Histologia do SNC normal e patológica

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Alice Sipolatti -5º p
PATOLOGIA:
Histologia do SNC e periférico 
Componentes do SNC : encéfalo 
Córtex cerebral: substância cinzenta 
Campo microscópico em menor aumento de córtex cerebral em área motora
Observar as células maiores (neurônios) e as menores (células da glia) que serão vistas nas próximas figuras em maior aumento
Esse corte é de substância cinzenta onde ficam os corpos dos neurônios. Observar que vasos sanguíneos são observados especialmente quando em sangue
Foto anterior em maior aumento:
Neurônios piramidais típicos. Observar os núcleos com cromatina frouxa e nucléolo evidente
O pericário é ligeiramente basófilo
Neurópilo (neuropil) é a região que contém os dendritos e axônios (contém as sinapses), células da glia e poucos corpos neuronais.Não existe na substância branca.
Capilares setas vermelhas 
Detalhe da figura anterior
Na coloração pelo H&E não distinguimos astrócitos de oligodendrócitos e micróglia
Setas:
· Azul:
· Laranja:
· Amarelo:
· Verde:
Células da glia:
Astrócitos:
Os astrócitos tem pés que envolvem os capilares e os corpos celulares dos neurônios protegendo as sinapses. Controlam a barreira hematoencefálica
Astrócitos corados com imunohistoiquímica para proteína acídica fibrilar glial (GFAP).
Observar os prolongamentos que se dirigem para a parede dos capilares
Micróglia:
A micróglia é a célula do SFM
(tem origem em precursor da medula óssea e é CD68+ 
Tem funções de macrófago no tecido nervoso
Oligodendrócitos:
 Oligodendrócitos formam a bainha de mielina no SNC e tem sulcos por onde passam os axônios nas fibras amielínicas
Barreira hematoencefálica:
Plexo coroide:
Corte em região para ventricular mostrando o plexo coroide
Circulação do líquido cefalorraquiadiano:
Plexo coroide e revestimento do ventrículo lateral (epitélio ependimário)
Detalhe mostrando o epitélio ependimário, cuboide simples
Barreira hematoliquórica:
O epitélio ependimário tem células com microvilosidades e cílios na face voltada para a luz ventricular.
No terceiro ventrículo existem células ependimárias especiais denominadas tanicitos que tem prolongamentos longos que se dirigem a núcleos hipotalâmicos
Substância branca:
Observe que a substância branca é formada por fibras nervosas que tem os axônios, não destacados no H e E
Observar o aspecto fibrilar. Os núcleos observados são de células da glia ou de células endoteliais dos capilares que, na maioria, estão colabados
Medula espinhal:
Fibras nervosas mielínicas e amielínicas
A fibra nervosa é o axônio com os seus envoltórios
Observar a mielina formada por dobras da membrana dos oligodendrócitos ( ou células de Schwan.)
A bainha de mielina é interrompida nos estrangulamentos de Ranvier (nodos de Ranvier)
Nas fibras amielínicas os axônios correm dentro de sulcos ou canais existentes nos oligodendrócitos ou nas células de Schwan.
Na microscopia eletrônica a bainha de mielina é impregnada pelo ósmio e fica muito eletrodispersante (eletrodensa, mais escura)
Bainha de mielina vista ao microscópio eletrônico evidenciando a estrutura multilaminar (membranas plasmática da célula de Schwann ou do oligodendrócito enrolando o axônio de modo semelhante a um rocambole
Estrutura histológica do nervo:
Camadas marrom endoneuro 
O epineuro é formado por tecido conjuntivo denso, representando uma grossa cápsula envolvendo o nervo
O perineuro (que envolve fascículos ou feixes de fibras nervosas dentro do nervo) é formado por camadas de células com aspecto epitelial, mas de origem mesenquimal , justapostas, ligadas por desmosomas e junções íntimas. Repousam sobre membrana basal e formam camadas concêntricas , entre as quais existem poucos fibroblastos, poucas fibras colágenas , algumas fibras elásticas e outros componentes da matriz. As célula epiteliais do perineuro funcionando como uma barreira entre os feixes de fibras nervosas e a parte externa ao perineuro.
O endoneuro é formado por fina camada de conjuntivo com poucas fibras colágenas em duas camadas: uma externa logitudinal e uma interna oblíqua ligada a membrana basal da célula de Schwann. 
Nervo mielínico cortado longitudinalmente e transversalmente
A maioria do núcleos vistos nos cortes de nervo são de células de Schwann (90%). 5% são fibroblastos ; mastócitos estão presentes de modo esparso no endoneuro. 
Nervo amielínico:
Nervo mielínico:
Nervo mielínico corado pelo tricrômico que mostra colágeno em azul.
Observar o endoneuro formado por finas fibras colagens. 
Vascularização do nervo (vasa nervorum)
Gânglio periféricos:
Observar neurônios típicos (núcleos claros, nucléolo evidente)
Localização de gânglios parassimpáticos no tubo digestivo
Plexo submucoso ou de Meissner
Plexo mioentérioc ou de Auerbach
Figura mostrando a delimitação das camadas da parede intestinal para mostrar a localização dos plexos nervosos
Gânglios submucosos no intestino vistos em cortes corados pelo HE
Gânglios mioentéricos no intestino vistos em cortes corados pelo HE
Coloração para visualizar a melina (luxol fast blue; azul rápido luxol)
Anatomia e histologia das meninges
A figura mostra um corte histológico mostrando a leptomeninge no espaço entre dois giros. A seta fina aponta a pia mater e as setas grossas o folheto pial da aracnoide. Observar vasos meníngeos na aracnoide.
A figura mostra m campo microscópico de corte contendo as três meninges: duramater Dm; (fibrosa), aracnoide (A) e a pia mater (PM) revestida por células mesoteliais ancoradas na glia. SS= espaço subaracnóideo
Meninges: duramater, aracnóie e piamater
The outer epipial layer is composta de fibras colágenas e  a inner intima pia é formada por fibras elásticas e reticulares. Most superficially, a single layer of flattened mesothelial cells, contiguous with the arachnoid lining, covers the pia. Most deeply, a glial membrane anchors the pia to underlying cortex.
Anatomia patológica do SNC:
Principais malformações do sistema nervoso central
Espinha bífida oculta, Meningocele,Meningomielocele
Anencefalia:
Microcefalia:
Hidranencefalia:
Agenesia do corpo caloso:
Desenvolvimento do prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo
Holoprosencefalia
Resulta da clivagem incompleta do prosencéfalo não havendo separação dos hemisférios cerebrais.
Surgem defeitos no desenvolvimento da face
Malformação de Chiari (Arnold-Chiari)
Malformação do crâneo, originado um forame magno alargado . As tonsilas cerebelares penetram o forame magno, se estendendo ao canal medular obstruindo a circulação do liquor.
Hidrocefalia congênita
Aumento do volume do crânio
Setas: Acentuada dilatação dos ventrículos cerebrais com consecutiva hipotrofia do tecido nervos 
Malformações vasculares
Cavernoma (angioma cavernoso):
Malformação arteriovenosa
Imagens demonstrando uma área em forma de cone no lobo frontal (setas;gadolíneo T1) revelando moderada acentuação de vasos na superfície da lesão sugerindo, vasos dilatando.
F1: aspecto histológico da lesão ressecada: vasos de parede fina muito dilatados.
Telangiectasias capilares:
Edema cerebral:
Aspecto macroscópico: giros achatados devido a expansão do tecido nervoso contra a calota craneana ,e sulcos estreitados (por alargamento dos giros)
Aspectos microscópicos do edema cerebral:
Edema cortical (substância cinzenta; obsevar vacúolos em torno dos neurônios e de capilares. Edema geralmente citotóxico )
Imagem de cima em aumento
Edema de substância branca: observar a intensa vacuolização (vacúolos em torno de vasos e no espaço intersticial).
Causas dos edemas cerebrais:
Citotóxico: hipóxia (redução das bombas Na/K) , acúmulo de osmolitos nos astrócitos (insuficiência hepática) 
Edema vascular: aumento da permeabilidade vascular(quebra da
barreira hematoencefálica) causada por inflamação ou substância tóxica.
Edema intersticial: aumento da pressão do liquor, com passagem deste através do epitélio ependimário
O edema osmótico ocorre quando há uma hiposmolaridade acentuada do plasma ( hiponatremia acentuada aguda que pode ocorrer naintoxicação hídrica , uso inadequado de diuréticos.) Embora o tecido nervoso tenha ampla capacidade de regular o volume podendo eliminar osmolitos orgânicos, (aminoácidos, poliois e trimetilaminas) pode ocorrer passagem de água para os astrócitos, caracterizando um edema celular que recebe o nome de edema osmótico devido a sua origem. 
O edema hidrostático está relacionado a aumento da pressão hidrostática do sangue aumentando a filtração através da barreira hematoencefálica, também prejudicada pelo efeito da força de cisalhamento (shear streess) sobre o endotélio.
