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Genética – 1ª Avaliação Doença genética é aquela que possui a mutação como base para o desenvolvimento da doença. As alterações podem levar a não produção de um produto, menor produção de um produto (substrato produto), perda da função de um produto, ganho de nova função de um produto, maior produção de um produto, expressão gênica em local e/ou momento inapropriados. Mutações genômicas (modificam o n celular). Mutações Cromossômicas (monogênica – Deletéria: resulta em patologia/quadro clínico ou Neutras: não se expressam com patologias, como nos casos de DNA com trincas diferentes expressando o mesmo aminoácido). 1. Distúrbios Monogênicos: herança mendeliana. Podem ser autossômicas (do cromossomo 1 ao 22), dominantes (hétero ou homozigotas) ou recessivas (homozigotas). Ex: acondroplasia (forma mais comum de nanismo e se expressa de forma dominante) e albinismo óculo-cutâneo (recessivo), e as sexuais¸ (principalmente no cromossomo Y). Ex.: Hemofilia A (defeito no fator VIII da cascata de coagulação), Distrofia Muscular de Duchenne (regressão e fraqueza muscular, na qual uma criança nasce normal e passa a regredir suas funções motoras) e Incontinência Pigmentar. 2. Distúrbios Multifatoriais: São oriundos da interação entre a genética e os fatores ambientais (no caso, pode ser um ou mais genes mutados, associados à um ambiente propício). Ex.: Anencefalia (deficiência de ácido fólico + fator genético), Meningocele (deficiência no fechamento do tubo neural), DM 2 (fatores ambientais + fator genético, que pode ser único ou multigênico). 3. Distúrbios Mitocondriais: herança materna. Ex.: Atrofia Óptica hereditária de Laber 4. Distúrbios Cromossômicos: Podem ser numéricos ou estruturais. Das numéricas, podem ser Autossômicas (trissomias) ou Sexuais (Turner e Klinefelter). Cromossomopatias Humanas Doenças Étnicas Doenças Raras (1:2000) Diagnóstico, prognóstico e tratamento (eliminação do precursor ou do produto, reposição de enzimas/hormônios, cirurgias, transplantes) Prevenção: Fase Pré-Concepcional: investigação citogenética, detecção de heterozigotos Fase Pré-Implantacional: DPI, PGD Fase Pré-Natal: Medicina Fetal (cordocentese, transfusão de sangue fetal, fetoscopia, biópsia de feto, ultrassonografia fetal), Amniocentese, Exame de Vilosidade Coriônica Aconselhamento Genético Programa Nacional de Triagem Neonatal: diagnóstico de doenças raras potencialmente tratáveis, como a Fenilcetonúria, Hiperplasia Adrenal Congênita, Hipotireoidismo Congênito, Hemoglobinopatias e Fibrose Cística. Princípios da Citogenética Clínica: É o estudo dos cromossomos, sua estrutura e sua herança, aplicado à prática médica. Distúrbios cromossômicos. Melhores células para propósitos clínicos de rotina: leucócitos, especificamente os linfócitos T – stop em metáfase, fixação com ácido acético. Indicações de Análise Citogenética: problemas precoces de crescimento e desenvolvimento (falta ou retardo de desenvolvimento, fácies dimórfica, malformações múltiplas, baixa estatura, genitália ambígua, retardo mental), natimortos e morte neonatal, problemas de fertilidade (mulheres com amenorreia, casais com história de infertilidade ou abortos recorrentes), história familiar (anomalias cromossômicas conhecidas ou suspeitas), neoplasia e gestação de uma mulher em idade avançada. Identificação Cromossômica: Padrão de Bandas Q (coloração com quinacrina mostarda ou compostos relacionados e exame pela microscopia de fluorescência, bandas brilhantes ou curvas, útil na detecção de heteromorfismos – variantes ocasionais de morfologia ou coloração cromossômica, variantes benignas), Padrão de Bandas R (aquecimento antes da coloração gera bandas claras e escuras reversas daquelas produzidas pelos Padrões de Banda G ou Q, uso quando não tem boa coloração com os outros padrões). O padrão de bandas em cada cromossomo é numerado em cada braço a partir do centrômero para o telômero. Procedimentos citológicos Especiais: Padrão de Bandas C (coloração de centrômero de cada cromossomo e de outras regiões com heterocromatina constitutiva – condensada), Padrão de Bandas de Alta Resolução (Padrão de Bandas Prometáfase, uso de técnicas de Padrão de Bandas G ou R para corar cromossomos em estágio inicial