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Mecanismo de ação dos medicamentos dos analgésicos
Opioides
● agonistas dos receptores opioides: principal classe de fármacos empregada no
controle agudo da dor moderada a intensa (progem traumática e inflamatória)
○ outras indicações: dores crônicas, dor aguda relacionada ao câncer
● morfina: principal que interage com os receptores alcaloides→ estrutura natural
(ópio, extraída da papoula - Papaver somniferum)
● em geral: sem boa resposta a dor neuropática
● análogos da morfina: principais
○ diacetilmorfina, codeína, oxicodona, naloxona
● derivados sintéticos
○ fenilpiperidinas: petidina; fentanila; alfentanila; sufentanila; tramadol; remifentanila
○ metadona
○ benzomorfano: pentazocina; ciclazocina
○ tebaína: buprenorfina; etorfina
● ligantes naturais (endógenos) dos receptores opioides: encefalina, endorfinas (B-endorfina); dinorfica, neoendorfinas;
nociceptinas/ orfaninas
● diferentes receptores possuem mais ou menos afinidade com determinados opioides
● fármacos opioides usados como analgésicos interagem principalmente com o receptores M, que também são os principais
envolvidos com a dependência física
● distribuição dos receptores: córtex cerebral, amígdala, tálamo, hipotálamo, mesencéfalo, medula espinhal e periferia nervosa
● agonistas puros: acentuada atividade pelos receptores μ (ex.: etorfina, metadona)
● agonistas parciais (ex.: morfina (forte), codeína, dextropropoxifeno, tramadol (fracos))
● mistos: grau de atividade agonista k; antagonista μ (ex.: nalorfina e pentazocina)
● antagonistas: ex.: naloxona e naltrexona
● mecanismo de ação analgésica dos agentes opióides
● efeitos adversos: qualitativamente semelhantes entre os opioides, porém podem variar em intensidade
○ sistema cardiovascular: reduzir o tônus simpático→ hipotensão ortostática
○ subgrupo de opioides (esp. morfina) → liberação de histamina → pode contribuir para a hipotensão ortostática por
meio de vasodilatação; também causam bradicardia
○ efeitos respiratórios: principais → diminuem a resposta respiratória ao dióxido de carbono e podem causar períodos
de apneia + estímulos dolorosos ou outros estímulos de reatividade podem promover a ventilação + sono natural atua
de modo sinérgico com os opioides, suprimindo a ventilação
○ náuseas, vômitos e constipação intestinal
○ sistema geniturinário: urgência e retenção urinárias
○ SNC: sedação, confusão, tontura, euforia e mioclonia
○ uso excessivo de opioides→ hiperalgesia paradoxal
● frequentemente associado ao desenvolvimento de tolerância (uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em
diminuição do efeito terapêutico)
● mecanismo de ação: receptores de opoioides → fechamento dos canais de cálcio + estímulo ao efluxo de K+→ inibição de
neurotransmissores + hiperpolarização celular, respectivamente
Agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINES) e analgésicos não opioides
● alívio sintomático da dor: fraturas, dores de origem vascular/muscular, lesões teciduais, dores pós-operatória,
odontológicas, menstruais, metástases ósseas, cefaleias e enxaquecas, etc.
● podem causar efeitos indesejáveis principalmente em idosos
● inibem a oxidação do ácido araquidônico através da sua atuação nas enzimas ácidos graxos ciclooxigenases (COX)
● prostaglandinas reduzem o limiar de ativação nas terminações periféricas
● atravessam a barreira hematoencefálica e impedem a geração de prostaglandinas neuromoduladores do SNC
● mecanismos (3): (1) prostaglandinas reduzem o limiar de ativação nas terminações periféricas dos neurônios nociceptores
aferentes primários + (2) diminuem o recrutamento dos leucócitos → diminuem produção de mediadores inflamatórios
derivados dos leucócito + (3) atravessam a barreira hematoencefálica impedem a produção de prostaglandinas que atuam
como neuromoduladores produtores de dor no corno dorsal da medula espinal
● associações de AINE-opioides ou de paracetamol-opioides podem atuar de modo sinérgico para reduzir a dor
Principais isoformas das enzimas ciclooxigenases
● COX-1 (constitutiva): estômago, rim, plaquetas, SNC, útero
○ citoproteção do TGI (PGE2): aumento da secreção de muco + diminuição de ácido gástrico
○ agregação de plaquetas (TxA2) e anti-agregação (PGI2)
○ dor e inflamação
○ função renal
○ contração uterina
● COX-2 (induzida): macrófago, linfócitos, endótelio
○ dor e inflamação
● COX-2 (constitutiva): RIM e SNC
○ função renal
○ transmissão nervosa
● maioria dos AINES “tradicionais”→ inibem a COX-1 e a COX-2→ variação no grau de inibição
● ação anti-inflamatória e analgésica→ COX-2 (principalmente)
● efeitos adversos gastrointestinais (COX-1), demais efeitos (COX-1 e COX-2)
● compostos seletivos COX-2→ riscos cardiovasculares a longo prazo→medicamentos retirados de circulação
● maioria dos AINES: possui mais seletividade pela COX-2 porém não muito para evitar os efeitos adversos
