Fármacos Beta-Lactâmicos

Prévia do material em texto

AULA 08/02/21 – PENICILINAS
Primeiro módulo é de antibióticos
Walter Tavares – Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico
Primeiros antibióticos foram as sulfas.
Penicilina é um fármaco inerte farmacologicamente, ou seja, não sofre alteração química, entra e sai do mesmo jeito. Mede-se a penicilina em UI (Unidades Internacionais).
As penicilinas fazem parte da classe dos Beta-Lactâmicos, que são caracterizados pela presença do anel beta-lactâmico.
São quatro classes: Penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monolactâmicos
Penicilina G ou Benzilpelicina mais ativa, única penicilina natural utilizada clinicamente. Pode ser administrada por forma cristalina (IV) e Benzatina (IM). É expressa em unidades internacionais (UI).
Penicilinas semissintéticas possuem modificações nas cadeias laterais “R”. São expressas em unidade de peso (mg).
Todos os Beta-lactâmicos são antibióticos bactericidas (matam as bactérias). Conseguem esse feito pela ruptura da parede celular bacteriana.
PLP/PBP – Proteína Ligadora de Penicilina, é a “abertura” dos beta-lactâmicos para a célula, que está presente na membrana plasmática da bactéria, sendo uma proteína plasmática.
Ao se ligarem à PLP, é inibida a ação da enzima transpeptidase da parede celular das bactérias, afetando a produção dos peptidioglicanos.
Todos os antibióticos têm de passar pela membrana externa em uma bactéria GRAM -, precisando atravessar diluído em água, assando pelos canais de porina/aquaporina. Por isso, as penicilinas agem melhor em bactérias GRAM +, porque não precisam passar por esses canais, haja vista que já possuem uma grande camada de peptidioglicanos para se ligarem mais facilmente.
O caminho da penicilina é: se ligar à PBP inibe a transpeptidase, sintetizadora de peptidioglicano inibe a produção de peptidioglicano ocorre a lise celular.
Existem 4 mecanismos de resistência às penicilinas/beta-lactâmicos:
1) Inativação Enzimática – produção de betalactamases
2) Modificação nas PBPs/PLPs – Isso pode ser adquirido durante a evolução das bactérias.
3) Impermeabilidade (Modificar ou inativar os canais de porina (apenas acontecem nas GRAM -)).
4) Bomba de Efluxo (não é tão eficaz contra beta-lactâmicos, porque eles não precisam entrar na célula para agirem)
São três tipos de formas que a bactéria possui para mudar seu DNA e criar resistência (ver microbiologia).
Betalactamases: São 4 tipos A, B, C e D.
Tipo A: são as mais amplas, produzem uma betalactamase de espectro ampliado (ESBL em inglês). Degradam penicilinas, cefalosporinas e alguns carbapenêmicos.
Tipo B: Destroem todos os carbapenêmicos, exceto aztreonam.
Tipo C: Ativas contra cefalosporinas
Tipo D: Degradam a cloxacilina.
Inibidores de Betalactamases Clavulanato-amoxicilina, Tazobactam-piracilina e Sulbactam-ampicilina. Foram usados como estratégia para inibir esses mecanismos de resistência, usados como “suicidas”
Meticilina só é usada em laboratório para testa a sensibilidade bacteriana a ela. Caso o microrganismo for sensível à meticilina, receita-se oxacilina. Esses dois são do grupo das penicilinas resistentes às penicilinases.
Aminopenicilinas (amoxicilina e ampicilina) têm seu espectro ampliado para GRAM -. Geralmente são administradas com inibidores de betalactamase.
Anti-pseudomonas:
· Ticarcilina: inferiores à ampicilina contra GRAM + e listeria. Ampliada para cobrir espécies de pseudomonas, enterobacter e proteus.
· Piperacilina: Ampliada para Pseudomonas, Enterobacter e outros Gram -. Mantém a atividade contra cocos GRAM + e Listeria.
A concentração das penicilinas é rui no líquor, nos olhos e na próstata, logo não são indicadas para administração de infecções nesses locais. Porém, a Penicilina G benzatina tem 5% de concentração no líquor, podendo ser utilizada em casos de meningite por microrganismos sensíveis, logo não é a primeira escolha. Salvo esses casos em questão, as penicilinas têm boa concentração em todos os outros tecidos do corpo.
