Imunidade Regional (mucosa intestinal)

Prévia do material em texto

Mariana Mendonça de Almeida 
Imunidade Regional - abbas 
Os sistemas imunes regionais incluem os sistemas imunes das mucosas, que protegem as barreiras 
das mucosas gastrintestinal, broncopulmonar e geniturinária, bem como do sistema imune cutâneo 
(pele). O sistema imune gastrintestinal é o maior e mais complexo. Considerando duas razões simples 
– o número de linfócitos localizados no tecido e a quantidade de anticorpos produzidos lá –, o sistema 
gastrintestinal supera todas as outras partes do sistema imune combinadas. 
 
Os tecidos mucosos também contêm tecidos linfoides secundários não encapsulados, mas organizados 
sob a barreira epitelial, que incluem linfócitos B e T, células dendríticas e macrófagos. Estas coleções 
de células imunes frequentemente denominadas tecido linfoide associado à mucosa (MALT) são locais 
nos quais respostas imunes adaptativas especializadas para uma determinada mucosa em particular 
são iniciadas. As respostas imunes adaptativas em sistemas imunes associados a barreiras epiteliais 
também são induzidas em linfonodos drenantes que estão localizados fora dos tecidos das barreiras. Na 
pele e nos tecidos mucosos, os antígenos externos à barreira epitelial são capturados pelas células 
especializadas no epitélio e levados aos linfonodos drenantes ou ao MALT. 
 
Os sistemas imunes regionais têm funções regulatórias importantes que servem para prevenir 
respostas indesejáveis a microrganismos não patogênicos e substâncias estranhas que provavelmente 
estão presentes em diferentes barreiras. O exemplo mais claro é o sistema imune associado ao 
intestino, que deve suprimir respostas a bactérias comensais que colonizam a mucosa intestinal, bem 
como a substâncias estranhas derivadas de alimentos, mas que deve responder a bactérias 
patogênicas menos frequentes. 
 
Imunidade no Sistema Gastrintestinal: 
O sistema gastrintestinal, como outros tecidos de mucosas, é composto de uma estrutura tubular 
revestida por uma camada de células epiteliais contínuas sobre uma membrana basal que serve como 
uma barreira física ao ambiente externo. Abaixo do epitélio, localiza-se o tecido conjuntivo frouxo do 
intestino denominado lâmina própria, que contém vasos sanguíneos, vasos linfáticos e tecidos linfoides 
associados à mucosa. A submucosa é uma camada de tecido conjuntivo denso que conecta a mucosa 
às camadas de músculo liso. 
 
 Mariana Mendonça de Almeida 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Imunidade Inata no Trato Gastrintestinal: 
Células epiteliais intestinais que revestem os intestinos delgado e grosso são parte integrante do 
sistema imune inato gastrintestinal, envolvidas em respostas a patógenos, tolerância a organismos 
comensais e amostragem de antígenos para a apresentação ao sistema imune adaptativo no intestino. 
Existem vários tipos distintos de células epiteliais intestinais, todas derivadas de um precursor comum 
encontrado nas criptas de glândulas intestinais. Dentre essas estão as células caliciformes secretoras 
de muco, que residem no ápice das vilosidades intestinais; as células epiteliais absortivas secretoras 
de citocinas; as células M apresentadoras de antígenos, encontradas em estruturas especializadas em 
forma de cúpula que recobrem os tecidos linfoides e as células de Paneth secretoras de peptídios 
antibacterianos, encontradas na porção basal das criptas. Todos esses tipos de células contribuem de 
diferentes maneiras para a função de barreira da mucosa. 
 