● agente tanto na via aferente primária quanto nos cornos dorsais da medula espinhal
● COX-1 pode ser usado como agente modulador excitatório
● celecoxibe é um fármaco mais seletivo para COX-2 quando comparado com outros
● AINE e os inibidores da COX-2 atuam tanto na periferia quanto centralmente
● paracetamol não pertence aos AINES em algumas publicações→ analgésico não opioide
○ não interage com COX-2→ sem ação antiinflamatória
○ alguns estudos sugerem que possui ação na COX-3
○ atua apenas em nível central
● AINE inibidores não seletivos da COX: efeitos adversos deletérios, particularmente de mucosa gástrica e rins
● fenamatos: associados à cólicas menstruais
Classificação quanto à seletividade pela COX
Antidepressivos
● dor neuropática/ tratamento adjuvante da dor (esp. dor crônica)
○ dor neuropática: lesões provocadas por AVC, E.M., dor no membro fantasma, afecções nervos periféricos, neuropatia
diabética, herpes zoster
● apresentam uma ação analgésica distinta de seu efeito antidepressivo
● ação analgésica parece ser mediada principalmente na medula espinal e envolver a redução da sensibilização central
● fármacos relacionados com manutenção de serotonina e adrenalina na fenda sináptica → inibem os canais de sódio →
diminuição da progressão do fluxo do impulso nervoso→ bloqueio dos canais de sódio interferem na excitabilidade da fibra
+ podem atuar na via descendente
● antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina e imipramina): produzem analgesia por meio do bloqueio dos canais de
sódio + aumento da atividade das projeções noradrenérgicas e serotoninérgicas antinociceptivas que descem do cérebro
para a medula espinal
● agentes menos seletivos (ex.: antidepressivos tricíclicos) têm sido mais eficazes que os bloqueadores seletivos da
recaptação de norepinefrina, como desipramina e maprotilina
○ venlafaxina e a duloxetina: inibidores duais da recaptação de norepinefrina/serotonina → antidepressivos +
analgésicos→ utilizados no tratamento de dor neuropática e fibromialgia
● inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) (paroxetina, fluoxetina e citalopra), são menos efetivos
Anticonvulsivantes
● dor neuropática/ tratamento adjuvante da dor
● inibem os canais de cálcio
● neuralgia do trigêmeo→ bloqueio dos canais de sódio ativados por voltagem
● maior valor clínico: gabapentina, pregabalina, lamotrigina e carbamazepina
Gabapentina
● amplamente usada no controle da dor crônica
● liga-se à subunidade α2δ dos canais de cálcio dependentes de voltagem → reduz o
tráfego do canal para a membrana
● neuropatia diabética e neuralgia do trigêmeo
● dor pós-operatória
● efeitos adversos: tontura, sonolência, confusão e ataxia
● biodisponibilidade oral não é previsível nem linear
Pregabalina
● análogo substituto do GABA
● mais potente
● início de ação mais rápido e biodisponibilidade mais previsível que a gabapentina
● dor neuropática e fibromialgia
● mesmo efeitos adversos da gabapentina
● leve efeito euforizante em alguns pacientes
Carbamazepina
● bloqueia os canais de sódio
● neuralgia do trigêmeo
● muitos efeitos adversosOxcarbazepina
● derivado estrutural próximo da carbamazepina
● diminui o risco de anemia aplásica
Lamotrigina
● bloqueador dos canais de sódio
● neuropatia, acidente vascular encefálico, esclerose múltipla e dor do membro fantasma
● elevada incidência de reações cutâneas→ exige uma titulação lenta da dose
Antagonistas dos receptores NMDA
● anestésico cetamina e o antitussígeno dextrometorfano
● reduzem efetivamente os sintomas de dor crônica e a dor pós-operatória
● atuam inibindo tanto na indução, quanto na manutenção da sensibilização
central
● cetamina: uso limitado por seus efeitos psicomiméticos
○ controle da dor intensa aguda, em circunstâncias nas quais é importante
minimizar o risco de depressão respiratória
● dextrometorfano: tontura, fadiga, confusão e efeitos psicomiméticos
Glicocorticoides
● bloqueio da fosfolipase A2 → inibe a cascata de inflamação → inibe a
produção de enzimas importantes na cascata inflamatória →
diminuição dos agentes sensibilizantes
● muitos efeitos colaterais a longo prazo
Agonistas adrenérgicos
● estímulo de receptores alfa-adrenérgicos no corno superior da medula
● clonidina: sedação, hipotensão; estimula GH; aplicação limitada
Tratamento da enxaqueca
● fármacos da classe triptana de agonistas dos receptores de serotonina (agonistas dos receptores 5HT1)
● triptana, rizatriptana, sumatriptana, electriptana
○ esp.: triptana e sumatriptana
● diminuição da pressão dos vasos sanguíneos + diminuição a sensibilização central para transmissão do impulso no núcleo
trigeminal
● reduzem tanto a ativação sensorial na periferia quanto a transmissão nociceptiva no núcleo trigeminal do tronco encefálico,
onde diminuem a sensibilização central
● causam vasoconstrição, opondo-se à vasodilatação que se acredita esteja envolvida na fisiopatologia das crises de
enxaqueca
○ podem ser perigosas em pacientes com coronariopatia