Consequências do edema cerebral:
Disfunção neurológica em graus variáveis podendo chegar ao como profundo. Uma complicação importante do edema cerebral é herniação de estruturas encefálicas através das pregas da dura-máter que separam as cavidades encefálicas
Tipos de edema cerebral (quanto aos mecanismos de instalação
HÉRNIAÇÕES DO ENCÉFALO (hérnias cerebrais)
Herniação de amígdalas cerebelares:
0bservar as amigdala cerebelares em torno da medula oblonga (bradicardia e parada respiratória). Uma consequência pode ser o aparecimento de hemorragias na ponte
Hernia subfalcina (do giro do cingulo)
Uma contusão no lobo temporal (seta amarela ) levou a um edema acentuado (achatamento de giros e estreitamento de sulcos ) que resultou na herniação do giro cingulado (seta vermelha) e em um infarto hemorrágico (seta fina preta). Há um deslocamento da linha média da direita para a esquerda
Hérnia transtentorial
 deslocamento do núcleo basal e hemisfério cerebral para baixo comprimindo o tronco cerebral
Hernia do uncus (supratentorial)
Edema do hemisfério cerebral esquerdo levou ao deslocamento com herniação do uncus do hipocampo através do tentório produzindo um sulco apontado pela seta branca
Lesões vasculares do sistema nervoso central
Aterosclerose cerebral (ver na próxima tela: aneurismas ateroscleróticos)
Angiopatia hipertensiva
Lesões vasculares decorrentes da hipertensão arterial sistêmica (HAS). Além de agravar a aterosclerose a HAS induz lesões nas pequenas artérias e arteríolas cerebrais caracterizadas por: (a) nas pequenas artérias há lipohialinose intimal (seta preta na figura C,) necrose fibrinoide (seta vermelha FigA) vermelha FigB) e fibrose da média (set verde na Fig C). Essas lesões enfraquecem a parede vascular e favorecem o aparecimento de aneurismas (anuerismas de Charcot-Bouchard, seta na fig B) que podem se romper e produzir um AVCH . (b) nas arteríolas as lesões são as da arteriolosclerose, com lipohialinose intimal, hiperplasia da intima e hipertrofia da média com redução do lume da arteríola .As lesões vasculares da HÁS se localizam mais frequentemente nas artérias lenticulares, originadas em ângulo reto da cerebral média ( o estrese de cisalhamento é maior nessas emergências e as lesões mais frequentes
Arteriosclerose cerebral; na HAS. lipohialinoise e fibrose da íntima, fibrose e hipertrofia da média com redução da luz.
Encefalopatia hipertensiva: ocorre quando há um aumento rápido da PAS o que leva a um edema cerebral vasogênico (estresse de cisalhamento) e vasoconstricção exagerada que leva a hipóxia e edema citotóxico.
Angiopatia amiloide cerebral
É caracterizada por depósitos de amiloide na camada adventícia e média das arteríolas e pequenas artérias cerebrais (raramente em vênulas). Há formas esporádicas nas quais o depósito é de b-amiloide, originada da proteína precursora do amiloide expressa nas células da parede vascular e formas hereditária onde se depositam outros tipos de amiloide. São comprometidos os vasos mais superficiais, especialmente na leptomeninge. A doença de manifesta geralmente como hemorragia lobar, multifocal, em pacientes na quinta e sexta década de vida. Veer figura na próxima tela)
Arterites nas artérias ceebrais
Lesões inflamatórias podem ocorrer na parede de artérias cerebrais , geralmente se manifestando por isquemia localizada e infartos. No LES lesões vasculares cerebrais ocorrem em até 50% dos casos , não sendo raro manifestações neurológicas na doença. Geralmente se observam lesões da intima caracterizadas por proliferação endotelial. Admite-se que imunocomplexos ou anticorpos antiendotélio participem da patogênese dessas lesões. Na poliarterite nodosa comprometimento vascular cerebral ocorre geralmente nas fases terminais da doença.
Lesões arteriais cerebrais são também descritas na granulomatose de Wegner, na angiite alérgica granulomaytosa (Churg-Straus) e na doença de Kawasaki (estudadas na anatomia patológica do sistema cardiovascular).
Arterites infecciosas são frequentes. O agente infeccioso pode ter tropismo para células da parede vascular (na sífilis e nas riquetsioses, pex) ou ser transportado por êmbolos contaminados como acontece em endocardites infecciosas. Nas embolias sépticas é frequente a formação de aneurismas (aneurismas micóticos) que podem dar origem a hemorragias.
ANEURISMAS
Aneurismas saculares (congênitos)
2ª causa de AVCH não traumático. Presente em 1-6% da população (necrópsias e exames de imagem)
Mulheres(3:2) AVCH entre 40-60 anos .20% são hereditários (autossômica dominante). Localização: nas bifurcações. A patogênese está ligada a defeitos congênitos na parede arterial, especialmente nas bifurcações onde a muscular e a lâmina elástica interna podem apresentar descontinuidade. Quando existe uma lesão mais difusas da parede arterial, como na síndrome de Marfan os aneurismas são fusiformes.
Aneurismaas ateroscleróticos:
podem ser saculares ou fusiformes , mais frequentes nos troncos maiores das artérias cerebrais . A figura mostra um aneurisma na basilar.
Aterosclerose das vertebrais e cerebelar (ateromas apontados por setas pretas)
Amiloidose vascular cerebral
Na imagem, coloração com o vermelho do Congo mostrando os depósitos amiloides corados em vermelho(setas)
Na imagem abaixo, vermelho do Congo visto com luz polarizada mostrando birrefringência (setas)
ALTERAÇÕES DA CICULAÇÃO CEREBRAL
Isquemia cerebral
· Regional: infarto cerebral
· Global: Isquemia crebral transitória e
encelapoatia hipóxico isquêmica
INFARTOS CEREBRAIS:
Infarto cerebral: causado por oclusão de ramos arteriais por trombos ou êmbolos e mais raramente por obstrução venosa (trombose venosa, gerando infartos vermelhos). Os infartos embólicos tornam-se hemorrágicos porque a lise parcial do embolo pelos mecanismos fibrinolíticos produz reperfusão que encontra vasos necróticos que se rompem, causando hemorragia.
Aspecto macroscópico: área mais clara, amolecida, nos infartos brancos; áreas amolecidas avermelhadas nos infartos vermelhos.
Aspecto microscópico: 
nas primeiras horas após a isquemia os infartos mostram neurônios acidofílicos que progressivamente tornam-se vacuolizados. Após 12h inicia-se a infiltração de fagócitos (neutrófilos e rapidamente macrófagos) que removem o tecido necrótico. (Fig 3 e 4 ). Os macrófagos tornam-se espumosos (citoplasma vacuolizado; fig 4) devido a fagocitose de restos ricos em lipídeos. A remoção de infartos maiores pode durar meses. Há um processo de angiogênese na periferia acompanhado de proliferação de astrócitos (gliose) que vai encapsulando a área infartada (fig 5 e 6 mostra a proliferação de astrócitos reacionais que assumem aspecto gemistocítico (setas: astrócitos com citoplasma amplo, acidófilo, com núcleo deslocado para a periferioa) ( gemistocitico do grego gemizo que significa preencher). Área infartada vai se tornado deprimida quando atinge a leptomeninge , formando uma depressão (figura 2)
No entorno da zona de necrose instala-se edema cerebral, geralmente dos tipos vasogênico e citotóxico.
Os infartos cerebrais são mais frequentes no território da
 cerebral média . Ver territórios irrigados pelas
artérias cereberais anterior, média e posterior na próxima tela;
Os infartos vermelhos se instalam devido a trombólise (ação da fribrinólise, dissolvendo o trombo ou o embolo trombótico)) possibilitando a reperfusão depois da necrose instalada, originando assim hemorragiana área infartada.
Depressão da área infartada
Infiltração de fagócitos (neutrófilos e macrófagos) que removem o tecido necrótico 
Macrófagos espumosos(citoplasma vacuolizado)
Angiogênese com proliferação de astrócitos que assumem aspectos de gemistocítico
Proliferação de astrócitos(gliose)
Infarto hemorrágico em território da cerebral anterior
Territórios irrigados pelas artérias cerebrais anterior, média e posterior
· Vermelho: cerebral média
· azul: cerebral anterior
· amarelo: cerebral posterior
isquemia cerebral:
Isquemia cerebral focal transitória (AVC isquêmico transitório
 é caracterizado por um quadro neurológico localizado, de início súbito e de curta duração (entre 15min e 2 h, a maioria dos casos; raramente algumas horas). A causa mais frequente é microembolia originada do coração ou de lesões aterosclerótica das carótidas ou do sistema vértebro-basilar. Pode se associar a hipotensão relacionada com arritmias. 20% dos pacientes podem apresentar AVC isquêmico em 30 dias e 40% no fim de 1 ano. Quando se observam lesões, elas são microinfartos, mas muitos casos não mostram nenhuma lesão.
Isquemia cerebral global transitória (encefalopatia hipóxico isquêmica)
É consequência de: (1) uma redução global do fluxo sanguíneo cerebral abaixo da capacidade de regulação do sistema vascular encefálico ou (2) da interrupção completa do fluxo, de modo transitório. A hipóxia se instala e produz um dano cerebral difuso.
