Imunologia - Imunidade de mucosa (ABBAS)

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IMUNIDADE DE MUCOSA
CARACTERÍSTICAS GERAIS
Incluem as mucosas, que protegem as 
barreiras de mucosa gastrintestinal, 
broncopulmonar e geniturinária.
Gastrintestinal é o maior e mais 
complexo.
○
Decorre da ampla área de 
contato da superfície da mucosa.
○
→
Há uma camada epitelial externa que 
previne a invasão microbiana, um tecido 
conectivo subjacente com várias células 
mediadoras de respostas imunes e tecidos 
linfóides secundários.
Tecido linfoide associado à 
mucosa (MALT): Linfócitos 
dispersos, células dendríticas, 
macrófagos e outras estão no 
tecido conectivo subjacente.
○
→
Há células especializadas que não estão 
presentes em outras áreas do corpo.
DCs; APCs (células M intestinais); 
linfócitos T (γδ nos epitélios); 
linfócitos B (produzem IgA na 
mucosa); ...
○
→
Sistemas imunes regionais previnem 
respostas indesejadas a microrganismos 
não patogênicos e substâncias estranhas 
que estão nas diferentes barreiras.
→
IMUNIDADE NO SISTEMA GASTRINTESTINAL
TGI é uma estrutura semelhante a um 
tubo revestida com uma camada 
contínua de células epiteliais sobre uma 
membrana basal.
Lúmen rico em microrganismos e 
área de contato 
significativamente grande.
○
Flora intestinal, além de 
competir com microrganismos 
patogênicos, pode provocar 
doenças.
○
→
MEIOS DE PROTEÇÃO:
Camada de muco afasta microrganismos.1.
Peptídios antibióticos são produzidos por 
células epiteliais intestinais.
2.
IgA produzida por plasmócitos na lâmina 
própria.
3.
IMUNIDADE INATA:
Células epiteliais são diversas e revestem 
os intestinos delgado e grosso.
Células caliciformes produtoras de 
muco; células M que são APCs; 
células de Paneth secretoras de 
peptídeos antimicrobianos.
○
→
Zonas de oclusão unem células epiteliais 
adjacentes, bloqueando o movimento de 
microrganismos.
Defensinas são produzidas.○
DCs, macrófagos e ILCs,○
→
MUCINAS:
Proteínas glicosiladas produzidas pelas 
células caliciformes que impedem o 
contato entre microrganismos e o 
epitélio.
→
Oligossacarídeos O-ligados diferentes.→
MUC2 forma um gel hidratado que 
concentra as bactérias em sua superfície.
Parte externa é menos densa e 
colonizada e a interna, é menos 
densa e colonizada.
○
→
ALTERAÇÕES DA BARREIRA MUCOSA:
Decorre de sinais ambientais e imunes, 
com a troca constante da mucina 
sintetizada.
IL-1, IL-4, IL-6, IL-9,IL-13, TNF 
e IFN-1 aumentam a produção 
de mucina e alteram sua 
glicosilação.
○
→
DEFENSINAS:
Peptídeos produzidos por várias células 
que são tóxicas a microrganismos por 
levarem suas membranas a perderem a 
integridade.
→
α-defensinas como HD5 e HD6 
(defensinas humanas 5 e 6), produzidas 
pelas células de Paneth entre os 
microvilos.
→
β-defensinas são produzidas por células 
epiteliais de absorção, em resposta à IL-1 ou a 
bactérias invasivas.
→
Lectinas do tipo C são produzidas por células 
de Paneth, bloqueando a colonização bacteriana 
da superfície.
REGIIIα.○
→
RECEPTORES DO TIPO TOLL (TLRs) E DO TIPO NOD 
(NLRs):
Expressos em células epiteliais intestinais.→
Reconhecem padrões moleculares associados a 
patógenos (PAMPs) e geram sinais promotores 
de respostas inflamatórias e antivirais.
→
TLRs 2, 4, 5, 6, 7 e 9 são expressos pelas 
células epiteliais intestinais.
Ligação fosforila e reorganiza as 
proteínas das junções de oclusão, 
aumentando sua força de união.
○
Há também maiores motilidade e 
produção de defensinas intestinais, 
lectinas REGIII e IgA.
○
TLR5, que reconhece apenas flagelina, é 
expresso apenas na superfície 
basolateral, captando células que 
atravessarem.
○
NLRs para flagelina estão no citosol.○
→
DCs E MACRÓFAGOS NA LÂMINA PRÓPRIA:
Fagocitam e matam microrganismos, bem como 
secretam IL-10.
→
TGF-β intestinal estimula essa característica.→
Expressam TLR4.→
 
