Metabolismo de fármacos

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1 IMSD64, RESUMO, Larissa Alves Fernandes, 2022.1 
 
Professor Kelle | Aula 3 
 
 
 
São mecanismos enzimáticos complexos que tem por 
objetivo inativar compostos endógenos ativos 
(hormônios, enzimas, neurotransmissores etc.) e eliminar 
substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos). 
• Várias enzimas principalmente localizadas no 
fígado que transformam fármacos, 
carcinógenos, venenos e pesticidas ou em 
metabólicos inativos ou em metabólicos ativos. 
LOCAL DE BIOTRANSFORMAÇÃO: Pulmões, rins, adrenais 
etc. A principal meta é transformar fármacos 
lipossolúveis em fármacos hidrossolúveis pa 
ra facilitar a excreção. 
OBJETIVOS: INATIVAÇÃO | ATIVAÇÃO | POTENCIALIZAÇÃO 
TRANSFORMAR OS FÁRMACOS LIPOSSOLÚVEIS EM 
METABÓLITOS HIDROFÍLICOS → EXCREÇÃO RENAL. 
Reações químicas: 
a) Oxidação; 
b) Redução; 
c) Hidrólise; 
d) Conjugação 
 
 
 
 
 
I) Término da ação de uma substância: 
• Detoxificar; 
• Inativar compostos. 
II) Facilitar a excreção: 
• Formar produtos mais polares; 
• Formar produtos menos lipossolúveis; 
III) Ativar: 
• Ativar drogas originalmente inativas; 
• Alterar perfil farmacocinético; 
• Formar metabólitos ativos. 
 
• Um fármaco pode ser inativo e se tornar ativo; 
• Uma droga tóxica pode ser transformada em 
uma droga não tóxica; 
• Uma droga não tóxica pode ser transformada 
em uma droga tóxica; 
• Ou uma droga ativa pode se tornar igualmente 
ativa, menos ativa ou até mais ativa. 
1. Absorção a partir do trato gastrointestinal. 
2. O medicamento entra na circulação portal para 
depois entrar na circulação sistêmica. 
 Se o medicamento for rapidamente 
biotransformado no fígado ou na parede 
intestinal durante esta passagem inicial, a 
biodisponibilidade reduz, ou seja, a quantidade 
de fármaco inalterado que tem acesso à 
circulação sistêmica diminui. 
• Para que o fármaco seja bem absorvido, ele 
precisa ser levemente hidrofóbico, possuindo 
alguma solubilidade em soluções aquosas. 
Fármacos hidrofílicos não atravessam as 
membranas lipídicas e os fármacos 
extremamente hidrofóbicos são totalmente 
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, 
portanto, não tem acesso à superfície das 
células. 
A) METABÓLICOS ATIVOS 
Ac. Acetilsalicílico (ativo) → Ac. Salicínico (ativo) 
• Diazepam (ativo) → nordazepam + oxazepam (ativos) 
B) METABÓLICOS TÓXICOS 
Enzima 
DROGA METABÓLITO 
Substrato 
INATIVO: 
Menos lipossolúvel 
Maior excreção 
ATIVO 
 
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• Isoniazida (tóxico) → Acetominofen (tõxico) 
C) Pró-drogas (originalmente inativas) 
• Cortisona (inativo) → Hidrocortisona (ativo); 
• Prednisona (inativo) → predinisolona (ativo); 
• Paration (inativo) → paraoxon (ativo) 
 
• O fármaco pode passar pelas fases I, II ou 
ambas. 
• Um fármaco pode passar pela fase I sem 
precisar passar pela fase II, se a primeira fase 
com a oxidação, redução e hidrolise for 
suficiente para ele se tornar hidrossolúvel ele 
poderá ser excretado. 
• Normalmente na fase I pode ativar o fármaco, 
pode torná-lo mais hidrossolúvel sem alterar 
sua ativação e pode torná-lo inativo. 
• Alguns fármacos passam pela segunda fase, 
todos que passam pela segunda fase precisam 
passar pela primeira, as reações dessa fase são 
de conjugação que inativa o fármaco 
tornando-os hidrossolúvel. 
 