As lesões dependem da duração da hipóxia, das condições do sistema vascular cerebral e da vulnerabilidade seletiva. A vulnerabilidade seletiva se refere ao fato de que; (a) os neurônios são mais vulneráveis do que as células da glia e a vulnerabilidade é variável entre neurônios de uma mesma áreas: células de Purkinge são mais vulneráveis do que os neurônios da camada granulosa; (b) a substância cinzenta é mais vulnerável do que a substancia branca; (c) hipocampo, camadas II,,V e VI da córtex e cerebelo são mais vulneráveis do que o tálamo, tronco cerebral e medula espinhal; (d) as regiões limítrofes de territórios irrigados por artérias diferentes *(cerebral média e anterior por ex) tem densidade vascular menor, sendo mais vulneráveis a lesões na isquemia global transitória.. Por essa razão as lesões observadas nas necrópsias podem ter extensão e localização variáveis. Pode ocorrer necrose de neurônios (só de neurônios) ou necrose tecidual com envolvimento da glia e vasos
Necrose neuronal seletiva:
 é a morte só de neurônios (neurônios acidófilos com núcleo picnótico) , não acompanhada de infiltração de fagócitos e amolecimento do tecido; os neurônios mortos são endocitados por micróglia e a área fica hipotrófica. Ocorre em convulsões repetidas e duradouras e em sítios de isquemia regional ou global transitórias
Encéfalo não perfundido- morte encefálica:
Nesse caso o fluxo sanguíneo interrompido não é restabelecido, instalando-se uma isquemia cerebral global permanente. Ocorre quando a pressão intracraneana fica maior do que a pressão arterial com redução da pressão de perfusão abaixo de 45mm Hg. Nessa situação se o paciente é mantido em respiradores mecânicos é mantida a perfusão nos demais órgãos, mas a autólise progride no tecido nervoso. Por essa razão na necrópsia desses pacientes o encéfalo se apresenta difusamente amolecido, não endurecendo bem no formol e apresentando evidentes sinais de autólise no exame microscópico
Aspecto histológico da encefalopatia hipóxico-isquêmica mostrando neurônios necróticos (neurônios acidófilos com núcleo picnótico, setas pretas). Observar as células da glia sem sinais de necrose. (célula vermelhas) Em B micróglia envolvendo neurônio necrótico (neuroniofagia)
INFARTOS LACUNARES:
Infartos lacunares são pequenas lacunas (3 a 15 mm) observadas no as áreas subcorticais, irrigadas pelos ramos penetrantes profundos da artérias cerebrais . São mais frequentes nos núcleos da base, ponte e cerebelo. Podem se apresentar assintomáticas ou associadas a sintomas nas denominadas síndromes lacunares. (15 a 20)% dos infartos cerebrais) A origem dessas lacunas é controversa mas se admite que sejam originadas de lesões ateroscleróticas ou arterioloscleróticas e microembolias que ocluem os pequenos ramos profundos das artérias cerebrais originado pequenos infartos que se curam com gliose periférica e reabsorção do conteúdo gerando as lacunas. Essas lacunas também podem ser secundárias a focos de hemorragia; lacunas semelhantes são frequentes nos espaços perivasculares (de Virchow-Robin ) mas não se conhecem as suas causas
HEMORRAGIAS CEREBRAIS:
Tipos quanto a localização:
hemorragia parenquimatosa:
hemorragia intraventricular:
Hemorragia subaracnóidea:
Hemorragia extradural:
Hemorragia subdural:
Hemorragia petequiais:
Inflamações do sistema nervoso central
Meningites 
Alguns aspectos do liquor nas infecções do SNC
Citologia do líquor nas meningites
Meningite fúngica criptococica fatores de risco imunossuprimidos 
Abscesso acúmulo de pus profundo nos tecidos, causado por infecções bacterianas purulentas(neutrófilos, monócitos que liberam radicais livres)
Meningite bacteriana: pleocitose com predomínio de polimorfonucleares
Meningite virótica: pleocitose com monucleares
Meningite parasitária: pleocitose com eosinofilia
Caso clínico:
A 50-year-old male from the State of Nevada was sailing his boat in the South Pacific for over a month. He would frequently eat raw shellfish and raw fish. He presented to a hospital in Nevada with muscle pain, numbness and headache.
A spinal fluid aspiration was done, and the sample was prepared via cytospin run on a CellaVision® DM96 with the Body Fluid Application.
Total nucleated cell count of the spinal fluid: 815 × 10-6/Liter.
Differential white cell count:
32%  Lymphocytes
52%  Eosinophils 
3%    Basophils
13%  Monocytes
Qual o diagnóstico provável? Meningite parasitária
Angiostrongylus(tem no Brasil mas no RS), mas se fosse no Brasil poderia pensar em esquistossomose ou toxocara
Eosinófilo presente alergia ou parasita
Meningites bacterianas agudas:
Pus revestindo a meninge 
Meningococo
Hemopphilus influenzae
Streptococus pneumoniae
Meningites virais:
Causa frequente : enterovírus. Pode ocorrer em outras viroses como sarampo, rubéola, HIV, caxumba
Chamadas normalmente de meningites leufocitárias benignas, que espontaneamente evoluem para cura 
Meningite tuberculosa:
A lesão se localiza na base do encéfalo(leptomeninge) e se caracteriza pela fibrose (observar as meninges espessadas, de coloração esbranquiçada; seta preta). A fibrose obstrui os foramens laterais, e é comum ter hipertensão intracraniana
Microscopicamente observa-se inflamação granulomatosa, com fibrose com granulomas epiteliodes apresentando necrose caseosa
Na figura acima observar o granuloma com células gigantes (setas pretas), área de necrose (N), macrófagos epitelioides (Me) e infiltrado periférico de mononucleares (linfócitos e macrófagos)
Encefalites virais:
Encefalite rábica:
Detecção do vírus da raiva por Imunofluorescência utilizando anticorpos monoclonais
O vírus da raiva é levado para o cérebro por transporte axônico. Por isso, o mais perto do cérebro tem mais risco
Corpúsculos de Negri dentro dos neurônios, que indicam raiva
Encefalite herpética:
Característica de comprometer os lobos temporais.
Setas inclusões acidófilas, aparece na glia e nos neurônios 
26-year-old woman presents with a rapid onset of acute psychosis, a high fever, and hemiparesis. There were focal abnormalities on EEG and there were RBC in the CSF although white blood cells, glucose, and protein were within normal limits. Her disease rapidly progressed to death. At autopsy multiple petechiae were found in her brain as well as what is shown in the images shown below. The intranuclear inclusions were seen in glial cells
As lesões macroscópicas são sugestivas de encefalite por HSV?
No exame microscópico o que confirma o diagnóstico de encefalite por vo ?
Infiltrado de mononucleares no espaço de Virchow-Robin espaço entreo cérebro e a leptomeninge
Panecefalite esclerosante subaguda:
Causada por infecção crônica com o vírus do sarampo principalmente adquirido nos dois primeiros anos de vida. A infecção do SNC é devido a uma mutação no vírus que compromete a expressão de proteína M importante para a montagem e excreção do vírus. Desse modo o vírus mutante se mantém em proliferação lenta no SNC passando de célula para outra através de fusão celular. Por essa razão a doença se manifesta 7 a 10 anos após a infecção inicial
 A doença se manifesta de modo insidioso com declínio cognitivo progressivo, associado a alterações motoras inclusive coreia e convulsões. O óbito ocorre 1 a 3 anos após o início dos sintomas.
 As lesões são de panencefalite crônica difusa comprometendo o córtex cerebral, núcleos da base, tálamo e tronco cerebral. Há perda neuronal acentuada , reação microglial difusa e nodular, infiltrado mononuclear perivascular, gliose e presença de corpúsculos acidófilos nos núcleos de neurônios e células da glia, contendo antígenos do vírus
Infecção pelo vírus do sarampo em imunossuprimidos pode produzir uma encefalite de corpúsculos de inclusão do sarampo que surge semanas ou meses após a infecção. O modo de replicação do vírus é semelhante ao da pancefalite esclerosante.
As lesões são de panencefalite com focos de necrose, escassa inflamação, reação astrocitária e microglial e presença de numerosos corpúsculos de inclusão acidófilos no citoplasma e no núcleo de neurônios e células da glia. A doença evolui rapidamente para óbito em dias ou semanas após o início dos sintomas
presença de corpúsculos acidófilos nos núcleos de neurônios e células da glia, contendo antígenos do vírus
 Leucoencefalopatia multifocal progressiva:
Causada pela infecção com um vírus oportunista (vírus JC um papova virus do grupo poliomavirus.
A infecção é largamente distribuída na população e o vírus pode estar latente nos linfócitos B nas tonsilas palatina, na medula óssea e nos rins. Com a imunossupressão (AIDS ou imunossupressores de uso terapêutico) a infecção é reativada e o vírus vai ao sistema nervoso central onde infecta oligodendrócitos, razão pela qual a doença é desmielinizante. Há focos de desmielnização, com preservação axonal relativa exceto nas áreas em que há necrose e cavitação. Nas áreas de desmielinização há macrófagos espumosos e astrocitose reacional. O infiltrado inflamatório nos espaços vasculares é escasso. O oligondendrócitos apresentam aumento de volume, com núcleos irregulares contendo inclusões mal definidas basófilas ou acidófilas (fig 2) .Astrocitos apresentam citoplasma amplo e núcleos bizarros também com inclusões semelhantes ás dos oligodendrócitos
O oligondendrócitos apresentam aumento de volume, com núcleos irregulares contendo inclusões mal definidas basófilas ou acidófilas 
Mielopatia associada ao HTLV-1Paraparesia espástica tropical
Ocorre em 3 a 4% dos pacientes infectados com o HTLV-1, adquirido por transfusões sanguíneas, uso de agulhas compartilhadas ou relações sexuais; pode ser adquirida pela amamentação. A infecção chega à medula espinhal com linfócitos T CD4+ infectados pelo vírus e ativados. Produzem citocinas IL-2,IFNg TNFa,IL-6 que atraem outros leucócitos que aumentam a produção local de citocinas aumentando a expressão de moléculas de adesão no endotélio e facilitando o aporte de mais LTCD4+ infectados e LTCD8+ que exercem efeito citotóxico sobre os CD4+ infectados. Esse quadro inflamatório agride oligodendrócitos, resultando em desmielinização e lesão axonal
As lesões são observadas nos funículos laterais e anteriores em menor graus nos posteriores, dos segmentos torácicos inferiores da medula espinhal
Encefalite pelo HIV:
Nos pacientes com AIDS o encéfalo mostra hipotrofia com dilatação ventricular. Córtex cerebral e substância branca sub cortical mostram múltiplos aglomerados perivasculares de micróglia, linfócitos e macrófagos e células gigantes multinucleadas estas típicas da infecção pelo HIV 
Podem ainda ser observado nos pacientes com HIV um quadro de leucoencefalopatia e de mielopatia vacuolar.
Células gigantes multinucleadas 
Formas anatomoclínicas:
· Febre do Oeste do Nilo
· Meningite
· Encefalite
· Mielite (Paralisia flácida)
Flavivírus RNA +
Encefalites parasitárias:
Toxoplasmose cerebral:
Em pacientes com AIDS, a toxoplasmose se manifesta em geral como reativação de infecção latente, sendo mais comum a encefalite. (15 a 34% dos casos). Áreas bem definidas de necrose, com efeito de massa
RM realce específico pelo contraste (figura ao lado). Em pacientes tratados, podem formar-se cavidades císticas, com ou sem calcificação. Histologicamente, nas margens da necrose há infiltrado linfocitário, macrófagos espumosos, nódulos micróglias, gliose, e número variável de cistos de Toxoplasma gondii (e taquizoítos extracelulares), facilmente identificados pela imuno-histoquímica
Setas Aspecto macroscópico de lesões pseudo tumorais que apresentam áreas de necrose e hemorragia.