ILC DA MUCOSA INTESTINAL:
Não expressam receptores antigênicos de 
células T (TCRs), mas respondem a sinais 
de citocina locais.
Alarminas as atraem.○
→
IL-1β (alarmina) e IL-23 estimulam a 
secreção de IL-17 e IL-22.
Intensifica a função protetora da 
mucosa intestinal.
○
→
ILC2s são estimuladas por IL-33 e IL-25 
de células epiteliais, secretando IL-5 e 
IL-13.
IL-5 ativa eosinófilos, que 
secretam enzimas contra 
helmintos.
○
IL-13 aumenta a secreção de 
muco.
○
→
CÉLULAS T INVARIANTES ASSOCIADAS À MUCOSA:
Atacam bactérias e fungos que rompem a 
barreira epitelial.
→
Maioria estão no fígado, respondendo a 
microrganismos que lá chegam.
→
IMUNIDADE ADAPTATIVA:
Principal forma de imunidade adaptativa 
é a imunidade humoral dirigida aos 
microrganismos do lúmen.
IgA diméricos.○
→
Dominância de IgA decorre de a ativação 
de células B nesse sítio promover a troca 
para IgA e as células que produzem essa 
Ig ficam lá.
→
Células T auxiliares medeiam as respostas 
imunes celulares contra microrganismos.
→
Ativação de células T reguladoras é um 
dos principais mecanismos para controlar 
as reações inflamatórias no intestino.
Subpopulações produtoras de 
IL-10 são as mais abundantes.
○
→
ANATOMIA FUNCIONAL DO SISTEMA IMUNE 
ADAPTATIVO DO TGI:
Linfócitos e APCs associados ao 
revestimento epitelial de mucosa no 
intestino e em linfonodos mesentéricos 
iniciam as respostas imunes adaptativas 
do TGI.
Placas de Peyer são as principais 
estruturas do GALT, no íleo 
distal.
Centros germinativos com 
linfócitos B, células T 
auxiliares foliculares, 
células dendríticas 
foliculares e macrófagos.

Células B expressam IgM 
e IgD.

Linfócitos B e T, DCs e 
macrófagos estão na 
cúpula (entre folículos e 
epitélio).

○
→
Éreas parafoliculares 
ricas em células T.

Células de micropregas (M) são 
especializadas e estão junto epitélio 
intestinal que distribuem o antígeno do 
lúmen ao GALT.
Glicocálice delgado, microvilos 
irregulares curtos e fenestrações 
nas membranas.
○
Associam-se aos antígenos do 
lúmen e os transportam por 
vesículas a APCs subjacentes.
○
→
Linfonodos mesentéricos coletam 
antígenos da linfa a partir do intestino e 
atuam como sítios de diferenciação de 
linfócitos.
Diferenciam células B em 
plasmócitos de IgA e forma 
células T efetoras e reguladoras.
○
→
Tonsilas lingual e palatina são estruturas 
linfoides abaixo da mucosa epitelial 
escamosa estratificada (base da língua e 
orofaringe), sítios de respostas imunes 
aos microrganismos na cavidade oral.
Formam o anel de Waldeyer.○
Invaginações estreitas vão para 
dentro do tecido folicular 
tonsilar, permitindo a resposta 
às infecções.
○
→
Linfócitos efetores gerados no GALT e em 
tecidos mesentéricos possuem homing 
intestinal dependente de receptores de 
integrina e quimiocina. Voltam para a 
lâmina própria do intestino.
Integrina α4β7 se liga à 
MadCAM-1 de células endoteliais 
de vênulas pós-capilares da 
lâmina própria intestinal.
○
→
Receptor CCR9 reconhece a quimiocina 
CCL25, favorecendo a migração ao 
intestino.
○
DCs do GALT e linfonodos mesentéricos induzem 
moléculas de homing pela secreção de ácido 
retinoico.
Retinaldeído desidrogenase (RALDH) 
produz ácido retinoico.
○
→
Linfócitos efetores, DCs e macrófagos estão 
difusamente distribuídos na lâmina própria.
→
 
