Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Fonte: Medcurso, Aula Medcell Endocrinologia reprodutiva O ciclo menstrual normal ocorre devido à perfeita interação entre os diversos compartimentos do organismo feminino, principalmente entre hipotálamo, hipófise, ovários e os órgãos efetores, útero e endométrio. A endocrinologia reprodutiva é o estudo dos hormônios e de fatores neuroendócrinos produzidos e/ou afetados por tecidos reprodutivos. Nesses tecidos incluem-se hipotálamo, adeno- - hipófise, ovário, endométrio e placenta (em caso de gravidez). A fisiologia do ciclo menstrual é determinada pela sincronia entre hormônios secretados por diversos órgãos. Ela possui ação autocrina e parácrina e também pela atividade de neurotransmissores atuando como inibidores ou estimuladores dessa secreção de hormônios. Secreção endócrina: ação do hormônio secretado na circulação periférica, que exerce seu efeito em tecidos- alvo distantes Secreção parácrina: refere-se à sinalização entre as células vizinhas. Secreção autócrina: ocorre quando uma célula libera substâncias que influenciam sua própria função. Secreção intrácrina: produção de uma substância dentro da célula que afete a própria célula antes de sua secreção. Essa fisiologia ocorre em torno do eixo hipotálamo- hipofise-ovariano e seus principais reguladores. Eixo hipotálamo-hipofise-ovariano o Os neurotransmissores do hipotálamo ativam a liberação do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) de maneira pulsátil, que atua no nível da hipófise pelo sistema porto-hipofisário, estimulando a adenohipófise (hipófise anterior) a secretarem gonadotrofinas hipofisária - FSH e LH - na circulação periférica e chegarem ao ovário. o Dentro do ovário, LH e FSH ligam-se às células tecais e da granulosa para estimular a foliculogênese e a produção ovariana de uma variedade de hormônios esteroides (androgênios, estrogênios e progesterona), de peptídeos gonadais (activina, inibina e folistatina) e de fatores de crescimento. o Existem 3 tipos de estrogênio: estriol (placentário), estradiol (ovariano) e estrona (periférico, produzido pelo tecido adiposo, hepatócito e miócito). o O estrogênio é importante no processo de preparação do endométrio (proliferação endometrial) para implantação embrionária, quando houver gravidez. Dica: o maior fator de risco para câncer de endométrio é a obesidade, ou seja, as pessoas obesas possuem maior produção de estrogênio, e fazem com que o endométrio sofra mais mitose e meiose, até o dia em que esse processo favorece um câncer. o A progesterona (pró gestação – a favor da gestação) também age sob o endométrio, favorecendo a secreção endometrial (mucopolissacarídeos), que é nutritiva para o embrião. Ela só vai ser produzida após o estrogênio agir no endométrio, espessando- o. o Além disso, estes fatores de origem ovariana retroalimentam o hipotálamo e a hipófise para inibir ou, no pico intermediário do ciclo, aumentar a secreção de GnRH e de gonadotrofinas. o Feedbacks do estradiol: negativo sobre o FSH e positivo sobre o LH. Para ocorrer essa sincronia hormonal, é necessário a adequação dos pulsos de GnRH. Alguns fatores podem inibir esse ciclo: estresse, exercício físico exacerbado e desnutrição. Neuroendocrinologia reprodutiva Como já foi comentado, o eixo Hipotálamo- Hipófise-Ovário (HHO) é o cerne do estudo do ciclo menstrual. Mediante hormônios específicos secretados por cada compartimento e sob a influência de mecanismos de retroalimentação positivos ou negativos, o ciclo menstrual se completa. Hipotálamo Ele desempenha um papel central na iniciação do ciclo menstrual, mas não atua de forma independente. Está claro que a ciclicidade endócrina é consequência da retroação entre a secreção ovariana e o eixo hipotálamo-hipófise. A estrutura funcional do hipotálamo é denominada de gerador hipotalâmico. Ele é responsável pela síntese e liberação do GnRH, de forma pulsátil. Esta intermitência na liberação de GnRH é importante para o perfeito funcionamento do eixo HHO, pois a administração contínua deste hormônio, a longo prazo, determina interrupção na síntese e liberação de gonadotrofinas hipofisárias. As emoções (estresse, depressão, ansiedade, fobias) podem influenciar a liberação pulsátil do GnRH hipotalâmico, culminando por alterar todo o eixo neuroendócrino determinando alteração do ciclo menstrual. Também chamado de Hormônio de Liberação do Hormônio Luteinizante (LHRH), o