Meningite e meningoencefalite por Criptococcus
Ocorre em pacientes imunossuprimidos: HIV/AIDS, leucemias, linfomas, transplantados
No liquor a observação no exame direto com tinta da China mostra os fungos com sua estrutura típica, mais bem evidenciada(parede celular muito espessa) na microscopia em contraste de fase
Campo microscópico de encefalite por criptococo: observar os fungos com um halo claro periférico (parede celular polissacaridica; setas).
Na coloração pelo Grocott o aspecto do fungo é típico, ressaltando as células do fungo com a cápsula de poliglicanos( que não se cora)
Encefalites espongiformes transmissíveis (doenças priônicas):
Encefalites espongiforme transmissíveis incluem um grupo de doenças humanas e de alguns animais, que se caracterizam por vacuolização do tecido nervoso (neurônios e células da glia), com redução progressiva de neurônios 
São causadas por uma proteína beta-pregueda infecciosa denominada príon (porteinaceous infective material). O príon é infeccioso podendo se transmitir de um indivíduo para outro por diferentes vias especialmente inoculação. No homem as infecção com o príon pode ocorrer por inoculação (iatrogênica) ou por ingestão (no caso da doença da vaca louca) . Nas duas situações ela penetra nas terminações nervosas e, por transporte retrógardo chega ao SNC
No homem são conhecidas as seguintes variedades de encefalite espongiforme transmissível ou doenças priônica:
· Doença de creutzfeld-jacob (cfj)
· Variante da doença de creutzfeld-jacob (vcfj)
· Sindrome de gerstmann-straussler sceinker (sgss)
· Insônia familiar fatal
· Kuru
São doenças de longo período de incubação mas que evoluem rapidamente após o diagnóstico.
A DCJ existe em três formas; esporádica (mutação no gene PRNP), familiar (recessiva dominante) e iatrogênica (contaminação com instrumentos contaminados).
A VCFJ foi a forma que ocorreu por transmissão do prion da encefalite espongiforme bovina para o homem na Inglaterra.
A insônia familiar fatal é decorrente de mutação no gene PRNP e se caracteriza por insônia progressiva que leva a morte
O kuru foi uma encefalopatia espongiforme descrita em tribos antropófagas da Polinésia na quais as mulheres comiam o cérebro dos inimigos mortos. O estado demencial progressivo aparecia tardiamente com evolução rápida após o aparecimento dos sintomas. A doença desapareceu depois do desaparecimento da antropofagia.
Príons causando encefalite espongiforme em uma espécie podem ser inoculados em outra espécie na qual induz a encefalite. Isso possibilitou o estudo experimental no qual príons de doenças humana (CFJ por ex) podem ser inoculados em camundongos (via intracerebral) onde induzem a encefalite.
A encefalite espongiforme bovina (doença da vaca louca) foi adquirida a partir da ingestão de ração feita com carcaça de carneiros nos quais havia encefalite espongiforme ovina (não manifesta), conhecida como sacrapie.
A figura ao lado mostra a proteina priônica normal, com hélices alfa, sem pregueamento beta (em azul).
Em vermelhoa proteína priônica patogênica (PrPSc) que apresenta áreas de pregueamento beta.
A proteína infecciosa (o príon) se origina de uma proteína normal do tecido nervoso denominada proteína priônica normal (PrPC ). A proteína priônica normal sofre mutação e adquire conformação beta em algumas regiões e se transforma na proteína infecciosa ou príon (PrPSc ). Esta induz a mesma transformação na proteínas priônicas normais em verdadeira reação em cadeia, de modo a formar acúmulos do príon no citoplasma. Os príons formam agregados pequenos que exercem efeito citopático e se transferem para outros neurônios onde também exercem efeito citopático. Os neurônios e as células da glia se tornam vacuolizados, de onde vem o nome de encefalite espongiforme. O exsudato inflamatório não existe
Aspectos morfológicos da doença de Creutzfeld e Jacobs:
fita cortical em imagem de ressonância magnética
Hipotrofia acentuada do córtex cerebral . Na histologia vacuolização das células (neurônios e células da glia). Há morte neuronal mas não se evidenciam infiltrados inflamatórios.
Vacuolização de astrócitos e neurônios conferindo aspecto espongiforme a lesão
Anatomia patológica das demências:
Envelhecimento cerebral normal:
Depósitos amiloides e degeneração neurofibrilar existem na d. Alzheimer na alteração cognitiva discreta, mas com topografia e intensidade diferentes. No envelhecimento normal não existe perda neuronal significativa
Mas muitos neurônios podem ser menores, redução da mielina (reduz o tamanho do cérebro do idoso), retardando o reflexo 
Anatomia patológica e os estados demenciais:
Várias são as doenças se acompanham de demência. O que caracteriza essas doenças é o aparecimento de perda neuronal progressiva, localizada, em regiões simétricas, bilateralmente. Não se estendem a todo o encéfalo.
Outro aspecto importante nessas doenças é o fato de estarem relacionadas ao aparecimento de proteínas modificadas que se acumulam nas células formando inclusões citoplasmáticas (p.ex. emaranhados neurofibrilares no Alzheimer e corpos de Lewi no Parkinson) ou na MEC (-amiloide no Alzheimer). Essas proteínas têm geralmente uma alteração na estrutura terciária (maldobramento) e geralmente tendem a formar agregados que quando maiores se precipitam; quando menores esses agregado são solúveis e exercem efeito citotóxico , levando a lesões celulares que podem convergir para a apoptose (esse processo tem sido denominado de proteotoxicidade). Essa observação de que as doenças que levam a demência têm em comum alterações de proteínas específicas tem levado os autores denominá-las de proteinopatias que poderiam ser classificadas de acordo com a proteína alterada
Aspectos epidemiológicos:
· As demências ocorrem geralmente acima de 65 anos com frequência progressiva: de 1,5 % entre 65 e 75 anos a 32 a 45% acima de 85 anos
· A prevalência é maior no sexo feminino especialmente da doença de Alzheimer
Diagnóstico:
· O diagnóstico etiológico preciso da doença ligada ao estado demencial é muito difícil. Na maioria das vezes se estabelece um diagnóstico de probabilidade. O diagnóstico de certeza é feito em necrópsia, com bases morfológicas e moleculares.
· Existem tentativas de se detectar marcadores moleculares ou de imagem em algumas das doenças ligadas à demência, mas não existem ainda testes confirmatórios absolutamente precisos ou testes preditores totalmente confiáveis.
	Doenças neurodegenerativas 
	 D. de Alzheimer
	 Demência com corpos de Lewi
	 Degeneração lobar frontoetmporal
	 Doença de Parkinson 
	 Paralisia supranuclear progressiva
	 Degeneração corticobasal
	 Coreia de Hutington
	Doenças cerebrovascuares (demência vascular)
	 Demência por múltiplos infartos
	 Doença de Binwanger
	 CADASIL
	 Angiopatia amiloide cerebral familial
	Demências mistas
	 Associação de causas (D. de Alzheimer mais doença vascular)
	Infecções
	 HIV
	 Encefalites virais e leucoencefalopatiamultifocal progressiva 
	 Neurosifilis
	Doença por prion; encefalites espongiformes
	Doenças desmielinizantes
	 Esclerose múltipla
	Toxicantes exógenos
	 Alcoolismo
	 Alumínio (Demência da diálise)
	Doenças nutricionais
	 Deficiência de vit B12
	 Deficiência de ácido fólico
	 Pelagra
	Traumatismo cranioencefálico
	Neoplasias do sistema nervoso
Doença de Alzheimer:
Aspectos macroscópicos:
Hipotrofia do encéfalo comprometendo o córtex entorrino, o hipocampo e progressivamente o neocórtex, preservando as áreas sensoriais e motoras e o tronco cerebral.
Nas figuras 1 e 2, na parte inferior está mostrado o encéfalo pela face medial, com as áreas em azul indicando a sede das lesões
A fig. 1 mostra a doença nas fases iniciais e a fig. 2 em fase mais avançada. 
Doença nas fases iniciais, com hipertrofia no hipocampo e a dilatação ventricular nos cornos inferiores dos ventrículos laterais
Doença nas fases avançadas , com hipotrofia mais acentuada, já observada em outras áreas, assim como a dilatação dos ventrículos laterais
Casos avançado do doença de Alzheimer, no qual os giros são muito estreitados e os sulcos alargados, denotando a acentuada hipotrofia do encéfalo
Aspectos macroscópicos da doença de Alzheimer: hipotrofia acentuada do córtex cerebral com dilatação dos ventrículos
Aspectos microscópicos:
Há perda neuronal (até 70%), redução das ramificações dendríticas, de sinapses e redução na expressão da sinaptofisina .Nas colorações pela H e E são observadas as placas senis ou neuríticas, localizadas no neurópilo, às vezes difíceis de serem observadas , mas que geralmente mostram depósitos acidófilos no interior (fig 1 seta; fig 2 em maior aumento). Essas placas neuríticas são facilmente vistas nas impregnações pela prata (Fig 3, setas e Fig 4 , em maior aumento). 