IMUNIDADE HUMORAL NO TGI:
Neutraliza microrganismos luminais por 
meio da IgA da lâmina própria.
Ligam-se e neutralizam 
microrganismos e toxinas no 
lúmen intestinal.
○
→
IgA é produzida em quantias maiores 
que qualquer outro isótipo de anticorpo.
Moléculas assim acumulam-se 
eficientemente no epitélio, 
captando IgA secretada e a 
transportando pelo lúmen.
○
→
Há uma indução seletiva da troca do 
isótipo IgA em células B no GALT e em 
linfonodos mesentéricos.
Mecanismos T-independentes 
regula essa secreção.
○
Citocinas solúveis (TGF-β) e 
proteínas de membrana se ligam 
a receptores sinalizadores em 
células B.
○
Células B expressam a integrina 
αvβ8 para a ativação desse 
TGF.
○
Citocina APRIL (ligante indutor 
de proliferação), produzida no 
intestino pelo TNF, liga-se ao 
TACI em células B, estimulando a 
produção de IgA.
○Lisofosfopoietina estromal tímica 
(TSLP), em resposta aos sinais de 
TLR, estimula a produção de 
APRIL pelas DCs do GALT.
○
NO induz a troca de classe de 
IgA.
○
→
Propriedades seletivas de homing 
intestinal das células produtoras de IgA 
intensifica ainda mais produção.
→
Receptor Fc poli-Ig transporta a IgA e 
IgM secretada ao lúmen intestinal.
Cadeia J une o dímero da IgA, 
mas essas moléculas não 
possuem união no lúmen 
intestinal.
○
Há a entrada por endocitose na 
célula epitelial e o transporte à 
membrana plasmática apical da 
célula epitelial, onde é clivado 
proteoliticamente.
○
Parte clivada do receptor de 
poli-Ig permanece associada à 
IgA dimérica no lúmen.
○
→
IgA produzida nos tecidos linfoides da 
glândula mamária é secretada no 
colostro e no leite maduro da mama por 
transcitose mediada por receptores de 
poli-Ig.
Plasmócitos expressam CCR10 e 
as mamas, quimiocina CCL28.
○
→
IMUNIDADE MEDIADA PELA CÉLULA T NO TGI:
Estão na camada epitelial intestinal, na 
lâmina própria e submucosa e nas GALT.
Células T CD8+ são a maioria 
das intraepiteliais, com TCR αβ e 
γδ.
○
Células T CD4+ são as principais 
na lâmina própria, como células T 
efetoras ativadas ou de memória.
○
→
DCs e macrófagos são abundantes, 
participando de respostas protetoras de 
células T ou induzindo suas respostas 
reguladoras.
Nos linfonodos mesenéricos, DCs 
possuem antígenos proteicos 
processados por células T naive, 
mediando sua diferenciação em 
Th1, 2 ou 17.
○
Outras DCs, no íleo terminal, 
emitem projeções dendríticas entre 
as células epiteliais, coletando 
amostras dos conteúdos luminais.
CX3CR.
Passam os antígenos 
mostrados a DCs da 
lâmina própria, que vão 
aos linfonodos.

○
→
Diferentes subpopulações de células T CD4
+ efetoras são induzidas por e contra 
diferentes espécies microbianas.
→
Th17: Mantém a barreira epitelial da 
mucosa pela produção de IL-17 e 
IL-22, induzindo a expressão de 
mucinas e β-defensinas.
Podem ser induzidas por 
diferentes populações de 
bactérias.

1.
Th2: Infecções intestinais por helmintos 
induzem sua proliferação, já que 
produzem IL-4 e IL-13, que induz a 
motilidade intestinal e a produção e 
secreção de muco.
2.
Th1: Aumentam na EI.3.
Troca de classe para IgA no 
intestino
 