Neste exemplo temos a aspirina, ela vai passar pela fase I 
ocorrendo uma hidroxilação, quebrando o grupamento acetil 
e adicionou uma hidroxila, ativando o metabólico ácido 
salicílico, ele vai para segunda fase que vai sofrer reação de 
conjugação com o ácido glicurônico (semelhante a glicose), 
essa hidroxila vai ser um ponto reativo para o ácido 
glicurônico (suas hidroxilas vão facilitar a eliminação do 
ácido salicílico). 
• As reações de fase I: são CATABÓLICAS, ou seja, 
produzem grupos reativos (OH, COOH e NH2) 
que as vezes podem ser mais tóxicos. Esses 
grupos reativos servem de ponto de ataque 
para as reações de conjugação. 
• As reações de fase II: são ANABÓLICAS (também 
conhecidas como reações de síntese), resultam 
em compostos inativos (exceção: sulfato de 
Minoxidil). 
 
 
• Não microssomias: são reações que acontecem 
no citosol ou mitocôndrias; 
• Microssomias: são reações que acontecem no 
retículo endoplasmático liso. 
As principais reações que transformam os fármacos 
são MICROSSOMIAIS. 
I) REAÇÕES OXIDATIVAS NÃO MICROSSOMAIS 
a) Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase. 
Etanol → Acetaldeído → acetato 
b) Xantina oxidase 
Hipoxantina → Xantina → Ac. Úrico 
c) Monoamino oxidase 
Metabolismo das catecolaminas e serotonina 
II) REAÇÕES OXIDATIVAS MICROSSOMAIS 
Participação de: 
a) Citocromo P450; (complexo de enzima) 
b) Ferro; 
c) NAD (dinucleotídeo nicotiamina adenina); 
d) FAD (Flavoproteína); 
e) Oxigênio. 
 
• Principal mecanismo para metabolismo de 
produtos endógenos e xenobióticos. 
 
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• Importante fonte de variabilidade 
interindividual no metabolismo de drogas; 
 Algumas pessoas apresentam variações no 
metabolismo de drogas e essas variações 
intercorrem em variações inéditas na 
capacidade de metabolismo dessas drogas. 
• Relacionado a efeitos tóxicos de determinados 
fármacos; 
• Envolvido no mecanismo de interação entre as 
drogas. 
 As drogas podem induzir ou podem inibir essas 
enzimas e eles vão interferir ou influenciar no 
metabolismo de outras drogas que foram 
simultaneamente administradas. 
A) NOMENCLATURA DOS CITOCROMOS P450 
EXEMPLO: CYP1A2 
 CYP1 (FAMÍLIA): Apresenta homologia 
> 40% na sequência de aminoácidos. 
Existem 14 famílias descritas em 
humanos. 
 CYP1A (SUBFAMÍLIA): Apresenta 
homologia > 55%. Existem 30 
subfamílias descritas em humanos. 
 CYP1A2 (ENZIMA ESPECÍFICA). 
 
As enzimas (citocromo) possuem seu substrato que é onde elas irão 
agir e apresentam seus antagonistas, ou seja, moléculas que 
conseguem se ligar em enzimas, mas impedem que elas ajam sobre 
seu substrato. Por exemplo, a Ciprofloxacina inibe a ação da 
CYP1A2, ou seja, elas impedem que substratos como a cafeína, 
warfarin e teofilina sejam degradados. 
ACETOMINOFENO ------CYOP2E1------- ACETILBENZOQUINONA 
• Acetominofen é um fármaco conhecido como 
hepatotóxico; 
• A acetilbenzoquinona é uma molécula instável 
que deve se reduzir para se estabilizar; 
• Sua redução é obtida pela oxidação de um 
outro composto (GLUTATIONA); 
 A glutationa é um composto importante que 
mantém os níveis de radicais livres baixos o 
suficiente para que não cause mal as células. 
• Quando a glutationa se esgota (usados na 
redução da acetilbenzoquinona), lipídios da 
membrana celular são oxidados (ficam 
susceptíveis aos radicais livres), causando lise 
celular, este é o motivo da citotoxicidade da 
acetominofeno. 
INDUTORES ENZIMÁTICOS: são considerados compostos 
que induzem a atividade de enzimas do CYP450, 
portanto aumentam a velocidade de excreção de 
xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é 
menor. 
Biodisponibilidade: é definida como a fração da dose 
administrada que efetivamente é absorvida e chega à 
corrente sanguínea. 
Ex. Administramos um medicamento de 100 mg por via 
oral, apenas 50 mg chega à corrente sanguínea, a 
biodisponibilidade é de 50%. 
Na presença de um indutor (reduz a biodisponibilidade 
do fármaco): 
a) Aumenta a atividade da enzima CYP; 
b) Aumenta a velocidade do metabolismo do 
substrato; 
c) Aumenta a velocidade de excreção do 
composto; 
d) Diminui a concentração do substrato no sangue. 
Se dois fármacos, um é substrato e o outro é indutor da 
enzima que vai metabolizar aquele substrato, ele vai 
favorecer a eliminação daquele substrato, ele vai 
reduzir a biodisponibilidade do fármaco. Nós 
observaremos uma redução dos efeitos daquele 
fármaco. 
INIBIDORES ENZIMÁTICOS: são compostos que inibem a 
atividade de enzimas do CYP450,portanto diminuem a 
excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a 
biodisponibilidade é maior. 
Na presença de um INIBIDOR: 
a) Diminui a atividade da enzima; 
b) Diminui a velocidade do metabolismo do 
substrato; 
c) Diminui a velocidade de excreção; 
d) Aumenta a concentração do substrato no 
sangue. 
Na presença de um inibidor o substrato vai aumentar a 
concentração (e pode atingir níveis tóxicos). Se as 
concentrações forem superiores as terapêuticas podem 
gerar uma toxicidade. Se administrarmos um fármaco 
que é substrato de uma determinada enzima e o seu 
 