Coloração H e E: placas senis ou neuríticas. Depósitos de amiloide acidófilos no interior do nuerópilo
 
Imagem 1 em aumento
impregnações pela prata ,mostrando depósitos acidófilos placas neuríticas 
A figura mostra um esquema da placa neurítica na qual existem : depósito central de fibrilas de -amiloide (cor preta), os chamados neuritos distróficos que são os prolongamentos (dendritos e axônios) de neurônios com redes neurofibrilares, e células gliais especialmente micróglia e astrócitos
No citoplasma dos neurônios são observadas as redes neurofibrilares, a degeneração grânulo-vacuolar e os corpos de Hirano. As redes neurofibrilares são formadas por agregados de proteína tau hiperfosfoforilada . São observadas no H&E (fig 6 seta), mas são melhor vistas com imuno-histoquímica com monoclonais anti-tau fosforilada, que marca os depósitos da proteína nos prolongamentos dos neurônios observados no neurópilo na forma de cordões emaranhados (na fig 7 setas vermelha; as setas pretas indicam proteína tau nos neurônios e setas azuis indicam depósitos de tau nos neuritos de placas neuríticas.). A degeneração grânulo-vacuolar é observada em neurônios do hipocampo e se apresenta como vacúolos contendo granulo basofílico (fig 8, setas). Os corpós de Hirano são depósitos acidófilos perinucleares(Fig 9 seta)
H e E: redes neurofibrilares depósitos das proteínas tau hiperfosforiladas 
Seta vermelha: depósitos de anti-tau fosforilada nos prolongamentos do neurônios, no neurópilo, fica como um cordão emaranhado 
seta pretas indicam proteína tau nos neurônios
setas azuis indicam depósitos de tau nos neuritos de placas neuríticas.
Setas: A degeneração grânulo-vacuolar é observada em neurônios do hipocampo e se apresenta como vacúolos contendo grânulo basofílico 
Os corpos de Hirano são depósitos acidófilos perinucleares
Imunohistoquímica para beta-amiloide e proteína tau:
A imunohistoquímica com anticorpos monoclonais anti- amiloide (1-40) e anti-tau hiperfosforilada facilita a observação e a quantificação de lesões na doença de Alzheimer
1ª imagem, início do déficit, 2ª imagem, já diagnosticado o Alzheimer. A 3 a e 4ª mostram os depósitos de proteína tau em cor mais escura 
Alguns marcadores biológicos:Usar proteína tau é mais confiável que proteína beta amiloide, pois não consegue quantificar com precisão
apoE4 presença do alelo é fator de risco para Alzheimer tardio
 
Patogênese da doença de Alzheimer:
Teoria colinérgica: redução seletiva de neurônios colinérgicos no hipocampo, córtex frontal, amigdala, núcleos da base e septo medial. Há redução de marcadores colinérgicos: acetiltransferase e colinesterase.
Teoria da -amiloide: a -amiloide é gerada a partir da clivagem da proteína precursora de amiloide (APP) expressa normalmente na membrana dos neurônios, com expressão aumentada nos estados de estresse celular (agressão). Essa proteína é normalmente clivada por uma atividade de α-secretase que a divide em um fragmento solúvel (APPsα) e um fragmento intramembranoso de 83 KD. Não se conhece as funções dessa proteína e seus fragmentos, mas parece que tem efeito neuro protetor. A -amiloide é gerada a partir de ação de uma β-secretase (existem várias e BACE1 é uma delas) que quebra a APP em um fragmento solúvel (APPs) e um fragmento que persiste na membrana de 93 KD. Outra atividade enzimática de γ-secretase cliva esse fragmento podendo gerar peptídeos β-pregueados (-amiloide ) de 37 a 43 KD (mais frequentes βA40 e βA42KD), que se agregam ,formando os depósitos ou placas amiloides; dessa clivagem resulta um fragmento citossolico (APP intracellular domain; AICD) que parecer ter importância na ativação da fosforilação da proteína tau.
Teoria da proteína tau: proteína que interage com a tubulina e estabiliza microtúbulos (6 isoformas). Na DA é hiperfosforilada e forma agregados entre si e com outras proteínas do citoesqueleto formando as redes neurofibrilares.
Teoria do estresse oxidativo (EOx): Admite-se que o EOx ativa a expressão de gama secretase, aumentando a geração de B amiloide e favorece a disfunção mitocondrial levando a apoptose e necrose de neurônios.
Na realidade todos esses fatores devem ocorrer simultaneamente levando a uma alteração sináptica importante que leva a perda progressiva da memória . De fato há na DA uma redução acentuada de sinapses no hipocampo, córtex entorrino e córtex frontal. Admite-se que a β- amiloide age em receptores NMDA(N-metil-D-aspartaato)-glutamato alterando a sua função (< influxo de Ca++) no que resulta uma redução na indução de potenciação de longa duração (LTP, importante para retenção da memória) e aumentando a potenciação de depressão (LTD), com redução da expressão de receptores AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) - glutamato importantes no crescimento e manutenção dos dendritos. Contribui também a interação com receptores colinérgicos (nicotínicos). A morte neuronal está relacionada ao efeito citotóxico de oligômeros de b-amiloide e proteína tau que induzem estresse do retículo endoplasmático, que leva a apoptose.
A progressão da doença parece estar relacionada com a transferência da b-amiloide de um neurônio para outro.
Admite-se também que a APP ao sofrer proteólise gera fragmentos neuroprotetores (APPsa,C83,p3 AICD a) e fragmentos antagônicos a neuro proteção. Do desequilíbrio dessas moléculas surge a agressão aos neurônios
AMPA=α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
AICD=APP intracellular domain
C=Fragmento carboxil terminal 
APP proteína secretora do amiloide
Alfa, beta e gama secretases que cortam a proteína e liberam fragmentos citoplasmáticos solúveis APPSalfa, APPSbeta e beta amiloide(efeitos citotóxico), respectivamente
Degenerações lobares frontotremporais
Se manifestam de duas maneiras:
a) alterações de comportamento
b) alterações da linguagem.
Podem se acompanhar de parkinsonismo, amnésia e alterações de neurônio motor. É a terceira forma mais comum de demência (depois da d. Alzheimer e da demência com corpos de Lewi). A lesão mais evidente é a hipotrofia predominando nos lobos frontal e temporal (lobo parietal e núcleos da base podem ser afetados) . Na microscopia há perda neuronal cortical ,gliose e vacuolização cortical superficial. Há presença de corpúsculos intracitoplasmáticos formados por proteínas diversas, descritas abaixo. A forma mais comum é a com vacuolização sem presença de corpos de inclusão
Perda na expressão da proteína tau 
Proteína tau: O gene MAPT (microtubule associated protein tau) está no cromosoma 17 e o transcrito primário pode ser processado dando origem a 7 isoformas: 3 com 3 (3R) e 4 com 4(4R) domínios de ligação à tubulina. Existe expressão de todas em quantidade semelhantes, em condições normais. Na demências com inclusões tau positivas, pode haver : (a) acúmulo de tau 3R e 4R (DLFT-17); (b) 3R ( doença de Pick, e degeneração corticobasal) ; (c ) de tau 4R (paralisia supranuclear progressiva).
Proteína TDP-43 (Transactive DNA-binding protein 43),uma proteína repressora de expressão gênica, mas com funções específicas desconhecidas.
FUS (fused in sarcoma). Gene que codifica proteína de funções pouco conhecidas, aparentemente ligada a regulação de transcrição
Sinucleinopatias:
São doenças caracterizadas por inclusões proteicas formadas por alfa-sinucleina (Doença de Parkinson, Demência com corpos de Lewi, e Atrofia de múltiplos sistemas.)
Demência com corpos de Lewy (Doença difusa com corpos de Lewi ):
Mais frequente em homens é a segunda causa de demência depois do Alzheimer. Geralmente é esporádica, mas há casos familiares. Se caracteriza pelo estado demencial associado a alterações do movimento (bradicinesia, rigidez e menos frequentemente tremores), de aparecimento mais tardio. Há presença de corpos de Lewi menores, distribuídos em várias áreas além do mesencéfalo, no neocórtex e sistema límbico. A hipotrofia cerebral é menor do que no Alzheimer. O diagnóstico morfológico implica no exame de 10 áreas do SNC incluindo tronco cerebral (núcleos do IX e X pares), núcleos basal, amígdala, hipocampo, parte anterior do giro do cíngulo,, giros frontal médio e parietal médio)
A doença se associa com a doença de Alzheimer : 80% têm placas senis,60% têm emaranhados neurofibrilares e 30% têm critérios neuropatológicos para doença de Alzheimer.
Setas: corpos de Lewi em neurônios mesencefálicos 
Cabeças de seta: macrófagos cheios de melanina em áreas onde ocorreu morte de neurônio dopaminérgico
IH para alfa-sinucleina mostrando os corpos de Lewi corados em negro e depósitos da proteína em prolongamentos
Atrofia de múltiplos sistemas:
Caracterizada por presença de deposição de alfa sinucleina formando corpúsculos de inclusão(corpúsculos de Papp-Lantos) no citoplasma de oligodendrócitos (figura ao lado). Há perda neuronal, gliose e reação da micróglia nas áreas afetadas. As lesões são observadas na substância negra e corpo estriado, nos núcleos pontinhos, nos pedúnculos cerebelares, e nas colunas intermediolaterais da medula espinhal. Manifesta-se com ataxia, parkinsonismo e disfunção autonômica, principalmente urinária
Doença de Parkinson:
Doença degenerativa caracterizada por manifestações motoras: tremor estático, desequilíbrio, bradicinesia, rigidez muscular.
Epidemiologia: mais frequente no sexo masculino e ocorre em 1-2% de idosos entre 55-65 anos e 3% entre 85-89 anos.
Etiologia desconhecida. Formas hereditárias (mais precoces, recessivas ou dominantes) e muito menos frequentes. Mutações gênicas em diferentes genes : gene da a-sinucleina (PARK1), LRRK( leucine rich repeat kinase, proteína com atividade de Rab GTPase e de cinase), PINK (pten induced putative kinase, proteína que fosforila várias outras proteínas), GBA1( glicocerebrosidase 1 que cliva cerebroside em ceramida e glicose) e VPS (vacuolar protein sorting), proteína que regula o tráfego de vesículas entre endossomos e complexo de Golgi,complexo conhecido como retrômero). Essas mutações ocorrem isoladamente ou em associação mas todas induzem a morte dos neurônios dopaminérgicos.