GnRH constitui um dos principais produtos de liberação do hipotálamo. O GnRH é único entre os hormônios de liberação porque controla simultaneamente a secreção de dois hormônios (gonadotrofinas) pelas células gonadotróficas basofílicas da hipófise anterior (adeno-hipófise), que correspondem ao Hormônio Folículo Estimulante (FSH) e Hormônio Luteinizante (LH). Ele também é único porque deve ser secretado de forma pulsátil para uma função adequada. A secreção pulsátil contínua de GnRH é necessária em virtude da meia-vida muito curta (2 a 4 minutos) pela rápida clivagem proteolítica. Sua liberação pulsátil ocorre a cada 60-90 minutos no período anterior a ovulação (1ª fase ou fase folicular) e a cada 210-270 minutos após a ovulação (2ª fase ou fase lútea). Os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico norepinefrina-dopamina, com influência estimuladora da norepinefrina e inibidora da dopamina. Este sistema pode ser influenciado por opioides endógenos, catecolestrogênios e outros neurotransmissores. Fase folicular: pulsos frequentes e de pequena amplitude. Fase folicular tardia: aumento da frequencia e na amplitude destes pulsos. Fase lútea: aumento gradativo do intervalo entre os pulsos, ou seja, há uma diminuição progressiva da frequência dos pulsos. Contudo, há uma a amplitude nesta fase é maior do que na fase folicular, diminuindo no decorrer de 2 semanas. Hipófise Embora os mecanismos envolvidos não sejam totalmente claros, sabe-se que o GnRH, originário do hipotálamo, age diretamente sobre as células gonadotróficas basofílicas da hipófise anterior, estimulando-as a secretar o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo estimulante (FSH) na circulação. A “pulsatilidade” do eixo HHO é essencial ao seu funcionamento harmonioso. A secreção pulsátil de FSH e LH depende da secreção dos esteroides ovarianos. As gonadotrofinas (FSH e LH) são hormônios glicoproteicos secretados de forma pulsátil pelos gonadotrofos, com frequência e amplitude que variam de acordo com a fase do ciclo. O padrão pulsátil é diretamente relacionado à secreção pulsátil do GnRH. No entanto, a modulação da frequência e amplitude é resultado da retroação dos esteroides no hipotálamo e na hipófise. Esses hormônios são responsáveis pela estimulação da foliculogênese, ovulação e regulação da produção dos hormônios esteroides pelos ovários. FSH o Eleva-se já no final do ciclo anterior (período pré- menstrual) e é responsável pelo crescimento folicular. o O FSH atua aumentando o número de receptores de FSH e de LH (quanto maior o número de receptores de LH melhor será o funcionamento do corpo lúteo) nas células da granulosa; aumenta a síntese e liberação de inibina e ativina (ação inibitória e estimulatória seletiva da liberação do próprio FSH). o Os demais folículos sofrem atresia e o dominante é conduzido à ovulação. o A meia-vida do FSH é de quatro horas. LH o É sintetizado pela hipófise com ação sobre as células da teca, sintetizando principalmente androgênios, além dos outros esteroides sexuais. o Na fase folicular as concentrações de LH são baixas e com a elevação do estradiol no meio ciclo há incremento da liberação do hormônio luteotrófico, responsável direto pela ovulação(pico no meio ciclo). A meia-vida do LH é de aproximadamente 20 minutos. Ovários São as gônadas femininas responsáveis pela produção de esteroides sexuais e pelo desenvolvimento dos folículos imaturos até sua fase final de amadurecimento. Ovário = produção de óvulos com capacidade de serem fecundados pelos espermatozóides + síntese de hormônios, que provocarão alterações no corpo da mulher, favorecendo a nidação e o desenvolvimento da gravidez. Desde a 20ª semana de vida intrauterina até a menopausa, eles apresentam sinais de intensa e ininterrupta atividade. Os fenômenos mais marcantes da atividade ovariana são a maturação parcial e a subsequente atresia folicular. Durante a vida fetal, em torno da 20ª semana de gestação, existem aproximadamente sete milhões de folículos primordiais. Cada um deles contém um oócito “paralisado” na prófase da primeira divisão meiótica (diplóteno), até que o processo de ovulação se inicie. Este pool de folículos imaturos vai se reduzindo dramaticamente, até que, ao nascimento, cada ovário possui cerca de um milhão de folículos primordiais. Durante a menacme, em cada ciclo menstrual, quase 1.000 folículos são recrutados e quase a totalidade deles sofre atresia, pois, em