A doença melhor tratada atualmente com penicilina é a Sífilis (Treponema).
Amoxilina é melhor que ampicilina na via oral, porque possui maior biodisponibilidade, ou seja, uma maior fração daquilo que é ingerido oralmente atinge quantidades séricas.
Amoxilina BD (de 12 em 12, BD quer dizer Bi-injeção diária).
Indicações: IVAS – S. pyogenes e S. pneumoneae
		ITU – Ampicilina E. coli
		Meningite – não deve ser usada, porque não atinge o LCR.
Oxacilina são indicadas para microrganismos de infecções estafilocos, quando sensível à meticilina.
O sítio mais comum de reação alérgica das penicilinas é a pele. Pode ocorrer alergia cruzada (cefalosporinas e carbapenêmicos). Depressão da medula óssea, granulocitopenia, Hepatite (oxacilina), Comprometimento da agregação plaquetária (piperacilina e ticarcilina). Reações nos locais de aplicação (mais comum e aplicação no lugar errado, pois o óleo lesa o tendão, rompendo-o e é irreversível)
As penicilinas são de quantos tipos?
Quantos são os mecanismos de ação dos antibióticos? Quais são?
Por que os beta-lactâmicos conseguem matar as bactérias?
Qual a porta de entrada para os beta-lactâmicos agirem nas bactérias?
Quais são os tipos de atividades das penicilinas?
As penicilinas são mais eficazes contra quais tipos de bactérias? Por quê?
Quantos são os mecanismos de resistência à Beta-lactâmicos/penicilinas? Quais são?
Diga cada tipo de penicilina e para que são indicadas.
Os níveis sanguíneos de todas as penicilinas podem ser aumentados com a administração simultânea de probenecida, em uma dose de 0,5 g (10 mg/kg em crianças) a cada 6 horas, por via oral, que reduz a secreção tubular renal dos ácidos fracos, como os compostos b-lactâmicos ? (Perguntar ao professor).
______________________________________________________________________________________________________________________________________________
As quatro famílias dos Beta-lactâmicos são:
 Penicilinas:
O mecanismo de ação das penicilinas é inibir a reação de transpeptidação das bactérias. Os antimicrobianos beta-lactâmicos se ligam à Proteína de Liberação das Penicilinas (PBL/PBP), o que inibe a reação de transaminação, que é responsável pela produção do peptidioglicano, constituinte da parede celular bacteriana, o que leva a bactéria à morte por lise. Isso nos ajuda a entender o porquê da melhor eficácia desses fármacos em bactérias GRAM +, pois essa classe bacteriana possui uma espessa camada de peptidioglicanos, nos quais estão as PBPs, o que facilita a adesão dos beta-lactâmicos a essas proteínas.
A resistência às penicilinas e a outros beta-lactâmicos se dá por 4 processos:
· 
· Inativação do antibiótico pela enzima Beta-Lactamase. Esse mecanismo é o mais comum e consiste na criação de enzimas que quebram os fármacos, tirando assim a sua eficácia.
· Modificação das PBPs-alvo. Aqui as bactérias modificam suas PBPs para que possuam baixa afinidade aos beta-lactâmicos, o que faz necessário uma dose inatingível clinicamente para que os fármacos tenham atuação satisfatória.
· Penetração reduzida dos fármacos até as PBPs-alvo, também chamado de impermeabilidade. Esse mecanismo é presente nas bactérias GRAM -, em que os antibióticos penetram na célula por meio de canais de proteínas chamados porinas. Assim, a alteração nesses canais diminui a capacidade de infiltração dos fármacos na membrana celular. Porém, somente a diminuição da penetração na célula desses fármacos não é o suficiente, haja vista que essa pequena quantidade de fármaco ainda impediria o crescimento da célula bacteriana. O problema é que, se houver a presença de uma enzima beta-lactamase, mesmo que não tão forte, ela será capaz de hidrolisar o fármaco antes mesmo de ele conseguir entrar na célula bacteriana.