A imunidade inata protetora no intestino é mediada, em parte, por barreiras físicas e químicas 
fornecidas por células epiteliais mucosas e suas secreções de muco. As células epiteliais intestinais 
adjacentes são unidas por proteínas que formam as junções de oclusão, incluindo a zônula ocludens 1 
e claudinas, que bloqueiam o movimento de microrganismos pelos espaços intercelulares até a lâmina 
Para a saúde ser mantida, o sistema 
imune mucoso deve ser capaz de 
reconhecer e eliminar os patógenos 
numericamente raros, mesmo na 
presença de números elevados de 
microrganismos não patogênicos. Esses 
desafios foram vencidos pela evolução 
de um conjunto complexo de 
estratégias de reconhecimento imune 
inato e adaptativo e mecanismos 
efetores. Infelizmente, as infecções 
intestinais por organismos patogênicos 
não são frequentemente controladas 
pela imunidade das mucosas e são 
responsáveis por milhões de mortes por 
ano em todo o mundo. 
 Mariana Mendonça de Almeida 
própria. Além disso, as células epiteliais mucosas produzem substâncias antimicrobianas, incluindo as 
defensinas. Diversos tipos de células localizados na mucosa, incluindo células epiteliais, células 
dendríticas e macrófagos, são capazes de montar respostas inflamatórias e antivirais. A maioria dessas 
respostas é induzida pela interação entre receptores de reconhecimento de padrões moleculares 
associados a patógenos e ligantes microbianos. De modo interessante, alguns receptores da imunidade 
inata que promovem inflamação em outras partes do corpo têm ações anti-inflamatórias no intestino. 
 
Diversas proteínas extensamente glicosiladas, denominadas mucinas, formam uma barreira física 
viscosa que previne o contato entre microrganismos e células do trato gastrintestinal. As mucinas 
contêm diferentes oligossacarídios O-ligados e incluem glicoproteínas secretadas e de superfície 
celular. As mucinas secretadas, incluindo MUC2, MUC5 e MUC6, formam um gel hidratado que tem 
duas camadas, elas previnem o contato entre microrganismos e as células de revestimento do epitélio 
e também servem como uma matriz para exposição de substâncias antimicrobianas produzidas por 
células epiteliais. 
 
A barreira mucosa do intestino sofre renovação e alterações químicas em resposta a vários sinais 
ambientais e imunes, que permitem rápido aumento na função da barreira mucosa. Diversos estímulos 
ambientais e imunes podem induzir o aumento drástico na produção de mucina. Esses estímulos 
incluem citocinas (IL-1, IL-4, IL-6, IL-9, IL-13, fator de necrose tumoral [TNF] e interferons do tipo I), 
produtos de neutrófilos (tais como elastase) e proteínas de adesão microbiana. Esses estímulos 
aumentam não apenas a expressão gênica de mucina, mas também alteram a glicosilação das mucinas 
em virtude das alterações induzidas na expressão de enzimas glicosiltransferases. Acredita-se que as 
alterações na quantidade e glicosilação das mucinas aumentem sua função de barreira contra 
patógenos. 
 
As defensinas produzidas por células epiteliais intestinais fornecem proteção imune inata contra 
bactérias luminais, e os defeitos na sua produção estão associados à invasão bacteriana e doença 
inflamatória intestinal. As defensinas são peptídios produzidos por vários tipos celulares no corpo que 
exercem efeitos tóxicos letais em microrganismos por inserirem e causarem perda da integridade das 
membranas fosfolipídicas externas dos patógenos. No intestino delgado, as principais defensinas são as 
α-defensinas, incluindo as defensinas 5 humana (HD5) e HD6, produzidas constitutivamente como 
 Mariana Mendonça de Almeida 
proteínas precursoras inativas por células de Paneth localizadas na base das criptas entre as 
microvilosidades. No cólon, as β-defensinas são produzidas por células epiteliais absortivas nas criptas 
intestinais, algumas constitutivamente e outras em resposta a IL-1 ou a bactérias invasivas. Além 
disso, os grânulos neutrofílicos são ricos em α-defensinas, que provavelmente contribuem para as 
funções antimicrobianas nos locais de infecção da parede intestinal. As células de Paneth e outras 
células epiteliais do intestino também secretam uma lectina do tipo C chamada proteína γ derivada de 
ilhas de regeneraçãoIII γ (REGIIIγ), que bloqueia a colonização bacteriana na superfície epitelial. 
 
