Metabolismo do Ferro (SP2 FISIOLOGIA)

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METABOLISMO DO FERRO 
 SP2 27/07 
 *estudo: Livros de hematologia 
 Objetivos 
 - Anemia por deficiência por ferro 
 - Absorção do ferro 
 - Propriedades e funções do ferro e ferritina; 
 Causas da deficiência de ferro 
 - Ferro de baixa disponibilidade dietética 
 - Aumento da demanda por ferro, no crescimento ou 
 gestantes necessitam dessa maior oferta. 
 Características 
 - Metal pesado, sendo que livre no organismo é tóxico 
 - Não é facil de encontrar; 
 - Temos em pequenas quantidades no organismo; 
 1. O ferro faz parte do grupo heme, integra numerosas 
 proteínas do organismo, como citocromos, citocromo 
 oxigenase, peroxidases, catalase, mioglobina e 
 hemoglobina. 
 2. Sendo um metal pesado, o ferro livre é quase insolúvel 
 e bastante tóxico, e por isso durante todo o seu ciclo 
 metabólico está sempre ligado a proteínas de transporte 
 ou funcionais. 
 3. O homem adulto possui cerca de 3-4 g de ferro (ou 
 seja, 35- 45 mg de ferro/kg de peso), quantidade em 
 média 30-40% menor em mulheres em idade fértil em 
 consequência à perda periódica de sangue na 
 menstruação 
 Obtenção de ferro 
 O organismo humano possui duas principais fontes de 
 ferro: a dieta e a reciclagem de hemácias senescentes . 
 Uma dieta normal contém de 13 a 18 mg de ferro, dos 
 quais somente 1 a 2 mg serão absorvidos na forma 
 inorgânica ou forma heme pelo epitélio duodenal. 
 Ferro no organismo 
 Faz parte de hemoglobina e mioglobina . (Diferença é 
 que uma está no sangue e outra no músculo estriado 
 esquelético e cardíaco, respectivamente.) Importante 
 porque elas fornecem oxigênio para os tecidos. 
 Compõe proteínas e enzimas do organismo (ex. 
 catalase) 
 Mediadores inflamatórios são regulados pelo ferro 
 → Ferro é um micronutriente que possui em um 
 homem adulto em média 3 a 4 g. De modo que a 
 quantidade não indicia potencialidade. Sendo que a 
 maior quantidade é encontrada na hemoglobina, não é 
 forma de depósito, mas um lugar onde está 
 depositado em que está ativado; 
 As necessidades diárias da mulher são maiores que no 
 dos homens. 
 A HEMOGLOBINA E MIOGLOBINA 
 Mais de dois terços do conteúdo de ferro do 
 organismo encontra-se incorporado à molécula de 
 hemoglobina. Assim, a hemoglobina é a principal 
 forma funcional de ferro no organismo e também seu 
 principal depósito. 
 Aproximadamente 1 mL de concentrado de hemácias 
 contém 1 mg de ferro. No homem, cerca de 2 g de 
 ferro estão presentes na hemoglobina, enquanto que, 
 em mulheres, esse valor corresponde a 1,7 g. 
 A mioglobina tem uma estrutura muito semelhante à 
 hemoglobina, sendo no entanto um monômero e 
 funciona como uma proteína para disponibilização de 
 oxigênio nos músculos. 
 Presente em todas as células dos músculos 
 esquelético e cardíaco, o organismo humano contém 
 um total de cerca de 300 mg de ferro na mioglobina. 
 Distribuição do ferro no organismo 
 - ferritina e hemossiderina: 30% que são as 
 formas estocadas do ferro 
 - hemoglobina: sendo utilizada 65% 
 - mioglobina 3,5% 
 ✓ As demais formas de ferro funcional nos tecidos 
 (citocromos e enzimas) representam 0,5% do total de 
 ferro do organismo. 
 ✓ Além da hemoglobina, o organismo armazena ferro 
 em diferentes tecidos sob formas de ferritina e 
 hemossiderina. 
 ✓ A quantidade de ferro nos depósitos é muito 
 variável, mas equivale a 800 a 1.000 mg em um 
 homem adulto, e cerca de 300 mg na mulher adulta. 
 Ferritina é uma proteína presente na maioria do 
 citoplasma das células e estoca muito o ferro; 
 Quando encontramos ferritina na corrente sanguínea 
 quer dizer que a estocagem está em grande 
 quantidade. Isso seria a ferritina sérica. Armazenado 
 em algum local do organismo, para quando for 
 necessário. 
 Hemossiderina é outra forma de estocagem de ferro. 