da mitose – prófase e Prometáfase, usado em suspeita de anomalia estrutural sutil em cromossomo), Sítios Frágeis (são lacunas não coradas observadas em locais característicos em diversos cromossomos, necessário expor a célula a condições de crescimento ou agentes químicos que alterem ou inibam a síntese de DNA). Hibridização In Situ por Fluorescência: FISH, para examinar a presença ou ausência de uma sequência particular de DNA ou para avaliar o número ou a organização de um cromossomo ou de uma região cromossômica. Uso de sondas específicas para cromossomos individuais, regiões cromossômicas ou genes. Microarranjos em Hibridização Genômica Comparativa (CGH). Cromossomos: metacêntricos (centrômero central, braços de comprimento iguais), submetacêntricos (braços de comprimento diferentes, centrômero fora do centro), acrocêntricos (centrômero próximo da extremidade) e telocêntrico (centrômero na extremidade, não presente em cariótipo humano normal). Anomalias Cromossômicas: Numéricas ou Estruturais, com um ou mais autossomos, cromossomos sexuais, ou ambos, simultaneamente. Aneuploidia (número anormal de cromossomos devido um extra ou a falta de um deles, - associado a malformação física, mental ou ambas). Translocações Recíprocas (permuta de segmentos entre cromossômicos não homólogos). As monossomias são mais deletérias do que as trissomias. Anomalia Numérica: heteroploide = número diferente de 46. Euploidia: número exato de variante de n. Aneuploidia: número n mais x. Triploidia e Tetraploidia = 3n e 4n. incompatível com a vida. Aneuploidia: trissomia, monossomia. Trissomia pode ocorrer em qualquer cromossomo, mas pode ser incompatível com a vida. A mais comum é a do 21 (47, XX ou XY, +21), a do 18 e a do 13. Monossomia quase sempre é letal. Exceção: síndrome de Turner, monossomia do cromossomo X. mecanismo mais comum: Não disjunção meiótica. Pode ocorrer mosaicismo. Estruturais: resultam de ruptura de cromossomos, seguida pela reconstituição em uma combinação anormal. Pode estar presente em todas as células ou em mosaicismo. Podem ser induzidos por agentes quebradores (clastogênicos, como a radiação ionizante), algumas infecções virais e diversos agentes químicos. Rearranjos Não balanceados: duplicação (crossing-over desigual), deleção (terminal ou intersticial) ou ambos, trissomia ou monossomia parcial. Duplicação menos nociva do que a deleção. Balanceados: cromossomo deve possuir um centrômero funcional e dois telômeros. Inversões (paracêntricas – não inclui centrômero e pericêntricas – inclui centrômero). Translocações (Recíprocas – ruptura de cromossomos não homólogos, com a o permuta recíproca de segmentos partidos, Robertisonianas – envolve dois cromossomos acrocêntricos com a perda dos braços curtos, 45 cromossomos, incluindo o cromossomo da translocação que é formado pelos braços longos dos dois cromossomos, podendo ser monocêntrica ou pseudodicêntrica, Inserções – tipo não recíproco de translocação, exigem três fraturas cromossômicas). Pré-zigóticas: gametogênese. Se o erro é na meiose II, há 50% de alterações, sendo menos grave. Se for na meiose I, 100% são alterados e é mais grave. Pós-zigóticas: mitoses após a fecundação. Uma linhagem que se apresente trissômica progride e uma monossômica degenera. Mosaicismo: presença de dois ou mais complementos cromossômicos. Pode ser numérico ou estrutural (menos comum), causa comum: não disjunção nas divisões mitóticas pós-zigóticas iniciais. Os efeitos do mosaicismovariam em função do momento da não disjunção, da natureza da anomalia cromossômica, das proporções dos diferentes complementos cromossômicos presentes e dos tecidos afetados. São indivíduos menos afetados clinicamente. É a presença em um indivíduo ou em um tecido, de pelo menos duas linhagens celulares que diferem geneticamente, mas que são derivadas de um único zigoto. Imprinting Genômico ou Dissomia Parental (duas cópias): É um fenómeno genético no qual certos genes são expressos apenas por um alelo, enquanto o outro é metilado (inativado). É considerado um processo Epigenético. para alguns distúrbios, a expressão do fenótipo da doença depende do alelo mutante ou do cromossomo anormal ter sido herdado do pai ou da mãe. O Imprinting é um processo normal provocado pelas