· Efluxo do antibiótico.
Também realizado por bactérias GRAM -, esse mecanismo consiste na produção de substâncias que levam o fármaco para fora da célula, de modo a impedir a sua atuação.
As penicilinas são divididas em dois grupos:
· 
· Naturais: Apenas a Penicilina G Benzatina é natural ainda em uso.
· Semissintéticas: Já são todas asoutras penicilinas encontradas.
A farmacocinética desses medicamentos é caracterizada por certa influência a alimentos ingeridos, sendo recomendada sua ingestão 1-2 horas antes/depois das refeições, exceto com a amoxicilina. Essa classe de medicamentos possui boa distribuição nos líquidos corporais, exceto no líquor, nos olhos e na próstata, tornando essa classe uma das últimas escolhas para tratamentos nessas localidades. 
· 
· OBS.: A Penicilina G Benzatina possui capacidade de se concentrar em 5% no líquor, o que permite seu uso para o tratamento de meningite, todavia ela não é a droga de primeira escolha para esses casos. Além disso, vale ressaltar que para usá-la em caso de meningite é necessário testar a sensibilidade do agente infeccioso.
· A meia-vida da Penicilina G é de 30min em uma pessoa com função renal regular, podendo chegar até 10 horas em pacientes com insuficiência renal. Vale ressaltar também que a ampicilina e as penicilinas de amplo espectro são secretadas mais lentamente, tendo meia-vida normal de 1 hora.
· A penicilina é eliminada intacta, ou seja, não sofre hidrólise pelo organismo. A maioria delas possui excreção renal, sendo necessário o ajuste da dosagem em pacientes com essa função comprometida e outras são de excreção tanto renal quanto biliar. Apenas a nafcilina que possui excreção unicamente biliar.
· 
Indicação Clínica:
· 
Para se aumentar a concentração de qualquer penicilina pode-se administra-las juntamente com probenecida, pois reduz a secreção tubular renal dos ácidos fracos, como os compostos beta-lactâmicos.
· A Penicilina G (benzilpenicilina) é indicada para o tratamento de infecções causadas por GRAM + (Streptococo) e GRAM – (Meningococo). A Penicilina G Benzatina e a Penicilina G Procaína foram projetadas para terem absorção lenta, logo elas mantêm uma dosagem sérica baixa de penicilina por longos períodos. Elas são administradas, normalmente na forma intramuscular. Todavia a Penicilina G Procaína não é mais utilizada, já tendo sido usada para gonorreia e pneumonia pneumocócica. Sua excreção é renal e não sofre hidrólise, sendo excretada em sua forma intacta.
· A Penicilina G Cristalina/Aquosa é a forma da penicilina utilizada para infusões intravenosas, ao passo que os outros tipos da Penicilina G são usados via oral ou intramuscular.
· A Penicilina G Benzatina pode ser usada mensalmente como profilaxia para febre reumática e em dose única para faringite estreptocócica.
· A penetração da penicilina no líquido ocular, na próstata e no Líquido Cerebrospinal é ruim, exceto em caso de inflamação das meninges, em que a concentração no líquor chega a 5% dos volumes plasmáticos, o que é eficaz contra microrganismos causadores da meningite. Apesar disso, a excreção da penicilina do LCS é rápida, porém a probenecida é capaz de retardar por competição essa excreção do fármaco para a corrente sanguínea. Vale ressaltar também que em algumas ocasiões a concentração de penicilina pode ser tóxica e causar convulsões.
· A Penicilina V (via oral) é utilizada apenas para pequenas infecções, haja vista que seu espectro é pequeno, sua biodisponibilidade é baixa, e por serem necessárias 4 administrações diárias, quando não está associada a um inibidor de beta-lactamase. É melhor aceita por via oral do que a Penicilina G (Benzilpenicilina), porque possui maior estabilidade em meio ácido, o que melhora sua absorção pelo TGI. É de excreção renal, além de sair de forma intacta.
Excreção: 
· A excreção da penicilina é basicamente renal em sua maioria por secreção tubular e ela é excretada intacta (lembrar do processo de obtenção de penicilina pela urina). A meia vida da Penicilina G é de aproximadamente 30min em um adulto normal. 
