renal e hepática) 
· Anticoagulação (cuidado com pacientes que usam o anti-inflamatório antes da cirurgia, fazer exame para verificar fatores de anticoagulação não há plaquetas suficientes).
· Efeitos no SNC
· Disfunção hepática.
Efeitos colaterais dos AINEs (AINHs) –
Efeitos leves: dispepsia (é uma condição na qual o paciente apresenta problemas relacionados à má digestão e alterações na sensibilidade da mucosa do estômago. Geralmente, esta situação está relacionada à presença da bactéria Helicobacter pylori, mas pode acontecer por diversos fatores)
Efeitos moderados: erosões gastrointestinais (estômago > bulbo duodenal), anemia ferropriva
Efeitos graves: úlceras gastrointestinais (estômago e intestino) duodenos úlcera gástrica por corrosão, sangramento gastrintestinal severo fezes bem escuras (começa primeiro no estômago > bulbo duodenal > esôfago > IG estrias de sangue e intestino delgado). Perfuração aguda (bulbo duodenal > cólon) e obstrução gástrica.
· Sangramento estômago na êmese: sangue vivo, recém coagulado.
· Trabalhar com AINEs seletivo COX-2 acontece efeitos adversos em grau menor, esse efeito se dá devido a consequência do bloqueio da produção das PGs (prostaglandinas) que o anti-inflamatório faz, mas na COX-1 se tem efeitos colaterais mais acentuados.
Importante: Os anti-inflamatórios inibidores das COX representam a classe de fármacos mais comumente utilizadas. A COX corresponde a uma classe de enzimas conservadas evolutivamente e tem duas isoforma principais: COX-1 e COX-2. Os subprodutos da COX têm papel fundamental na inflamação e na percepção da dor.
· Há uma grande discussão entre a inibição seletiva ou ão da COX pelo fato desta, além de participar dos eventos inflamatórios, ter papel fundamental na manutenção da homeostase do organismo. 
· A inibição seletiva da COX-2 surgiu co intuito de reduzir os efeitos deletérios gastrointestinais de uma inibição não seletiva 
· A inibição exclusiva da COX-2 associa-se a sérios eventos cardiovasculares, por causar um deserquilíbrio entra a producao de prostaciclinas e tromboxano.
Cascata do ácido araquidônico –
AIE ou AIHs (glicocorticóides) anti-inflamatórios esteroidais ou hormonais –
Definições: também chamado de glicocorticóide, glicocorticosteroide. São hormônios produzidos na zona fascicular da córtex da supra-renal (hidroortisona), como a propriedade de serem anti-inflamatórios eficazes, pois inibem TODAS as fases da resposta inflamatória (fase vascular, celular e do tecido conjuntivo), sempre lembrar do efeito cascada (bioquímica).
· Vias de comunicação do organismo: via nervosa e bioquímica.
· Voltar na cascata do ácido araquidônico e temos que entender que quando os fosfolipídios são liberados devido à uma injúria celular, encontram uma enzima denominda fosfolipase A2, que transforma os fosfolipidios em ácido araquidonico que sera atacada pela enzima COX e lipoxigenase (produz os leucotrinenos) onde os AIE atuam na fosfolipase A2, impedindo que os fosfolipidios liberados devido a agressao celular sejam trasnformados em ácido araquidônico (impedem formação da cascata do ácido araquidônico que forma as prostaglandinas relacionadas a resposta inflamatória). Essa cascata é bloqueada, não ocorre, tendo como consequencia o efeito antiinflamtorio é melhor pois não produz nenhuma prostaglandinas, leucotrienos e tromboxano. Pode ser ruim porque essas substâncias possuem outra importância no organismo (resultando em ações adversas).
· Hormonios com ação anti-inflamatória, temos que lembrar da dose de equivalência entre os glicocorticóides. Quando mudo o hormônio a potencia para ação anti-inflamatória dele está relacionada a dose exógena desse hormônio (esses hormônios se encontram circulantes no organismo animal, mas as concentrações deles respeitam a homeostase, quando medicamos temos que dar dose que desencadeie o efeito anti-inflamatório).
· Betametasona mais eficiente que a hidrocortisona devido a baixa dose para realizar um efeito esperado. Efeito de 20mg de hidrocortisona equivale a 0,6mgde Betametasona, por exemplo.
Medicamento de escolha para terapia sistêmicas anti-inflamatórias e/ou imunossupressivas agudas; indicada para teste de supressão.
· Retenção de sódio, aumento pressão arterial, sintoma retenção de líquido. 
· Quando uso fludocortisona tem retenção de líquido maior do que quando usa-se hidrocortisona, porém a potência anti-inflamatória também muda, a hidrocortisona tem 1 (potência de retenção de Na) e fludocortisona tem 10 (potência de retenção de Na).
· Maior retenção de líquido menor a resposta inflamatória.
· Aparentemente melhores que os anteriores.
Corticoides de curta ação – Além de terem um tempo de ação mais curto no organismo, possuem em geral menor potência. Neste grupo encontramos a cortisona (cortisol) a e hidrocortisona, tem fraca ação anti-inflamatória e seu efeito dura em torno de 8 a 12 horas.
Corticoides de ação intermediária – Esse é o grupo mais utilizado na M.V. Seu tempo de ação é de 12 a 36 horas, sendo um pouco mais longo para triancinolona. Todos tem menores efeitos mineralocorticoides (considerados indesejados), sendo que na metilprednisolona e na triancinolona esses efeitos são quase nulos. Possuem bom efeito glicocorticoide com alta potência anti-inflamatória. Entre os glicocorticoides de ação intermediária encontramos: prednisona, prednisolona, metilprednisolona e triancinolona.
Corticoides de ação longa – também são largamente usados na M.V. Porém por terem efeitos mais duradouros (até 72 horas) deve-se utilizar com cautela, evitando efeitos colaterais, pois o fármaco se acumula mais facilmente no organismo. Neste grupo encontramos a dexametasona e a betametasona.
Importante: Todos os glicocorticoides são bem absorvidos de qualquer local de administração, podendo ser aplicados pelas vias tópicas, VO, SC, IM, intralesional, IV e inalatória. 
· Na escolha da via de administração devem-se levar em consideração diversos fatores, como: temperamento do animal, personalidade e o estilo de vida do proprietário, a localização e a extensão do processo inflamatório, além da necessidade de se instituir uma terapia crônica ou aguda.
· Diferença protetor gástrico e antiácido.
· Anti-inflamatórios têm efeito platô: efeito não vai ser maior, como associamos um glicocorticoide com um não esteroide? O animal faz tratamento com corticoide e tem algum problema e introduzimos um analgésico, deve-se fazer protetor de mucosa. 
· Pancreatite: devido ao uso de corticoides em altas doses em longo período. Monitorar, verificar bioquímica do animal.
· Ou seja, medicamentos importantes, mas tomar cuidados com o critério de seleção da droga, examinar bem o paciente e verificar se não há nenhum problema associado ou problema pré-existente, para que o anti-inflamatório auxilie mais do que traga malefícios. Acompanhamento de função renal, hepática, toda bioquímica do animal.