 Específica em macrofagos da medula óssea do fígado 
 e baço. Quando ocorre a quebra da hemácia; 
 FERRITINA E HEMOSSIDERINA 
 ✓ A FERRITINA, proteína presente no citoplasma da 
 maioria das células, tem importante papel na 
 estocagem do ferro (estoca até 4.500 átomos de 
 ferro). É composta por 24 subunidades, com dois 
 subtipos denominados H (Heavy ou Heart) e L (Light 
 ou Liver). 
 ✓ A maior parte da ferritina sintetizada é usada na 
 estocagem do ferro, entretanto pequena quantidade é 
 secretada e liberada no soro (ferritina sérica), 
 quantidade esta que se correlaciona com o estoque 
 total de ferro no organismo. Por isso, a dosagem de 
 ferritina plasmática é um exame importante para 
 avaliar os depósitos de ferro do organismo. 
 ✓ A outra forma de depósito de ferro no organismo é 
 a HEMOSSIDERINA, que corresponde a um 
 agregado heterogêneo de ferro, componentes do 
 lisossomo e outros produtos da digestão intracelular. 
 ✓ Ela restringe-se aos macrófagos da medula óssea, 
 do fígado e baço, representando pequena fração do 
 ferro de estoque que pode, todavia, estar 
 dramaticamente aumentada na sobrecarga de ferro. 
 Ferro no organismo: 
 A → em preto é hemossiderina. Um armazenamento 
 de ferro. 
 B → 
 C → sem disponibilidade de ferro; 
 Os depósitos de ferro da medula óssea podem ser 
 visualizados por reação citoquímica específica que 
 também revela um a três grânulos no citoplasma de 
 eritroblastos (denominados “sideroblastos”). Esses 
 depósitos medulares e os sideroblatos desaparecem 
 por completo na deficiência de ferro (Figura 19.1). 
 O ferro é transferido dos depósitos, principalmente os 
 macrófagos, para os eritroblastos em 
 desenvolvimento. Essa mobilização do ferro dos 
 depósitos torna possível a reutilização 25 a 30 mg de 
 ferro por dia, o que corresponde à necessidade diária 
 de ferro para a eritropoiese. 
 INFORMAÇÕES IMPORTANTES 
 *Excreção de ferro não é fisiologicamente regulada. 
 Ocorre sua perda por meio da menstruação, 
 hemorragia. 
 *Em uma dieta bem equilibrada de 10-20mg de ferro 
 por dia apenas 10% é absorvido. 
 A absorção intestinal é um processo finamente 
 regulado em resposta às alterações da necessidade de 
 ferro pelo corpo. O controle da absorção de ferro pelo 
 epitélio intestinal é fundamental para a regulação dos 
 estoques, pois a sua excreção não é fisiologicamente 
 regulada. 
 A quantidade de ferro da dieta é bastante variável, na 
 dependência de sua composição; os alimentos mais 
 ricos em ferro são fígado, carne e alguns vegetais 
 como feijão e espinafre. Uma dieta bem equilibrada 
 contém 10-20 mg de ferro por dia, dos quais cerca de 
 10% é absorvido. Em geral é absorvido 0,5-2,0 
 mg/dia, quantidade que compensa as perdas, 
 principalmente resultantes da descamação de células, 
 crescimento e, no caso das mulheres, das perdas 
 sanguíneas menstruais. 
 A facilidade com que o tubo intestinal absorve o 
 ferro depende da forma como ele está presente no 
 alimento 
 O ferro na forma heme, presente em carne e fígado, 
 representa um terço do ferro da dieta, sendo muito 
 mais facilmente absorvido, já a absorção do ferro dos 
 vegetais (ferro inorganico ou ferro não heme) é 
 menos eficiente dependendo bastante de vários 
 fatores, como a presença de outras substâncias 
 (fosfatos, oxalatos, aminoácidos livres) e produção de 
 ácido clorídrico pelo estômago. 
 *Ferro na forma HEME é facilmente absorvido. E os 
 da forma inorgânica que é menos eficiente; 
 1 ETAPA 
 Absorção de ferro pelo intestino delgado 
 *Ocorre a ingestão, maior parte de forma inorgânica 
 que não pode ser absorvido (fe3), Esse Fe3 precisa 
 ser absorvido pelo epitélio intestinal precisa ser 
 reduzido em Fe2 pela Dcty. Assim já em fe2 é 
 transportada par ao interior do epitélio pela DTM1. 
 No citoplasma do enterócito, esse ferro pode seguir 
 dois caminhos, um sendo armazenado em forma de 
 ferritina e outro para estar disponível para ser 
 utilizado; 
 ✓ O transporte do ferro pela membrana apical do 
 enterócito é realizado pelo DMT1, capaz de 
 transportar outros metais divalentes (zinco, cobre, 
 cobalto). 