Fatores ambientais: substâncias tóxicas como MPTP (metil fenil tetra hidro piridina,) pesticidas como paraquat e rotenona. Esses tóxicos são utilizados para modelos experimentais em camundongos e ratos, com ou sem modificações genéticas.
Admite-se que a doença de Parkinson envolve fatores genéticos e ambientais, embora os riscos genéticos ainda não tenham sido bem estabelecidos. 
Todas as alterações citadas- genéticas ou ambientais- induzem alterações que convergem para aumento do estresse oxidativo nos neurônios dopaminérgicos que geralmente morrem por apoptose. Também a alfa-sinucleina alterada com pregueamento beta, forma oligômeros que são citotóxicos quando em grande quantidade. Esses oligômeros induzem uma resposta ao mal dobramento de proteínas ( estresse do retículo endoplasmático), que tenta eliminar esses oligômeros, mas quando sobrecarregado induz apoptose.. Também se admite que esses oligômeros de alfa- sinucleina podem ser eliminados (em micropartículas) e diretamente ou indiretamente, via células da glia, chegar a outros neurônios, fazendo progredir a doença. A micróglia reconhece os agregados de alfa-sinucleina em receptores TLR e, ativada, produzem produz citocinas como TNF e IL-6 e radicais livres que podem agredir os neurônios dopaminérgicos. 
Modelo experimental de doença de Parkinson: Intoxicação com tóxicos exógenos que inibem o complexo da cadeia respiratória (rotenona, MPTT (metil-fenil-tetrahidro piridina) induz doença semelhante à de Parkinson. Manipulações genéticas em genes homólogos aos relacionados com a doença de Parkinson humana também são utilizadas .
Anatomia patológica da doença de Parkinson:
A doença compromete o sistemas dopaminérgico, noradrenérgico,serotoninergico, e colinérgico.
Anatomia patológica: aspectos macroscópicos:
Despigmentação da substância negra do mesencéfalo(FIG 1).
Quadro microscópico: destruição dos neurônios da
substância negra com presença dos corpos de Lewi, formados por depósitos de agregados de a-sinucleina, que também se deposita nos prolongamentos formando os neuritos de Lewi . Na figura 2 o detalhe mostra corpo de Lewwi (seta preta) em neurônio com melanina (seta vermelha)A fig 3 mostra iH para alfa sinucleina mostrando depósitos da proteínas nos prolongamentos dos neurônios.
IH mostrando em vermelho depósitos de a-sinucleina nos prolongamentos de neurônios formando os neuritos de Lewi.
Alguns aspectos da patogênese da Doença de Parkinson:
Coréia de Huntington:
Demência, depressão, movimentos coreiformes.
5ª década, autossômica dominante.
Mutação no gene no cromossoma 9 (gene huntingtina) com excesso de repetições CAG o que acrescenta uma sequência de poliglutamina no proteína huntingtina, importante nos mecanismos de transporte e sobrevivência de neurônios. A proteína forma complexos com ubiquitina que não são degradados e se depositam no citoplasma, exercendo efeitos proteotóxicos. Originam as inclusões observadas no pericário e nos dendritos.
Lesões: atrofia do núcleo caudado e putamen, com consecutiva dilatação dos ventrículos laterais.
Esclerose lateral amiotrófica:
Doença degenerativa de caráter progressivo que compromete os neurônios do córtex motor, tronco cerebral e medula espinhal Frequência de 4 a 6 casos por 100 mil habitantes. Existem formas familiares com mutações no gene da SOD1, mas há envolvimentos de outros 11 genes em casos hereditários. Nos casos esporádicos há mutações nos genes TDP43 e FUS e ação exicitoóxica do glutamato. Há perda neuronal no córtex motor e nos núcleos motores do tronco cerebral (exceto oculomotor, abducente e coclear) e neurônios da coluna anterior da medula espinhal. Há degeneração mielínica do trato corticoespinhal, típica da doença. Há inclusões neuronais de TDP-43 e de FUS e pequenas inclusões eosinofílicas de natureza desconhecida
Doenças desmielinizantes do SNC:
São doenças cuja base morfológica é a destruição da bainha de mielina, liberando os seus componentes ( proteínas, fosfolipídios, glicolipídios, gangliosideos, colesterol que formam ésteres de colesterol e gorduras neutras, especialmente TG
Doenças associadas a desmielinização do SNC:
Hereditárias:
· por ex adrenoleucodistrofia
Doenças virais:
· Leucoencefalopatia multifocal progressiva
· Panencefalite esclerosante subaguda
· Leucoencefalopatia e mielopatia vacuolar pelo HIV
· Mielopatia associada ao HTLV-1
· Doenças autoimunes
· Esclerose múltipla
· Encefalomielite perivenosa
· Leucoencefalopatia hemorrágica aguda
Doenças nutricionais : 
· Deficiência de vit B2, niacina e vit B12
Edema cerebral vasogênico de longa duração
Intoxicações por vapores de solventes e hexaclorofeno
Encefalomielite perivenosa disseminada aguda
Aparece entre 3 dias e 1 semana após infecções virais(sarampo),rubéola, caxumba), vacinação anti sarampo, anti-rubéola e anticaxumba e infecções com M. pneumoniae. 
Há sensibilização de linfócitos T e B (anticorpos) . As lesões são disseminadas na substância branca e cinzenta e se caracterizam por desmielinização perivenular. Há exsudato de mononucleares perivenulares acompanhado da desmielinização, no que a lesão é diferente de encefalites outras causadas diretamente por vírus. O prognóstico é bom, com recuperação das lesões e baixa mortalidade ,exceto nas formas associadas ao sarampo e após vacinação para sarampo.
Leucoencefalopatia hemorrágica aguda:
É uma variante grave da encefalomeilite perivenosa aguda, na qual as lesões são hemorrágica , de evolução mais rápida e mais graves.
Encefalopatia de Wernicke:
Causada pela deficiência de tiamina e a maioria dos casos está associada ao alcoolismo crônico (80% dos alcoolistas tem deficiência de tiamina).
Na forma aguda as lesões são localizadas nos corpos mamilares e em torno do II ventrículo, aqueduto cerebral e assoalho do IV ventrículo. São representadas por focos de hemorragia , espongiose, reação macrofágica e astrocitária. Necrose neuronal seletiva pode ocorrer no neurônios do corpo mamilar. Na forma crônica as lesões são restritas ao corpo mamilar onde se observa redução da mielina, gliose e macrófagos com hemossiderina. A redução neuronal não é muito significativa. A complicação mais frequente é a psicose de Korsakoff caracterizada por amnésia anterógrada (perda da memória para eventos depois da doença) e retrógrada (*perda de memória para eventos que ocorreram antes da doença), com preservação das demais funções.
Pelagra:
Deficiência de niacina (ac nicotínico) ou de triptofano, seu precursor, ocorre em desnutridos crônicos, alcoolistas, tratamento com isoniazida (inibe a transformação do triptofano em niacina) e em condições de malabsorção intestinal.
As lesões no SNC são microscópicas e caracterizadas por cromatólise central em neurônios do córtex motor, de alguns núcleos de nervos craneanos, núcleo denteado do cerebelo e neurônios dos cornos anteriores e posteriores da medula espinhal. Os distúrbios mentais associados com a pelagra se devem a deficiência de serotonina, por redução da síntese a partir do triptofano
Degeneração combinada subaguda da medula espinhal:
decorrente da deficiência de vitamina B12. Na medula espinhal são observadas lesões degenerativas na mielina (tumefação, vacuolização) com lesão axonal e com presença de macrófagos espumosos. As alterações iniciam nos funículos posteriores dos segmentos cervicais inferiores e torácicos superiores e se estende aos funículos laterais.
Os sintomas se relacionam a parestesias nas pernas, fraqueza muscular, espasticidade progredindo para paralisia e perda da sensibilidade. Pode haver alterações mentais , chegando à demência.
Deficiência de ácido fólico:
Na gravidez aumenta o risco de malformações do sistema nervoso central nos fetos.
Esclerose múltipla:
Idade: 20 até 50 anos (raro <10 e > 50) 
Sexo; F> M 2:1 5:1 (forma progressiva primária 1:1)
Distribuição geográfica: (fatores ambientais? Iluminação>vitD?)
Autoantígenosda mielina:
MOG Glicoproteína da mielina do oldendrócito
PPL Proteína proteolipídica da mielina
MAG glicoproteina associada a mielina
MBP proteína básica da mieliana
CNPase fosfodiestearase AMPc do oligodendrócito
 cristaline do oligodendrócito
S100d do oligocendrócito
Formas de apresentação da esclerose múltipla:
Síndrome clínica isolada:
30 a 70% evolui para forma Recorrente
M/F 1/2:1 a 1/5:1
20-45 anos
Forma recorrente:
85% dos casos (recorrência seguida de remissão parcial ou total das manifestações)
M/F 1/2: a 1/3:1
20-30 anos
Forma progressiva primária:
15% dos casos
M/F 1:1
30-40 anos 
Forma progressiva secundária:
70% das formas EM Recorrente evoluem para
forma progressiva depois de 15 anos
Etiologia e patogênese 
Fatores genéticos:
Gêmeos univitelinos 25-30% dizigóticos: 32 a 5%
Risco 10 -20 X > se parente primeiro grau tem a doença
Associação com HLA
Fatores ambientais:
Fumaça de cigarro ( citrulinação de proteínas da mielina ?)
Vit D TCD4+ esp MBP, TH17, Il-6 Treg , IL-10
Dieta? Ácido azetidina carboxílico (Aze, análogo da prolina encontrado na beterraba)
Diagnostico:
Clínico
Laboratorial: líquor
· Pesquisa de IgG (quantitativo)e IgG oligoclonal (IgG produzidano SNC)
· Pesquisa da proteína básica da mielina
Em formas progressivas primárias associação com outros genes não relacionados com a resposta imunitária
Anatomia patológica:
 
Placas de esclerose (áreas de cor cinzenta ou rósea que aparecem na substância branca (setas pretas). São visíveis na imagem (RNM). 