Os receptores do tipo Toll (TLRs) e receptores do tipo NOD citoplasmáticos (NLRs) expressos por 
células epiteliais intestinais promovem respostas imunes a patógenos invasores, mas também limitam 
respostas inflamatórias a bactérias comensais. TLRs e NLRs são receptores celulares que reconhecem 
padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) produzidos por microrganismos e que geram 
sinais promotores de respostas inflamatórias e antivirais pelas células. 
 
Como as respostas inflamatórias que envolvem as células epiteliais intestinais podem prejudicar a 
função de barreira e levar à invasão bacteriana e à inflamação patológica, os mecanismos de controle 
rigorosos se desenvolveram para limitar as respostas pró-inflamatórias induzidas por TLRs a bactérias 
comensais. Células epiteliais do intestino expressam uma grande variedade de TLRs, incluindo TLRs 2, 
4, 5, 6, 7 e 9, com diferentes receptores expressos em distintas regiões do intestino. 
 
A ligação de alguns TLRs resulta em fosforilação e reorganização da zona ocludens 1 e maior 
resistência das junções de oclusão entre as células epiteliais. A sinalização dos TLRs também aumenta 
a motilidade e proliferação do epitélio intestinal. Essas respostas funcionais à sinalização do TLR 
aumentam a função de barreira, mas não a inflamação. As respostas ao TLR no intestino também 
parecem ser reguladas por níveis de expressão ou expressão compartimentalizada somente em 
determinados locais. Por exemplo, TLR5, que reconhece flagelinas de bactérias, é exclusivamente 
expresso na superfície basolateral de células epiteliais intestinais, acessível apenas às bactérias que 
invadiram e transpuseram a barreira. 
Os receptores de reconhecimento de padrões moleculares que reconhecem a flagelina bacteriana são 
concentrados no citoplasma (NLR) ou na membrana basal (TLR5) de células epiteliais intestinais, mas 
não na membrana apical/luminal, e assim não reconhecem microrganismos do lúmen. 
 
 Mariana Mendonça de Almeida 
• Em indivíduos saudáveis, células dendríticas e macrófagos na lâmina própria do intestino inibem a 
inflamação e servem para manter a homeostase. 
• Células linfoides inatas que produzem IL-17 e IL-22 são encontradas principalmente na mucosa 
intestinal e contribuem para a defesa imune contra algumas bactérias, bem como para a função da 
barreira epitelial mucosa. 
 
Imunidade Adaptativa no Trato Gastrintestinal: 
O sistema imune adaptativo no trato gastrintestinal tem características que são distintas das funções 
imunes adaptativas em outros sistemas orgânicos. 
A principal forma de imunidade adaptativa no intestino é a imunidade humoral direcionada aos 
microrganismos no lúmen, que evita que organismos comensais e patógenos colonizem e invadam a 
barreira epitelial mucosa. Esta função é mediada pelos anticorpos IgA diméricos que são secretados 
para o lúmen do intestino ou, no caso de lactentes, a IgA que é secretada no colostro e no leite 
materno e ingerida pelo bebê. Quantidades significativas de anticorpos IgG e IgM também estão 
presentes no lúmen intestinal e contribuem para a imunidade humoral nesse local. 
 
• A resposta imune celular protetora dominante é mediada por células efetoras TH17, que 
correspondem à maior parte da subpopulação de células T efetoras encontrada na mucosa intestinal 
. 
• O principal mecanismo para controle das respostas no intestino é a ativação das células T 
regulatórias (Treg). O sistema imune adaptativo no intestino deve suprimir continuamente as respostas 
imunes potenciais aos antígenos alimentares e antígenos de microrganismos comensais para prevenir 
reações inflamatórias que poderiam comprometer a barreira mucosa. 
 