alterações na cromatina que ocorrem na linhagem germinativa de um dos genitores, mas não no outro, em localizações características do genoma. É um exemplo de Epigenética – implica na expressão do DNA mas não é DNA. É uma forma reversível de inativação genética. Ocorre na gametogênese, antes da fertilização. Síndrome de Prader-Willi: perda de expressão dos genes do cromossomo 15q11-13q de origem paterna. Hipotonia grave, dificuldade de alimentação e hipogonadismo. Com o tempo, desenvolve hiperfagia extrema e obesidade central consequente. Imprinting, Dissomia uniparental, microdeleção, recombinação entre sequências repetidas de DNA. Dismórfica, caracterizada pela obesidade, mãos e pés pequenos, hábitos alimentares excessivos e indiscriminados, baixa estatura, hipogonadismo e retardo mental. Deleção genética na porção proximal do braço longo somente do cromossomo 15 herdado do pai do paciente. Herança paterna. Inativação normal da região do Imprinting materno e mutação de inativação da região ativa do pai. Essa síndrome, de ocorrência geralmente esporádica, é caracterizada por grave hipotonia muscular, obesidade na infância, deficiência mental, baixa estatura, mãos e pés pequenos (acromiria), hipogenitalismo/hipogonadismo, fácies característico com diâmetro bifrontal diminuído, olhos amendoados e boca triangular. Síndrome de Angelman: incomum aspecto facial, baixa estatura, grave retardo mental, espasticidade e convulsões, deleção aproximadamente na mesma região cromossômica do cromossomo 15 herdado da mãe. Herança materna. Sintomas mais severos. Inativação normal da região do Imprinting paterno e mutação de inativação da região ativa da mãe. Retardo mental severo, convulsões e marcha atáxica. Distúrbios Autossômicos Síndrome de Down: Trissomia do 21, é a mais comum. Fenótipo: hipotonia no RN, estatura reduzida e braquicefalia com a região occipital achatada, fácies mongoloide, pescoço curto, baixa implantação auricular, olhos apresentando as manchas de Brushfield ao redor da íris, boca aberta, língua protusa, epicanto típico, mãos curtas e largas, com prega simiesca – prega transversa palmar única, clinodactilia – quinto dedo encurvado, dermatóglifos característicos, maior separação entre o hálux e o segundo dedo, retardo mental. Cardiopatia congênita. Diagnóstico: 95% Trissomia do 21, resultado de uma não-disjunção meiótica do par 21, Translocação Robertisoniana, 21q e o braço longo do acrocêntrico 14 ou 22 – 46, XX ou XY, rob (14;21), (q10; q10), + 21 ou der (14;21) e Translocação 21q21q , dois braços longos do cromossomo 21, e Mosaicismo, população de células normais intercaladas com células com trissomia do 21, Trissomia do 21 Parcial, apenas o braço longo do cromossomo 21 está triplicado. O risco depende da idade materna e do cariótipo de ambos os genitores. O risco devido à translocação e trissomia parcial não estão relacionados com a idade materna. Deficiência imunológica celular e infecções respiratórias. Trissomia do 18 – Síndrome de Edwards: retardo mental, no desenvolvimento e malformação cardíaca. Hipertonia é um achado típico. Occicpúcio proeminente e retrognatia. Orelhas mal formadas e baixo implantadas. Mãos fechadas com sobreposição do segundo e quinto dedo sobre o terceiro e o quarto. Pé em “cadeira de balanço” – calcâneo proeminente. Prega palmar única, padrão de arco nos dedos e unhas hipoplásicas. Baixa sobrevida pós-natal. Idade materna como fator de risco. Trissomia completa, translocação e mosaico. Trissomia do 13 – Síndrome de Patau: retardo do crescimento, retardo mental grave, malformações do sistema nervoso central, microcefalia, microftalmia, coloboma de íris, ou ausência de olhos. Orelhas malformadas. Lábio leporino e fenda paliativa frequentemente presentes. Pode apresentar polidactilia pós-axial em mãos e pés. “Pé de cadeira de balanço”. Prega simiesca. Defeitos cardíacos congênitos e defeitos urogenitais. Clinicamente grave. Síndromes de Deleção Autossômica Síndrome do Cri du Chat: deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5. Choro em miado de gato. Hipertelorismo, epicanto, retrognatia, microcefalia, orelhas de baixa implantação, Anomalias Citogenéticas dos Cromossomos Sexuais: Síndrome de Klinefelter: 47, XXY. Homens altos, magros e pernas longas. Sinais