As lesões ocorrem também na substância cinzenta onde são mais difíceis de observar. Representam as áreas onde está ocorrendo ou já ocorreu a desmielinização
Visualização da mielina no sistema nervoso central normal:
 Luxol fast blue cora a mielina em azul
SetasNo H&E a mielina aparece ligeiramente acidófila
Aspectos histológicos:
No H&E: a área desmielinizada (DM) é mais pálida
Coloração luxol Na figura a mesma área corada pelo luxol fast blue mostrando a área desmielinizada (DM) sem coloração azul.
Coloração luxol dm(desmielinização)
Nas placas em atividade há infiltrado inflamatório perivascular. Macrófagos e micróglia carregados de lípideos são abundantes (macrófagos com aspecto espumoso). Oligodendróctos apoptóticos podem ser identificados
Estudos IH mostram depósitos de Fe e proteínas carreadoras de ferro.
Nas placas de desmielinização observa-se astrócitos reacionais que fazem a reação gliótica ou gliose, “cicatrizando” a lesão.
Astrócitos e micróglia ativados são frequentes na lesão e participam dos processos de reparo (remielinização) mas também podem participar da progressão da lesão
Patogênese:
Doença primariamente autoimune?
Doença primária do oligodendrócito/mielina?
Doença iniciada pela lesão primária do oligondendrócito/mielina e amplificada (posta em progressão) pela resposta autoimunitária?
Evento externo
· Vírus?
· Sensibilização de linfócitos com epitopos cruzados com ag de mielina/oligodendrócito
· Agressão à mielina
Evento interno
· Alteração no oligodendrócito ou na mielina
· Liberação de autoantígenos
· Resposta autoimunitária forte
· Agressão à mielina
Possíveis eventos na patogênese da esclerose múltipla:
· linfócitos são sensibilizados em linfonodos (ag sensibilizante?)
· linfócitos sensibilizados (TCD4+ (TH1 e Th17), CD8+) chegam na BHE; adesão e transmigração (integrinas alfa1beta2, ICAM e VCAM)
· transmigração pela BHE (MMP de M ?) sem quebrar a barreira.
· ativação (Célula Dendrítica, Micróglia. apresentam ag. Ag?lesão primária na mielina?
· produção de citocinas e quimiocinas que atraem novas células, com quebra da BHE; passagem de Ac e C. Produção local de anticorpos (Imunoglobulinas oligoclonais no liquor) .
· Agressão á mielina e desmielinização
· remielinização (parcial,variável)
· lesão axonal
· reação glial (gliose)
Progressão da lesão na esclerose múltipla:
Início
1- inflamação
2- desmielinização (CD8+, Ac + C, MMP de M e Micr.)
3- condução alterada nos axônios: redistribuição dos canais de Na+
4- remoção da mileina (M espumosos), remileinização, cessação da inflamação, melhora clínica.
Progressão: (intermitente ou linear)
· Inflamação persiste, desmielinização progride, remileinização ineficaz
· (inibida? Morte de oligodendrócitos?).Progressão da lesão para destruição axonal
· e dos corpos celulares.
· M e Micr. Ativados radicais livres (ROS e RNOS)
· lesão mitocondrial
· ATP
· bombas Na e Na (tumefação)
· canais de Ca Ca intracelular atividade de proteases, lipases desorganização do citoesqueleto, desmonte de membranas destruição axonal excitotoxicidade por glutamato Ca nos corpos celulares morte neuronal
Modelos experimentais que simulam esclerose múltipla:
A doença (EAE) se manifesta por paresia e paralisia progressivas começando na cauda e se estendendo para as patas posteriores e anteriores.
A gravidade da doença pode ser avaliada em escores:
 0- Sem sinais
1- perda da tonicidade da cauda
2- 1+paralisia leve da patas posteriores
3- paralisia das patas traseiras 
4- paralisia das patas traseiras e paralisia leve das patas dianteiras
5- paralisia completa ou morte
Evolução da doença no camundongos SJL e no rato Lewis:
Neoplasias do sistema nervoso central:
Neoplasias do SNC:
São pouco frequentes (2% das neoplasias), ocorre em todas as faixas etárias e em crianças é a segunda depois de leucemias. São tumores de evolução variável e os de baixo grau de malignidade tem evolução progressiva para formas mais malignas. A localização é importante, especialmente para avaliar a possível intervenção cirúrgica.
Os tumores primitivos (85%) são muito mais frequentes dos que as metástases .
Os tumores primitivos podem ter sua origem em : células das meninges (meningiomas), células da linhagem glial e neuronal, células embrionárias, plexo corioide, células da epífise e do conteúdo da célula túrcica. e formas mais raras originadas do sistema hemolinfopoiético (linfomas) ou céluls mesenquimasi (sarcomas).
O diagnóstico morfológico é importante, mas deve ,se possível, estar associado a estudos de biologia molecular, devido a implicações terapêuticas e prognósticas. A OMS fez uma revisão em 2016 da classificação proposta em 2007, considerando as alterações detectadas pela biologia molecular (Acta Neuropathol (2016) 131:803–820 ). essa clarificação que apresentamos nas telas a seguir
Classificação das neoplasias do sistema nervoso central:
A revisão da OMS inclui observações de biologia molecular bem consolidadas que mostram alterações genéticas importantes nos tumores. Por essa razão está sendo proposto que o tumor identificado morfologicamente tenha acrescido no nome a alteração genética que o marca. Se não foi feito esse estudo a nome do tumor aparece acrescido de NOS (sem especificação)
A introdução dos aspectos genéticos é importante porque já se está prevendo o futuro: os tumores serão classificados mais pela sua assinatura genética do que pela morfologia. Para os tumores do SNC os especialistas admitem que no futuro o diagnóstico de glioblastoma difuso sem específica detalhe da morfologia, acrescido da assinatura genética, será suficiente.
Para o bom entendimento dessa revisão da classificação de 2007,feita em 2016, será feito um comentário sobre as principais alterações genéticas nesses tumores
Alterações genéticas importantes nos gliomas:
Além da mutações inativadoras ou deleção em genes supressores de câncer como p 53, pRB, PTEN , algumas alterações genéticas citadas a seguir, são importantes para separar grupos de gliomas em relação à resposta terapêutica e prognóstico. Tais alterações foram consideradas na revisão feita da classificação da OMS 2007 apresentada nas páginas a seguir.
Mutação nos genes IDH1,2 e 3 (IDH de Isocitrate DeHidrogenase); os genes IDH codificam enzimas citossólicas e mitocondriais importantes em processos de oxidação no ciclo de Krebs e no citosol, sendo importantes na conversão de NAD em NADH2 e NADPH em NADP., contribuindo para manutenção do estado de redox das células.Seu papel na carcinogênese dos gliomas está bem estabelecido e suas mutações são fatores prognósticos importantes.
Codeleção do braço curto do cromosoma 1 e do longo do cromosoma 19 (codelação 1p/19q )
Mutação no promotor do gene TERT(telomerase reverse transcriptase)
Mutação em genes de histonas (H3K27M, H3F3A) principalmente em gliomas de crianças.
Rearranjo no comosoma 11q 13.1 originado um gene de fusão do gene Rel-A (componente da via doNFkB) com parte do gene C!1, originado uma oncoproteína.
Ativação da via do Wnt. Wnt é um fator de crescimento que age em receptor frizzled e ativa a beta catenina, fator de transcrição que ativa a proliferação celular. e genes relacionados com a capacidade de infiltrar e invadir. A ativação dessa via decorre de mutações nas proteínas APC e AXIN que controlam a beta catenina ou na própria beta catenina. Também pode haver mutações inativadoras ou silenciamento dos genes que inibem a via do Wnt. Importante em meduloblastomas.
Ativação da via do sonic hedgehog (SHHG). O SHHG é um fator de crescimento que ativa fatores de transcrição Gli que são ativadores de proliferação celular. Importantes em meduloblastomas
Amplificação no cromosoma 19q 13.42, com hiperexpressão de microRNA oncogênico em tumor embrionário em crianças
Classificação dos tumores no SNC:
Principais tumores do SNC:
	CRIANÇAS
	ADULTOS
	Tipos de tumor(% aprox..)
	Tipos de tumor(% aprox..)
	Astrocitoma pilocítico (18)
	Meningioma (34)
	Meduloblastoma (16)
	Glioblastoma ( 28)
	Ependimoma (6)
	Schwanoma (9)
	Tumores neuronais ( 5)
	Astrocitoma anaplásico ( 4)
	Tumores de cels germinativas ( 5)
	Tumor Oligodendroglioma (3)
	Glioblastoma ( 4)
	Linfoma (3)
	Crabneofaringeoma ( 3)
	
Gliomas:
Os tumores do SNC são denominados com base no aspecto morfológico , recebendo nomes de acordo com o padrão das células identificadas
Das meninges (das células do revestimento da aracnoide) se originam os meningiomas
Entre os conhecidos genericamente como gliomas (originados de células da glia) temos: astrocitomas, oligodendrocitomas, astrooligodendrocitomas, ependimomas e glioblastomas (quando pouco diferenciados). Entre os de linhagem neuronal, que diferenciam neurônios, temos os que recebem nomes
 genéricos de gangliocitomas e gângliogliomas. Entre os tumores embrionários os mais importantes são os meduloblastomas. 
Do plexo coroide se originam os papilomas e os carcinomas.
 A tabela com a classificação dos tumores do sistema nervoso (OMS 2007, revisada em 2016) está nas telas anteriores e tem o nome especificado de todos os tumores do CNS e periférico.