Anatomia Funcional do Sistema Imune Adaptativo no Trato 
Gastrintestinal: 
As respostas imunes adaptativas no intestino são iniciadas em populações distintamente organizadas 
de linfócitos e células apresentadoras de antígenos intimamente associadas ao revestimento epitelial 
mucoso do intestino e nos linfonodos mesentéricos. Linfócitos imaturos são expostos a antígenos 
nesses locais e diferenciados em células efetoras. Esses tecidos linfoides associados ao intestino que 
são adjacentes ao epitélio mucoso recebem, algumas vezes, a denominação GALT. As estruturas do 
 Mariana Mendonça de Almeida 
GALT mais proeminentes são as placas de Peyer, encontradas principalmente no íleo distal e em 
pequenos agregados dos folículos linfoides ou folículos isolados no apêndice e no cólon. As placas de 
Peyer têm a estrutura de folículos linfoides, com centros germinativos contendo linfócitos B, células T 
auxiliares foliculares, células dendríticas foliculares e macrófagos. 
De modo geral, a proporção de células B para células T no GALT é aproximadamente cinco vezes 
maior que nos linfonodos. Também de maneira distinta dos linfonodos, as estruturas do GALT não são 
encapsuladas e existem rotas de apresentação de antígenos a essas estruturas que são independentes 
dos linfáticos. 
A principal via de exposição do antígeno do lúmen para o GALT ocorre por meio das células 
especializadas no interior do epitélio intestinal, denominadas células de micropregas (M). As células M 
estão localizadas em regiões do epitélio intestinal, denominadas epitélio da cúpula ou associado ao 
folículo, que recobrem as cúpulas das placas de Peyer e outras estruturas do GALT. 
 
As células M são células epiteliais intestinais especializadas encontradas no epitélio do intestino 
delgado que recobre as placas de Peyer e os folículos linfoides da lâmina própria. Diferentemente das 
células epiteliais vizinhas com bordas de microvilosidades altas e funções primariamente absortivas, as 
células M apresentam vilosidades mais curtas e se encarregam em transportar microrganismos intactos 
ou moléculas através da barreira mucosa até os tecidos linfoides associados ao intestino, onde são 
entregues às células dendríticas. 
Embora as células M tenham um papel importante na imunidade protetora contra microrganismos 
luminais, alguns microrganismos evoluíram de forma a tirarem vantagem das células M como rota de 
invasão pela barreira mucosa. 
 
Antígenos microbianos no lúmen intestinal podem ser capturados por células dendríticas. Essas células 
apresentadoras de antígenos podem promover respostas imunes adaptativas a patógenos no lúmen. Ao 
contrário das células M, essas células dendríticas são capazes de processar e apresentar antígenos 
proteicos a células T no interior do GALT. 
 
As células dendríticas estão presentes na mucosa intestinal e reconhecem os antígenos que são 
apresentados às células T no GALT e nos linfonodos mesentéricos. Algumas células dendríticas 
estendem projeções citoplasmáticas entre as células epiteliais intestinais em direção ao lúmen para 
reconhecer antígenos. Os macrófagos também podem reconhecer antígenos luminais dessa maneira. 
 Mariana Mendonça de Almeida 
Os linfonodos mesentéricos têm algumas funções iguais às do GALT, incluindo diferenciação de 
células B em plasmócitos secretores de IgA e desenvolvimento de células T efetoras, bem como de 
células T regulatórias. 
• Os linfócitos efetores que são gerados no GALT e nos linfonodos mesentéricos possuem propriedades 
seletivas de homing intestinal, dependentes de integrinas e de receptores de quimiocinas, fazendo-os 
circular do sangue de volta para a lâmina própria do intestino. As propriedades de homing intestinal 
dos linfócitos efetores são determinadas nos tecidos linfoides, onde sofrem diferenciaçãoa partir de 
precursores imaturos. 
 