 ✓ Como o ferro inorgânico está primariamente 
 presente na dietana forma oxidada (Fe3+, ferro 
 férrico) não biodisponível, para ser transportado pelo 
 epitélio intestinal necessita ser reduzido a Fe2+ (ferro 
 ferroso) pela DcytB (Duodenal cytochrome B), 
 redutase férrica associada à membrana apical do 
 enterócito. 
 ✓ No citoplasma do enterócito, o ferro tem dois 
 possíveis caminhos a seguir: pode ser armazenado 
 como ferritina na própria célula ou pode atravessar a 
 membrana basolateral para chegar até o plasma. 
 ✓ Alternativamente, o ferro do citoplasma do 
 enterócito pode atravessar a barreira basolateral, pela 
 ação coordenada de duas proteínas: a ferroportina e a 
 hefaestina, duas proteínas de membrana. 
 ✓ A ferroportina é o único exportador celular de 
 ferro, tem papel central 
 na homeostase 
 sistêmica desse metal e 
 está presente na mucosa 
 duodenal, nos 
 macrófagos, hepatócitos 
 e trofoblastos sinciciais 
 da placenta. 
 ✓ A outra proteína de 
 membrana, a hefaestina, 
 tem a função de oxidar 
 o Fe2+ a Fe3+, 
 permitindo seu 
 transporte pela 
 transferrina. 
 Ferritina sérica 
 A absorção de ferro é regulada em três pontos 
 principais. 
 1. BLOQUEIO MUCOSO 
 Quando possui ferritina alta, inibe a captação do 
 ferro. 
 Um dos moduladores da absorção de ferro é a dieta: 
 quando a dieta é rica em ferro, e consequentemente a 
 quantidade de ferritina no interior do enterócito está 
 elevada, o complexo HFETfR inibe a capacidade 
 absortiva de ferro do enterócito. Esse fenômeno é 
 conhecido como bloqueio mucoso. No entanto, com 
 grandes doses de ferro, como doses farmacológicas 
 ou intoxicações exógenas, esse bloqueio é superado, e 
 a quantidade absorvida é proporcional à ingerida. 
 2. Pela HEPCIDINA. 
 Controla a ferroportina. Altas concentrações de ferro 
 resulta em altas concentrações de hepcidina, que 
 assim inibe a ferroportina, na qual é o exportador 
 para os tecidos. 
 De forma que a sobrecarga de ferro reduz a absorção, 
 enquanto que a carência promove maior absorção de 
 ferro. Sabe-se, hoje, que a hepcidina, peptídeo 
 secretado pelo fígado, regula a taxa de absorção do 
 ferro. Essa regulação se faz pelo controle de 
 expressão da ferroportina. A ligação da hepcidina à 
 ferroportina resulta na internalização desta última e 
 perda de sua função. A ferroportina presente em 
 macrófagos e fígado também é alvo da hepcidina. 
 Assim, em situações de sobrecarga de ferro 
 observa-se elevação da hepcidina, e a liberação de 
 ferro a partir de enterócitos, fígado e macrófagos 
 encontra-se reduzida. Por outro lado na presença de 
 deficiência de ferro, anemia ou hipóxia, situações em 
 que a hepcidina encontra-se diminuída, a expressão 
 de ferroportina e a liberação de ferro das células 
 intestinais, do fígado e dos macrófagos está 
 aumentada. 
 3. REGULAÇÃO HEMATOPOÉTICA. 
 A hipóxia estimula a produção de de hemácias; 
 Faz com que a absorção seja modulada de acordo 
 com as necessidades da eritropoese. A eritropoese 
 acelerada aumenta a absorção de ferro, 
 independentemente do depósito corporal de ferro. 
 Esse processo parece ser mediado pela Eritropoetina 
 (Epo) e pelo GDF15 (Growth Differentiation Factor 
 15). A Epo suprime a expressão da hepcidina. O 
 GDF15 também tem ação supressora da expressão da 
 hepcidina e atua nos estágios finais da eritropoese 
 ETAPA 2 
 TRANSPORTE DO FERRO 
 ✓ Após atravessar o enterócito, o ferro chega ao 
 plasma onde se liga à transferrina. 
 ✓ A transferrina pode receber ferro dos enterócitos e 
 dos depósitos, e pode liberá-lo para os depósitos, para 
 os eritroblastos, para o músculo, para a síntese de 
 mioglobina, ou para diferentes tecidos para a síntese 
 de enzimas e citocromos. 
 ✓ Aproximadamente um terço da capacidade de 
 ligação ao ferro da transferrina é ocupada pelo ferro, 
 e o ferro ligado a ela se renova no mínimo dez vezes 
 por dia. 
 ✓ A captação do ferro ligado à transferrina é 
 intermediada pelo TfR, que pode ocorre sob duas 
 formas: TfR1 e TfR2. 