Nas próximas telas serão apresentados alguns desse tumores , mostrando aspectos macroscópico, microscópico e na imagem pela TC ou RM. Os gliomas podem se apresentar como tumores difusos (sem delimitação precisa com o tecido normal) ou com tumores circunscritos, bem delimitados. Como visto nos critérios para graduação, a presença de infiltração não é importante
Graduação histológica dos gliomas : critérios da OMS:
Os critérios histológicos para inserir o tumor nessa graduação são:
atipia nuclear., mitoses (índice de proliferação celular), proliferação endotelial (neovacularização, angiogênese, geralmente associada com hemorragia) e necrose
· Grau I: tumor de crescimento lento, não maligno (expansivo), associado com longa sobrevida. Sem atipia, angiogênese ou necrose e com baixo índice mitótico.
· Grau II tumores de crescimento lento, podendo invadir ou não, mas recidivam com frequência. Com atipias nucleares,
· Grau III tumor é invasivo e recidiva com alta frequência. Com atipias nucleares, elevado índice mitótico . 
· Grau IV tumor muito invasivo de crescimento muito rápido altamente reciudivante. Com atipias nucleares, alto índice mitótico, angiogênese pronunciada e necrose
As figuras ao lado mostram aspectos microscópicos básicos utilizados para graduação dos gliomas. Observar as atipias muito discretas e a baixa celularidade (reflexo de índice mitótico baixo) na figura A caracterizando um glioma grau II. Na figura B o campo microscópico mostra celularidade maior e atipias mais evidentes, mas não há necrose nem proliferação endotelial, caracterizando um glioma grau III. Na figura C existe um maior grau de atipia (anaplasia), focos de proliferação endotelial (setas finas) e área de necrose ( N), o que caracteriza um glioblastoma (grau IV)
Astrocitoma do cerebelo, com formação de cisto. Observar o tumor bem delimitado, circunscrito, na imagem 
tumor bem delimitado na macroscopia
O campo microscópico mostra um astrocitoma bem diferenciado, com aspecto fibrilar, sem atipias (grau I) denominado astrocitoma pilocítico.
Astrocitoma difuso no telencéfalo. Observar a irregularidade da lesão na imagem
O campo microscópico mostra um tumor com baixa celularidade (baixo índice mitótico), sem necrose e sem proliferação endotelial e vascular (grau II). Entre as células proliferadas a maioria tem aspecto de astrócitos reacionais ( setas pretas) denominados astrócitos gemistocíticos observados nas áreas de gliose reparadora. Por esta razão o astrocitoma recebe o nome de atrocitoma gemnsitocítico.
Astrocitoma difuso no telencéfalo. O campo microscópico mostra uma astrocitoma com celularidade alta e com atipias celulares acentuadas mas sem proliferação endotelial e vascular e sem necrose.
Glioblastoma difuso no telencéfalo, mostrando na imagem áreas compatíveis com necrose e hemorragia.
Aspecto macroscópico da lesão mostrando áreas de necrose e hemorragia 
Campos microscópicos mostrando tumor muito celular (alto índice mitótico), com muitas atipias celulares(quadrado no ângulo superior esquerdo da figura
áreas de necrose e hemorragia e acentuada proliferação endootelial e vascular (indicada no círculo da figura)
Tumores de linhagem neuronal:
São tumores raros, mais frequentes em crianças e adultos jovens. Tem evolução muito lenta (grau I) e muito bom prognóstico. São muito rara as formas anaplásicas de alto grau (grauIV)
Morfologicamente tem em comum diferentes graus de diferenciação neuronal e em alguns casos também diferenciação glial. As células vão desde pouco diferenciadas, pequenas , lembrando neuroblastos até neurônios com características de neurônios ganglionares bem diferenciados. Muitas vezes a demonstração de diferenciação neuronal exige análises especiais especialmente imunohistoquímica para identificação do antígeno nuclear neuronal, sinaptofisisn e proteína fosforilada de neurofilamento, marcadoras de neurônios. 
São tumores circunscritos, sólidos ou císticos. Podem ser observados em qualquer local no SNC, sendo mais frequentemente supratentoriais. O quadro microscópico mostra aspecto variável de acordo com o tipo. Nas figura abaixo estão alguns representantes desse grupo
gangliogioma
A- Corpos neuronais bem diferenciados misturados a astrócitos
B- Imuno histoquímica par a proteína acídica fibrilar glial (GFAP) demonstra a presença de astrócitos)
 
Neurocitoma central no ventrículo lateral.
Histologia mostra oligodendrócitos e neurônios pequenos que se confundem na coloração pelo HE (fig 4 A)
A imunohistoquimica para sinaptfisina demonstra os corpos neuronais(fig 4B). Esses tumores são classificados geralmente como grau II
Gangliocitoma displásico do cerebelo
O tumor contém células bizarras que lembram células de Purkinge.(setas)
Ganglioglioma infantil desmoplásico. Observar os corpos neuronais identificados pelos núcleos com nucléolo evidente (setas pretas)e a presença de estroma fibrosos (setas vermelhas)
Tumores embrionários: meduloblastomas
Meduloblastoma. É o tumor do SNC mais frequente em crianças ( mais frequente entre 5-8 anos, predominando no sexo masculino). São muito malignos (grau IV), localizados no cerebelo (verme) crescendo e infiltrando rapidamente todo o órgão. 
O quadro histológico mostra células indiferenciadas, com arranjos arquiteturais variados, razão pela qual os patologista distinguem alguns tipos:
1- meduloblastoma desmoplásico/nodular(nódulos com fibras reticulares; fig 2),
2- meduloblastoma com extensa nodularidade (muitos nódulos pequenos com menos fibras reticulares fig 3)
3- meduloblastoma anaplásicos (difuso com muitas células atípicas; fig 4); e uma forma rara (4) meduloblastoma de grandes células.
Na classificação da OMS, revisão de 2016, considera-se o dado de biologia molecular já que qualquer dos padrões histológicos pode estar associado a ativação da via do hedgehog (sonic hedgehog;shh) ou do Wnt.
As vias diferentes de ativação marcam a origem de precursores diferentes na vesícula rombencefálica de onde se origina o cerebelo.
A fig 1 mostra o aspecto na imagem e na peça anatômica
Meningiomas:
Meduloblastoma desmoplásico nódulos com fibras reticulares; fig 2),
Muitos nódulos pequenos com menos fibras reticulares 
meduloblastoma anaplásicos difuso com muitas células atípicas
Meningiomas:
Os meningiomas são os tumores mais frequentes no SNC. São originados das células meningoteliais que revestem a aracnoide e as granulações aracnoideas. Mais frequentes em mulheres. Localização mais frequente ao lado do seio sagital superior. Geralmente são únicos mas podem ser múltiplos. Mais frequentes em idosos, são muitas vezes achados de exames de imagem ou em necrópsias. A maioria tem comportamento benigno, (grau I ) mas alguns podem ter baixo grau de malignidade (grau II) e , menos frequentemente, apresentarem-se como tumores agressivos com alto grau de malignidade(grau III). Os meningiomas malignos (grau III) são anaplásicos e tem alto índice de proliferação (.> de 20 mitoses/campo maior aumento). O índice de proliferação pode ser obtido com imunohistoquímica com uso do monoclonal KI67 que marca células que entraram no ciclo celular. A fig 7A mostra um meningioma maligno (grau III), com alta marcação para KI67. Comparar com a figura 7B de um meningioma grau I.
Como pode ser observado na imagem (fig 1) são tumores bem delimitados e na macroscopia (fig 2 e 3) apresentam pseudocápsula evidente (seta preta na figura 2). O crescimento é lento e expansivo produzindo compressão no tecido nervoso subjacente (bem observada nas figs 2 e 3 , seta preta). O aspecto microscópico é variável : o aspecto típico é o meningotelial, com células mal delimitadas formando pequenas massas, sem atipias e com baixo índice mitótico(fig 4), mas há meningiomas fibrosos (fig5), psamamomatosos (fig 6), entre outros (ver classificação OMS 2007).
Tumores bem delimitados
apresentam pseudocápsula evidente (seta preta na figura)
o aspecto típico é o meningotelial, com células mal delimitadas formando pequenas massas, sem atipias e com baixo índice mitótico
meningiomas fibrosos
psamamomatosos
7b meningioma grau I
Tumores do plexo coroide:
Existem três tumores originados no plexo coroide: o papiloma (grau I), o papiloma atípico (grau II) e o carcinoma (grau III ou IV). Os papilomas são raros, mais comuns em adolescentes, no IV ventrículo. Os carcinomas são também tumores de crianças nos primeiros anos de vida) e se localizam nos ventrículos laterais. Em adultos o diagnóstico de carcinoma do plexo caroide necessita diagnostico diferencial com carcinomas metastáticos.
O papiloma tem quadro histológico típico mostrando o aspecto papilar do plexo (eixo fibrovasclar revestido por epitélio) com epitélio sem atipias e com baixo Índice mitótico. No carcinoma do plexo coroide há formações tubulares e cordões epiteliais Ao lado de estruturas papilíferas, com epitélio atípico e alto índice mitótico. O tumor infiltra o tecido nervoso subjacente
Papiloma do plexo coroide no ventrículo lateral.
Fig 2 e 3 Aspecto histológico mostrando aspecto papilar bem diferenciado.
Fig 4. Carcinoma de plexo coroide no IV ventrículo., O quadro histológico mostra perda do aspecto papilar
Observar no detalhe (Fig5 B) as atipias no epitélio proliferado.
Linfoma primário do sistema nervoso central:
Os linfomas primários do sistema nervoso central são muito raros e se localizam nos hemisférios cerebrais em pacientes acima de 50 anos, imunocompetentes. São linfomas difusos de grandes linfócitos B.
Os linfomas mais frequentes no SNC são os que ocorrem em imunodeficiências primárias ou adquiridas (AIDS e tratamento com imunossupressores) São quase todos linfomas difusos de grandes células B ligadas a infecção com o EBV. Na AIDS ocorre em 3 a 12% dos pacientes. A localização é semelhante ao observado no linfoma primário