• A lâmina própria contém linfócitos efetores, células dendríticas e macrófagos distribuídos 
difusamente e é o local da fase efetora das respostas imunes adaptativas gastrintestinais. 
 
• A principal função da imunidade humoral no trato gastrintestinal é neutralizar os microrganismos 
luminais, e essa função é mediada principalmente pela IgAproduzida no GALT e transportada através 
do epitélio mucoso para o lúmen. Quantidades pequenas, mas significativas de IgG e IgM também são 
secretadas para o lúmen intestinal. Dentro do lúmen, anticorpos IgA, IgG e IgM se ligam a 
microrganismos e toxinas e os neutralizam, prevenindo sua ligação a receptores em células do 
hospedeiro. 
 
• A IgA é produzida em maiores quantidades do que qualquer outro isótipo de anticorpo. Esse fato 
deve-se ao grande número de plasmócitos produtores de IgA no GALT, que, de acordo com algumas, 
estimativas, representa em torno de 80%de todos os plasmócitos produtores de anticorpos no corpo. 
 
As células T têm papel importante na proteção contra patógenos microbianos no sistema 
gastrintestinal e na regulação das respostas a antígenos alimentares e de organismos comensais. Além 
disso, as células T contribuem para as doenças inflamatórias do trato gastrintestinal. Como em outras 
partes do corpo, a imunidade mediada por células T no intestino envolve diferentes subpopulações de 
células T e é influenciada de diversas formas por células dendríticas apresentadoras de antígenos, que 
também pertencem a diferentes subpopulações. 
As células T são encontradas no interior da camada epitelial do intestino, espalhadas por toda a lâmina 
própria e submucosa, nas placas de Peyer e em outras coleções organizadas de folículos. Em humanos, 
a maioria das células T intraepiteliais corresponde a células CD8+. 
 Mariana Mendonça de Almeida 
As células T da lâmina própria em sua maioria são CD4 + e a maior parte tem o fenótipo de células T 
efetoras ativadas ou de memória, sendo a última com fenótipo efetor de memória. Lembre-se de que 
essas células T efetoras e de memória da lâmina própria são geradas a partir precursores imaturos no 
GALT e nos linfonodos mesentéricos, entram na circulação e preferencialmente retornam para a lâmina 
própria. As células T no interior das placas de Peyer e em outros folículos adjacentes ao epitélio 
intestinal são em grande parte células T auxiliares CD4 + , incluindo células T auxiliares foliculares e 
células T regulatórias. 
As células dendríticas e os macrófagos são abundantes no sistema imune gastrintestinal e podem 
participar da estimulação das respostas protetoras de células T efetoras ou da indução de respostas 
das células T regulatórias que suprimem a imunidade aos antígenos ingeridos e aos organismos 
comensais. 
• As células dendríticas que capturaram antígenos migram, através da linfa, para os linfonodos 
mesentéricos, onde apresentam antígenos proteicos processados a células T imaturas e induzem a 
diferenciação dessas células T em células efetoras produtoras de IFN-γ, IL-17 ou IL-4, ou em células 
Treg FoxP3 + . 
 • Os macrófagos do tecido intestinal também podem promover a expansão local de células T 
regulatórias. A capacidade das células dendríticas e de macrófagos para direcionar a indução ou 
expansão de células T regulatórias é dependente da capacidade para produzir TGF-β e ácido retinoico 
durante a apresentação de antígeno às células T. 
 
As células T regulatórias são abundantes no GALT e previnem as reações inflamatórias contra 
microrganismos comensais no intestino. Várias citocinas, incluindo TGF-β, IL-10 e IL-2, parecem ter 
papéis cruciais na manutenção da homeostase no sistema imune do intestino e deficiências nessas 
citocinas ou em seus receptores resultam na inflamação intestinal patológica. Mutações nos genes que 
codificam IL-10 e o receptor de IL-10 também estão associadas à colite grave em crianças, 
confirmando a importância da IL-10 em prevenir a inflamação intestinal patológica em humanos.