de hipogonadismo na puberdade são evidentes – testículos pequenos, não desenvolvimento das características sexuais secundárias, Ginecomastia, com risco bem aumentada para câncer de mama, quadro infértil, ou oligospermia ou azoospermia. Deficiência androgênica na vida adulta (deficiência muscular, perda da libido e diminuição da densidade mineral óssea). Erros de meiose I paterna (maioria), de meiose I materna, de meiose II ou de erros mitóticos pós-zigóticos (mosaicismo 46, XX/ 47, XXY). Há variações: 48, XXYY; 48, XXXY; 49, XXXXY. Cada cromossomo X a mais será inativado, mas o maior número deles possui ligação com o fenótipo, com maior grau de dimorfismo. Síndrome 47, XYY: sem traços físicos ou características comportamentais evidenciadas, erro de não disjunção paterna na meiose II, produzindo um espermatozoide YY. Homens altos, de Inteligência normal e não dimórficos. Déficit de atenção, hiperatividade e impulsividade. Trissomia do X, 47, XXX: Erros de meiose I materna. Altura um pouco acima da média, mulheres com QI abaixo do normal, comportamento anormal observado durante a transição da adolescência para o adulto jovem. Quadros de infertilidade. Maior risco de desenvolver prole cromossomicamente afetada. A síndrome de tetrassomia do X (48, XXXX) está associada com retardo do desenvolvimento físico e mental. A síndrome de pentassomia do X (49, XXXXX) inclui retardo mental grave e muitos defeitos físicos. Síndrome de Turner: 45, X e variantes. Características fenotípicas distintas permitem diagnóstico após o nascimento (pescoço aladado e linfedema de mão e de pés, suspeita-se assim como na hipoplasia do lado esquerdo do coração e coarctação de aorta) e antes da puberdade (baixa estatura, pescoço alado, atraso na maturação sexual e tórax amplo em escudo, com Hipertelorismo mamilar). Disgenesia gonadal. Elevada incidência de anomalias renais e cardiovasculares. Mutação e Recombinação Mutação é toda e qualquer mudança no DNA, tanto nos nucleotídeos (A, G, C e T – DNA degenerado) e/ou cromossomos (mais de um gene – quanto mais genes envolvidos, maior é a expressão das manifestações clínicas e a gravidade da doença). As mutações cromossômicas são as responsáveis por gerar as síndromes. Ex.: Síndrome de Down (trissomia do 21). A mutação é a fonte básica de toda variabilidade genética. Mutações em íntrons não geram proteínas, mas causam variabilidade necessária, sem função codificadora, e ocorrem devido ao mecanismo de Splice dos íntrons para com os éxons, mutações em éxons podem levar ao desenvolvimento das síndromes/doenças. As mutações podem causar as doenças ou levar a um aumento dasuscetibilidade para o desenvolvimento de doenças. As mutações somáticas são aquelas denominadas tecido específicas, e não são possuem hereditariedade. Diferentemente das mutações nas células germinativas, que possuem padrão monogênico, que afetam as gerações subsequentes e todo o organismo dos indivíduos, como no caso da Fibrose Cística, na qual há um defeito na Bomba de Na/K ATPase, levando a um acúmulo de sódio, deixando a criança “salgada”. As mutações podem ser espontâneas (e ocorrem na ordem de 10-9/10-10 nos nucleotídeos) ou induzidas (através de produtos mutagênicos). Existem os casos de mutações reversas, que revertem o efeito deletério da primeira mutação, e podem ser de dois tipo: retromutação – que reverte para a sequência original ou para uma sequência que leve à mesma produção original do produto ou supressora – na qual ocorre uma segunda mutação numa região distinta da primeira, inibindo o efeito desta, como no caso de uma mutação na região promotora de um gene, impedindo a transcrição da proteína que foi previamente mutada. Efeitos Fenotípicos: Podem ser benéficos, neutros ou polimorfismos (acima de 1% da população) ou deletérias ou variantes raras (doenças genéticas, câncer). Mutações Pontuais: Anemia Falciforme (HbA HbS, ácido glutâmico valina) Mutação Sem Sentido: mutação que modifica um códon codificante para um códon finalizador. Ex.: Neurofibromatose Tipo 1 – 17q.11.2 (deficiência de neurofibromina que suprime tumores) Mutação de Sentido Trocado: troca um códon codificador de um aminoácido por um de outro aminoácido – podendo ser um de mesma função ou não, ou até mesmo o mesmo