 ✓ O TfR1 é amplamente expresso na maioria das 
 células, enquanto o TfR2 é restrito a hepatócitos, 
 células da cripta duodenal e células eritroides, 
 sugerindo que o TfR2 desempenhe um papel mais 
 especializado no metabolismo do ferro. 
 ✓ Desta forma, o compartimento plasmático de 
 transporte de ferro tem papel central no intercâmbio 
 de ferro entre os diferentes locais, e por isso as 
 medidas laboratoriais realizadas no plasma ou soro 
 (concentração de ferro sérico, de transferrina, de 
 ferritina e saturação da transferrina) dão importantes 
 informações sobre o metabolismo do ferro. 
 *Ferro é transportado pela TRANSFERRINA. 
 Depende a caracteristica de cada transferrina pode 
 transformar para fe2, mas isso não é relevante. 
 O problema da anemia é a falta da disponiblidade do 
 ferro. 
 ETAPA 3 
 ENTREGA AOS TECIDOS 
 A ligação do TfR1 com a transferrina carregada de 
 ferro desencadeia a invaginação da membrana celular, 
 mediada pela clatrina, e formação de endossomos 
 contendo o complexo transferrina/TfR1, seguida de 
 alterações conformacionais das proteínas, liberação e 
 redução do ferro para Fe2+. O Fe2+ é então 
 transportado através da membrana endossomal pela 
 DMT1. 
 No citoplasma, o ferro é incorporado à protoporfirina 
 para a síntese do heme (nos eritroblastos) ou retido na 
 forma de estoque (ferritina/hemossiderina nas células 
 não eritroides). Nesse meio tempo, os endossomos 
 retornam as proteínas, apotransferrina e TfR1, à 
 superfície celular para serem reutilizadas. 
 PERGUNTAS 
 1 – Quais são as funções e propriedade do ferro no 
 organismo humano? 
 2 – Qual local do corpo que está a maior quantidade 
 de ferro? 
 3 – Qual a importancia do ferro para a hemoglobina e 
 mioglobina? 
 4 – Onde estão localizas e qual a importancia da 
 hemoglobina e mioglobina? 
 5 – O que é, quais as funções e propriedades da 
 ferritina? 
 6 – O que é, quais as funções e propriedades da 
 hemossiderina? 
 7 – Qual sistema é o responsável pela absorção do 
 ferro? 
 8 – Qual sistema é o responsável pela eliminação do 
 ferro? 
 9 – Qual é a diferença do ferro orgânico e inorgânico 
 (heme e não heme)? 
 10 – Quais são as formas de obtenção do ferro em 
 nosso organismo? Detalhe essa informação e 
 descreva qual é a 
 forma de ferro encontrado nos alimentos. 
 11 – Como é feita a reciclagem do ferro oriundo das 
 hemácias? 
 12 – Explique detalhadamente o mecanismo de 
 absorção de ferro pelo sistema digestório (intestino) 
 13 – Explique o mecanismo de regulação pelo 
 bloqueio mucoso. 
 14 – Explique o mecanismo de regulação pela 
 hepcidina. 
 15 – Explique o mecanismo de regulação pelo 
 bloqueio mucoso. 
 16 – Pesquise sobre o envolvimento do estomago na 
 absorção do ferro. 
 17 – Como é feito o armazenamento do ferro em 
 nosso organismo? Em quais órgãos ocorre esse 
 armazenamento? 
 18 – Conceitue anemia ferro priva e cite suas causas. 
 19 – Caso alguém fizer uma dieta extremamente 
 restritiva e desenvolve uma anemia ferropriva quais 
 serão os 
 sinais e sintomas que ele desenvolvera? Caso não for 
 tratado o que poderá ocorrer a longo prazo? 
 20 – Na literatura é mencionado a relação entre a 
 dieta e doenças relacionadas ao comportamento 
 alimentar. Imagine que chega a você um paciente que 
 adotou hábitos veganos há 7 anos, responda as 
 questões abaixo: 
 a) como você imagina que estão as concentrações de 
 ferro no organismo dele? 
 b) Como está o metabolismo desse elemento? 
 c) Ele apresenta algum sinal ou sintoma que possa 
 indicar falta/excesso de ferro? 
 d) Qual seria a abordagem 
 médica/comportamental/nutricional recomenda para 
 esse paciente? 
 21 – Décadas atrás era comum ao conversar com as 
 pessoas mais velhas era relatado que pessoas que em 
 sua família alguém tivesse anemia era para fazer sopa 
 de pedra, de pregos, cozinhar em panela de ferro para 
 melhorar esse quadro. Essa afirmação tem sentido? 
 Há alguma base biológica para isso? 
 22 – Quais são as consequências da “falta de ferro” 
 no organismo de um recém-nascido?23 – Quais são as consequências da “falta de ferro” 
 no organismo de uma gestante? (tanto para ela quanto 
 para embrião/feto)