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inibidor, aquele inibidor poderá favorecer o aumento da 
concentração do fármaco. 
EX. ENZIMA: CYP2C19 
Substrato: amitriptilina, citalopram, diazepam, 
imipramina, omeprazol, 
Inibidores: fluoxetina, fluxozamina, cimetidina, 
cetoconazol. 
Indutores: carbamazepina, rifampicina. 
• Se administrarmos a rifampicina (tratamento 
da tuberculose) com o omeprazol (substrato); A 
rifampicina vai aumentar a atividade da 
CYP2C19, aumentar a velocidade do 
metabolismo do omeprazol (tratamento de 
úlcera) e aumentar a velocidade de excreção do 
omeprazol e diminuir a concentração do 
omeprazol no sangue. 
EX. ENZIMA CYP2C9 
Substrato: warfarina, ibuprofeno. 
Inibidores: fluconazol, cetoconazol, metronidazol, 
itraconazol, fluoxetina, ritonavir. 
Indutores: fenobarbital, rifampicina. 
• Se administrarmos o fluconazol (tratamento de 
fungos) com a Warfarina. O fluconazol vai 
diminuir a atividade do CYP2C9, diminuir a 
velocidade do metabolismo da warfarina 
(anticoagulante), vai diminuir a sua 
velocidade de excreção e vai aumentar a 
concentração da warfarina no sangue. E 
consequentemente diminui o efeito 
anticoagulante da warfarina. 
A biotransformação pode ser influenciada por 
inibidores, e 
esse fármaco 
pode atingir 
concentrações 
maiores se forem 
administradas com os 
inibidores e pode 
adquirir um caráter 
tóxico. 
Com relação a ação dos metabolizadores, em B podemos 
observar que a maioria das pessoas metabolizam os 
fármacos em uma velocidade constante, mas existem 
pessoas que são pobres metabolizadores, ou seja, elas 
metabolizam os fármacos de forma mais lenta e 
deficiente, consequentemente a taxa de eliminação é 
menor. E existem os ultrarrápidos metabolizadores, que 
metabolizam muito rápidos, ou seja, as posologias dos 
medicamentos para essas pessoas precisam ser 
ajustadas, de forma que não sejam tóxicas nem 
produzam dosagens subterapeuticas (IMPORTANTE 
ESTUDOS VOLTADOS PARA A FÁRMACO GENÉTICA). 
 Estudos: quais as variações genéticas que 
influenciam na ação das drogas? 
É o tempo necessário para a quantidade original da 
dose seja reduzida à metade. 
 
O fármaco foi administrado por via oral, as suas concetrações 
foram aumentando até atingir o platô (concentração instável), o 
fármaco sofreu a biotransformação que gerou metabólitos que 
são hidrossolúveis (facilmente eliminados) a concentração vai 
começar a diminuir. Quando esse fármaco atingir a metade da 
sua concentração, nós dizemos que o tempo necessário para a 
atingir a metade a da concentração máxima é a meia vida 
plasmática. É um parâmetro importante pois podemos avaliar 
quanto tempo será necessário para a eliminação completa da 
droga. 
• Fármacos que são armazenados em 
determinados tecidos como por exemplo no 
tecido adiposo eles possuem um tempo de meia 
vida maior.