geral, apenas um é predestinado à ovulação. Do ponto de vista funcional, os ovários podem ser divididos em três compartimentos distintos: → Folicular: neste compartimento o principal produto de secreção é o estrogênio. A inibina B também é produzida pelas células da granulosa. → Corpo Lúteo: o principal produto é a progesterona. A inibina A também é produzida pelo corpo lúteo (células da granulosa luteinizadas). → Estroma: os principais produtos são os androgênios. Os ovários representam a principal fonte produtora de estrogênios na menacme. Para isso, eles possuem dois tipos de células: teca e granulosa. Elas interagem entre si para que haja formação dos esteroides. Os ovários normais tem a capacidade de sintetizar os três hormônios sexuais: estrogênios, progesterona e androgênios. A progesterona tem ação conhecida na segunda fase do ciclo menstrual, enquanto os androgênios são utilizados como precursores dos estrogênios, elemento fundamental para a homeostase hormonal feminina. Para que haja esteroidogênese ovariana adequada, deverá ocorrer interação harmoniosa entre o Sistema Nervoso Central (hipotálamo), hipófise e gônadas (ovários). Hipotálamo Interação do sistema neural com mecanismos bioquímicos formando o sistema neuroendócrino. Neurotransmissores hipotalâmicos (dopamina, serotonina, norepinefrina) influenciam a secreção de GnRH, o qual é sintetizado no núcleo arqueado e secretado de forma pulsátil. Hipófise Para que a hipófise exerça sua função é necessário estímulo prévio hipotalâmico. Se este mecanismo ocorrer de forma adequada, a hipófise secretará as gonadotrofinas (FSH e LH), que exercerão seu efeito à distância (ovários). Gônadas femininas As gônadas femininas sintetizam estrogênios que farão retrocontrole negativo sob a liberação de FSH/LH (hipófise) e GnRH (hipotálamo). Os ovários possuem sistema de dupla célula que é responsável pela esteroidogênese: células da teca e granulosa. As primeiras sintetizam androgênios que são convertidos a estrogênios na camada granulosa. Assim, de acordo com a Teoria da Dupla Célula Ovariana, as células da teca, sob estímulo de LH, sintetizam principalmente testosterona e androstenediona, a partir do colesterol, que serão convertidos ao estradiol e estrona, respectivamente, nas células da granulosa, sob ação da enzima aromatase. Retrocontrole ou retroalimentação ou feedback Retroação, retrocontrole ou feedback corresponde à influência dos hormônios ovarianos sobre as gonadotrofinas hipofisárias e hipotalâmicas. Na maior parte do ciclo menstrual, o retrocontrole é inibitório, ou seja, os hormônios ovarianos inibem a síntese e liberação das gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH), evitando o desenvolvimento de múltiplos folículos gonadais. A retroação pode ser de alça longa (ovário- hipotálamo), curta (ovário-hipófise; hipófise- hipotálamo) ou ultracurta (hipotálamo, hipófise e ovário sobre as próprias secreções). Retrocontrole negativo: é o bloqueio da secreção hipofisária e/ou hipotalâmica pelos hormônios esteroides (estradiol e progesterona) e não esteroides (inibina). Neste contexto, é possível concluir que retroação negativa consiste na inibição do eixo HHO. Retrocontrole positivo: aumento da liberação de gonadotrofinas mediada pelos hormônios ovarianos. Este tipo de retroação é observado no período puberal: o estradiol produzido pelos ovários é capaz de estimular a síntese de LH. Variações hormonais no ciclo menstrual Toda variação é modulada por uma série de hormônios, fatores de crescimento e por peptídeos autócrinos e parácrinos. Ciberninas: substâncias responsáveis pela regulação do sistema HHO, ao lado de hormônios e neurotransmissores. Inibinas o São glicoproteínas compostas de duas subunidades, alfa (α) e beta (β). o As duas formas inibem a liberação hipofisária de FSH. o A inibina B é secretada principalmente pelas células da granulosa de folículos maduros, mediante o estímulo de FSH. Portanto, é a forma predominante no líquido folicular. Ela se eleva durante a fase folicular, diminui antes do pico de LH, apresenta elevação dois dias depois da ovulação e se mantém baixa durante a fase lútea o A inibina A aumenta na fase folicular tardia e atinge sua concentração máxima no dia do início do pico do LH. Após leve redução, a concentração de inibina A volta a subir em paralelo com a progesterona e atinge um platô durante o meio da fase lútea. A inibina A é secretada pelas células do corpo