Indicações Terapêuticas: A Penicilina G é indicada para os seguintes casos:
· Infecções pneumocócicas
· Sífilis (Treponema);
· Pneumonia pneumocócica – deve ser feita a administração de Penicilina G por 7-10 dias.
· Meningite Pneumocócica (meningococo GRAM -) – é 
necessário provar a sensibilidade do pneumococo à penicilina para usá-la, sendo seu tratamento de infusão intravenosa de penicilina G por 14 dias. A penicilina não é mais o tratamento de primeira escolha. (a maior infiltração de penicilina no LCS durante inflamação meníngea.).
· Infecções Estreptocócicas (normalmente Streptococus pyogenes) – Faringite estreptocócica, fasciíte necrotizante estreptocócica, Pneumonia, endocardite, meningite, artrite.
· Infecções por anaeróbios - (lembrar do pus (abcesso), ambiente anaeróbio e ácido).
· Infecções Meningocócicas;
· Actinomicose;
· Difteria;
· Uso profilático – febre reumática.
· INEFICAZ CONTRA Stafilococus aureus!!!
 Aminopenicilinas:
· São representantes desse grupo a ampicilina, amoxicilina e seus congêneres. Elas possuem um espectro mais amplo que as penicilinas, que fica ainda maior quando administradas com um inibidor de betalactamase (Clavulanato, Tazobactam e Sulbactam). Elas são eficazes tanto para bactérias GRAM – quanto GRAM + e possuem poder bactericida. São sensíveis às aminopenicilinas os meningococos (GRAM - ) e L. monocytogenes, são duas vezes mais eficazes contra enterococos do que a Penicilina G.
· Ampicilina:
· A ampicilina possui boa atividade em meio ácido, porém a ingesta de alimentos pode prejudicar a sua ação, portanto recomenda-se duas horas de intervalo entre alimentação e a ingestão do medicamento via oral. Sua biodisponibilidade oral é boa, bem como sua meia-vida é de aproximadamente 80min. Ressalta-se a circulação entero-hepática da ampicilina, tornando sua presença considerável nas fezes.
· Amoxicilina:
· A amoxicilina é um fármaco de características gerais semelhantes às da ampicilina, porém apresenta algumas diferenças. A amoxicilina foi projetada para ser um fármaco de administração oral, portanto ela é totalmente absorvida pelo TGI (atingindo 2 – 2,5 vezes mais concentração plasmática do que a ampicilina e em um período de 2h), bem como a ingestão de alimentos não interfere na sua absorção, fazendo disso a principal diferença entre ela e o seu protótipo, a ampicilina. A sua excreção é por filtração glomerular e secreção tubular renal, fazendo com que a maior parte do fármaco seja excretada de maneira intacta na urina. Aqui, a probenecida possui o mesmo efeito do que nas penicilinas, diminuindo o seu tempo de excreção.
· Indicações Terapêuticas das Aminopenicilinas:
· 
· Infecções das Vias Aéreas Superiores: Sinusite, otite, amigdalite, etc.
· Inefecções do trato urinário não complicadas;
· Meningite – meningite causada em crianças frequentemente provocada por S. pneumoniae e Neisseria menigitidis, e em imunossuprimidos, geralmente causada por L. monocytogenes, possui boa sensibilidade à ampicilina. Para o tratamento da meningite a ampicilina deve ser combinada com vancomicina e uma cefalosporina de terceira geração.
· Infecções por Salmonella.
· 
· Combinações de Aminopenicilinas e Antilactamases:
· 
· Amoxicilina/ticarcilina Clavulanato
· Ampicilina Sulbactam
· Piperacilina Tazobactam
· Cefalosporinas;
· Monobactâmicos;
· Carbepenêmicos. Estes possuem uma configuração diferente do seu anel lactâmico, logo apresentam resistência a algumas beta-lactamases mais comuns. Mais a frente veremos que as beta-lactamases são enzimas criadas pelas bactérias para combater essa classe de medicamentos e para isso, esses medicamentos são associados à alguns combatentes suicidas das beta-lactamases, tornando o fármaco ao qual estão associados imunes a essas enzimas.