REGULAÇÃO DA IMUNIDADE NO TRATO 
GASTRINTESTINAL POR CÉLULAS T REGULADORAS E 
CITOCINAS:
Células T reguladoras são abundantes no 
GALT e previnem reações inflamatórias 
contra microrganismos comensais 
intestinais.
Há mais do tipo FoxP3+ que 
em outros tecidos.
○
TGF-β e ácido retinoico de DCs 
CD103+ e macrófagos na lâmina 
própria geram Tregs periféricas.
○
Metabólitos de fermentação 
(ácido graxo de cadeia curta 
butirato) de bactérias comensais 
intestinais estimulam a expansão 
periférica das Tregs.
○
→
TGF-β, IL-10 e IL-2 têm papéis decisivos 
na manutenção da homeostase do 
sistema imune intestinal.
O descontrole dessas citocinas 
leva à inflamação descontrolada 
do intestino.
○
Tregs são uma das principais 
fontes dessas citocinas.
○
→
TOLERÂNCIA ORAL E VACINAS ORAIS:
Tolerância oral é a não responsividade 
sistêmica a antígenos administrados por 
via oral.
Essa tolerância é induzida pela 
administração oral/nasal para o 
antígeno.
○
→
Evita respostas imunes prejudiciais a 
proteínas alimentares e a bactérias 
comensais.
Anergia, deleção e supressão 
mediada por Tregs.
○
→
Administração oral de antígeno para a 
estimulação da imunidade inata pode 
levar a respostas imunes adaptativas 
produtivas.
→
PAPEL DA MICROBIOTA COMENSAL NA 
IMUNORREGULAÇÃO:
Bactérias comensais que residem nos 
intestinos, vírus, fungos e protozoários.
Há uma coevolução benéfica 
entre humanos e bactérias 
comensais, com a amenização de 
respostas imunes contra elas.
○
→
Microbioma muda com a idade, a dieta e 
a doença.
→
Organismos comensais nos intestinos são 
requeridos e regulam as respostas imunes 
inatas no intestino e influenciam na 
imunidade inata.
→
PAMPs da parede celular 
bacteriana e TLRs de células 
epiteliais medeiam o reparo da 
parede intestinal.
○
Há a prevenção da colonização 
bacteriana.
○
Respostas imunes inata e adaptativa são 
reguladas por bactérias comensais.
Fator ativador de célula B 
(BAFF), APRIL e ácido retinoico 
tem sua expressão induzida por 
bactérias comensais que ativam 
resposta IgA.
○
→
IMUNIDADE DO SISTEMA RESPIRATÓRIO
Vias nasais, nasofaringe, traqueia e 
árvore brônquica, bem como os alvéolos.
→
Várias partículas estranhas alcançam essa 
via por meio da inspiração, havendo 
menos microrganismos que no TGI.
Microrganismos são mais 
abundantes nas vias aéreas 
superiores que nas inferiores.
○
→
IMUNIDADE INATA:
IgA secretória medeia essa resposta 
principalmente nas vias aéreas 
superiores.
→
Tonsilas, adenoides na nasofaringe e 
linfonodos no mediastino e adjacentes 
aos brônquios são sítios anatômicos de 
diferenciação e troca de classe de IgA de 
células B.
Homing de plasmoblastos 
depende da quimiocina CCL28 
secretada pelo epitélio 
respiratório e sua ligação ao 
receptor CCR10 nos plasmócitos.
○
→
IgA e IgE são transportados pelo 
receptor de poli-Ig.
→
Doenças alérgicas no sistema respiratório 
decorrem de respostas de IgE aos 
antígenos.
→
RESPOSTA DE CÉLULA T NO PULMÃO:
Amostra de antígenos pelas DCs.1.
Apresentação dos antígenos a células T naive
nos linfonodos peribrônquicos e mediastínicos.
2.
Há muitas DCs nas mucosas, que mostram os 
antígenos das vias aéreas, migram a linfonodos 
drenantes e apresentam-nos a células T naive.
Linfócitos Th2 são os principais 
formados e alojam-se na mucosa 
bronquial.
○
→
IMUNIDADE NO SISTEMA GENITURINÁRIO
Principal defesa é o revestimento epitelial, 
formado pelo epitélio escamoso estratificado que 
reveste a mucosa vaginal e a uretra terminal 
masculina e pelo epitélio colunar secretor de 
muco do trato genital superior feminino.
→
Células de Langerhans, DCs e macrófagos estão 
abaixo do epitélio na vagina, endocérvice e 
uretra.
DCs e macrófagos da mucosa vaginal 
estão mais suscetíveis à infecção por 
HIV.
○
→
Células B e T estão na mucosa genital.→
IgG é o principal anticorpo produzido por 
plasmócitos.
→