lúteo (células granulosas luteinizadas) sob controle de LH. Consequentemente, pelos motivos anteriormente expostos, predomina na fase lútea. Ativinas o São substâncias proteicas produzidas nas células granulosas e, ao contrário da inibina, têm ação positiva sobre a liberação de FSH. Ela estimula a liberação do FSH pela hipófise e potencializa sua ação no ovário. Fisiologia do ciclo menstrual O ciclo menstrual possui um tempo de duração em média de 28 dias. Tendo mais ou menos 7 dias como variações normais. O tempo de menstruação varia de 2-8 dias e o fluxo de 20-80 mL. O primeiro dia do ciclo menstrual: é o primeiro dia de menstruação. Do 1º ao 14º dia: fase proliferativa → estrogênio → espessamento/proliferação. Do 14º ao 28º dia: fase secretora → progesterona → secreção de mucopolissacarídeos para receber o óvulo fecundado. A fase que pode ter a quantidade de dias mudado (deixando o ciclo mais longo ou mais curto) é a fase proliferativa. A fase lútea/secretora ela é PÉTREA, possui 14 dias sempre. COMEÇANDO PELO FSH: no primeiro dia de menstruação/primeiro dia de ciclo o FSH está ALTO! Fase proliferativa/folicular No início do ciclo, o FSH está alto. Por que isso? O FSH significa hormônio folículo estimulante, ou seja, ele deve estimular os folículos (8-10) para começarem a crescer. À medida que os folículos ovarianos vão crescendo, eles começam a produzir quantidades crescentes de estradiol. Com isso, o endométrio começa a se espessar. No final da fase proliferativa, só pode ter um folículo, que irá ser um oócito, para ovular. Este folículo é chamado de FOLÍCULO DOMINANTE e continua produzindo estradiol até seu máximo (pico de estradiol no final da fase proliferativa), contudo chega uma hora que “cansa” e a produção diminui. É importante lembrar que à medida que o estradiol aumenta, o FSH diminui (lembrar que eles possuem feedback negativo). No momento em que há o pico de estradiol e depois ele começa adecrescer, o FSH começa a aumentar/subir novamente. Enquanto isso, o LH (que possui feedback positivo com o estradiol), acompanha o estradiol até fazer um pico no final da fase proliferativa (metade do ciclo). Aproximadamente 12h após do pico de estradiol, há o pico de LH. Esse pico de LH é fundamental para que ocorra a ruptura do folículo, culminando a saída do oócito e a consequente OVULAÇÃO. Se a mulher tiver o LH sempre em alta, essa ovulação NÃO vai ocorrer, pois ela está intimamente relacionada com o PICO de LH, para que enzimas proteolíticas e hidrolíticas sejam produzidas na superfície do folículo, fazendo com que este se rompa e o oócito saia. Fase secretora/lútea Após a saída do oócito, os “restos” do folículo formarão o corpo lúteo. Ele é responsável por continuar produzindo estradiol. Além disso, o corpo lúteo também é capaz de produzir progesterona, que estava em níveis praticamente indetectáveis na fase proliferativa, e deixa-la em alta durante a fase secretora. Por que a progesterona está alta? Após o endométrio ser espessado pelo estradiol, ele precisa secretar mucopolissacarídeos para receber o embrião. Por que mesmo com o estradiol em alta, o endométrio não se espessa mais? A progesterona bloqueia o receptor endometrial de estrogênio por mais que ele esteja em níveis altos. Por isso o espessamento do endométrio é estável na fase secretora. O corpo lúteo tem um tempo de vida de 14 dias, ou seja, o tempo de fase secretora é fixo em 14 dias. Se em 14 dias não acontecer fecundação, o corpo lúteo fica velho, sofre uma morte celular programada (apoptose), a chamada luteólise. No momento em que o corpo luteo começa a se degradar, os níveis de estradiol e progesterona caem e o endométrio começa a desmanchar → MENSTRUAÇÃO. Além disso, quando o estradiol começa a cair no final da fase secretora, o FSH começa a subir para se iniciar o próximo ciclo menstrual e recrutar novos folículos. Fecundação Quando o espermatozoide faz a fecundação do oócito, o ovo fecundado começa a produzir quantidades crescentes de HCG (gonadotrofina coriônica humana), que age no corpo lúteo e mantém ele produzindo progesterona. O que segura o corpo lúteo na superfície do ovário, mantendo-o produzindo progesterona é o HCG. Isso ocorre até o momento em que a placenta assume a produção de progesterona. Outros hormônios Inibina A → Tem a função de inibir o FSH. → Baixa na fase proliferativa e alta na fase secretora. (Lembrar do estradiol) → Ela começa a cair juntamente ao estradiol, no final da fase secretora, liberando o FSH para subir e recrutar novos folículos. Inibina B → Tem a função de inibir o FSH. → Está alta na fase proliferativa, inibindo o FSH nesta fase e ajudando o estradiol. → Na fase secretora, ela está baixa. DICA A inibina inibe o FSH. o Em qual fase cada uma inibe? É o contrário da ordem alfabética. Inibina B: fase proliferativa. Inibina A: fase secretora. Esteroidogênese ovariana Os primeiros folículos (primordiais) são formados por um oócito + uma camada de células em volta (granulosa), que se acoplam no gameta. No nascimento, a menina possui em média de 1 milhão de folículos. Contudo, o fenômeno de atresia “varre” meio milhão de folículos, deixando a menina com 500.000 folículos na sua puberdade. Na puberdade, os folículos primordiais começam a se diferenciar. As células da granulosa fazem mitose, deixando sua camada fica mais espessa, e algumas células do estroma ovariano começam a se acoplar no folículo, formando uma camada mais externa (células da teca). Agora, o folículo primordial começa a ser chamado de folículo primário. A partir da sua menacme, a dinâmica folicular (recrutamento de folículos – seleção – dominância) faz com que o FSH comece a ser liberado com maior constância. O FSH, por sua vez, age nos folículos primários, transformando-os em folículos secundários, que possuem as camadas de células da granulosa e da teca mais aumentadas e uma cavidade repleta de hormônios e prostaglandinas chamada de antro. Para formar o folículo secundário, é necessária a ação do FSH. Dessa forma, os folículos primários são recrutados a cada ciclo menstrual pelos FSH e eles começam a crescer e se transformam em folículos secundários, que são os folículos maduros e preparados para ovular. Aqui é importante entender que essa mudança de primário para secundário é mediada por HORMÔNIO, diferentemente do primordial para o primário, que é uma transformação natural. O folículo é formado pelo/pela: oócito, células da granulosa e células da teca e antro. Existe uma teoria chamada de teoria das duas células e duas gonadotrofinas, que acontece no folículo ovariano. Esta diz que as células da teca (mais externa) possuem receptores de membrana plasmática para LH, o qual age nas células da teca e faz com que essa célula pegue o colesterol (substrato), e transforme-o em androgênio (androstenediona e testosterona). Ainda no folículo, estes androgênios começam a passar por difusão para as células da granulosa (mais interna), que, por sua vez, possuem receptores para FSH. O FSH quando age sobre as células da granulosa, ele produz a enzima aromatase, responsável por pegar os androgênios das células da teca e catalisar em estradiol (estrogênio). Uma vez formado o estradiol, este não pode mais ser transformado em androgênio. Então, por que mecanismo de duas células e duas gonadotrofinas? As duas células são teca e granulosa e as duas gonadotrofinas são LH e FSH. Além dos androgênios passarem por difusão para as células da granulosa, uma parte deles vai para a circulação da paciente, entrando em contato com outros órgãos (fígado, tecido adiposo, músculo). Neste caso, principalmente na gordura, há a aromatização periférica, que é a transformação dos androgênios em estrogênio periférico (estrona). Por isso, muitas pacientes com sobrepeso e obesidade, possuem bastante aromatização periférica. E como ocorre a dominância dos folículos? O folículo dominante é aquele mais próximo dos vasos sanguíneos. Portanto, ele recebe o FSH mais rapidamente. Desta forma, ele vai produzir aromatase antes dos outros folículos, convertendo mais androgênio em estradiol. O estradiol por sua vez, faz up regulation com os seus receptores de FSH, fazendo com que os receptores inativos fiquem ativos quanto mais tenha produção de estradiol. Com o aumento do numero de receptores na membrana para FSH, o folículo consegue receber mais FSH e produzir mais aromatase, convertendo mais androgênio em estradiol. Por isso este folículo é o dominante e é o que vai ovular. Por que os outros folículos recrutados não conseguem continuar a produção de estradiol e participar da ovulação? Pois a dominância folicular acontece no final da fase proliferativa, ou seja, o FSH está diminuindo, então somente o dominante que capta mais FSH “ganha” na dominância. Onde as inibinas entram nesta situação? Elas são produzidas nas células da granulosa e são responsáveis por inibir o FSH.
Compartilhar