aminoácido. Substituição de base. Mudança na Matriz de Leitura: Deleção (modifica a partir dela, mas não há mudança na matriz de leitura se a deleção for de 3 bases de uma mesma trinca) ou por Adição de Base (modifica a partir dela, mas não há mudança na matriz de leitura se a adição for de 3 bases). Mutações Cromossômicas: Euploidia: conjuntos inteiros de cromossomos 22p + XX ou XY Aneuploidia: adição ou perda de um cromossomo Inversões: quebra de regiões íntegras de genes e inversão da sequência – o gene é partido inteiro, não se perde informação. Não são graves. Podem ser pericentrais ou paracentrais. Deleções: perdas de regiões cromossômicas Translocações: Robertisoniana ou Recíproca (genes inteiros trocados entre cromossomos). Ex.: Cromossomo Filadélfia Duplicações: duplicações de regiões gênicas. É menos grave do que as deleções. Mecanismos de Recombinações: Não pareamento homólogo dos cromossomos. Genes se partindo gerando diferentes resultados. São os pseudogenes ou novos genes. Padrões de Herança Herança Monogênica/Heranças Mendelianas Autossômica Dominantes: aparece em todas as gerações da família, não pula gerações. É preciso observar a história da doença na família. Possui um Padrão de Transmissão Vertical. Dos níveis de gravidade AA (mais grave) > Aa > aa (sem doença). Afeta um número geralmente igual de homens e mulheres na família. Expresso tanto em homozigotos quanto heterozigotos. Fenótipo geralmente aparece em todas as gerações, sem saltos. Pelo menos um dos genitores de criança afetada é afetado. Qualquer filho de genitor afetado tem 50% de chance de herdar a característica. 1) Fenótipo aparece em todas as gerações (Padrão de Transmissão Vertical) 2) Pelo menos um dos genitores é afetado 3) Risco da prole afetada é de 50% 4) Membros fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos 5) Número igual de homens e mulheres afetadas 6) É possível a transmissão da doença de pai para filho Ex.: Acondroplasia Recessiva: possui salto de gerações, não aparecendo obrigatoriamente em todas. É mais comum em casas de ligação sanguínea – casamentos consanguíneos. Possui um Padrão de Transmissão Horizontal. Número igual de homens e mulheres afetadas. Somente expressos em homozigotos, se for ligada ao X, expresso em hemizigotos masculinos. Observada em irmãos e não nos genitores. Homens e mulheres com mesma probabilidade de serem afetados. Genitores de criança afetada são portadores assintomáticos de alelos mutantes. 1) Fenótipo pode aparecer em vários irmãos, mas geralmente sem gerações anteriores afetadas (Padrão de Transmissão Horizontal) 2) O risco de recorrência para cada irmão do provando é de 25% 3) Número igual de homens e mulheres afetados (geralmente) 4) A consanguinidade é muito presente nessas genealogias, especialmente para doenças recessivas raras Ligada ao Sexo (doenças ligadas ao cromossomo X – heterozigose e corpúsculo de Barr) Herança Recessiva Ligada ao X: incidência muito alta em homens, mulheres heterozigotas geralmente não são afetadas, mas podem se apresentar com a condição em gravidade variável, homem afetados transmitirão para todas suas filhas. Em caso de homens afetados (XAY) com mulheres não afetadas (XaXa), todos os filhos homens não serão afetados e todas as filhas serão afetadas. A prole de mulheres portadores possui 50% de chance de possuírem a mutação. Herança Dominante Ligada ao X: homens afetados com mulheres normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal. Padrão de heredograma semelhante ao de herança autossômica dominante, não é transmitida de pai para filho (XaY). Mãe é afetada (XaXa ou XAXa). A frequência de aparecimento é maior em homens do que em mulheres. Podem ter saltos de gerações. É doença tipicamente masculina. Filhas de pai afetado serão sempre portadoras. Hipótese de Lyon. Síndrome do X Frágil: é a forma hereditária mais comum de retardo mental moderado no sexo masculino, somente superada pela Síndrome de Down. Refere-se a um marcador citogenético no cromossomo X, Sq27.3, um “ponto frágil” no qual a cromatina não consegue se condensar adequadamente durante a mitose. Distúrbio ligado ao X, com penetrância de 50-60%. Podem desenvolver disfunção cerebelar e deterioração neurológica de início na vida adulta, conhecida como síndrome do tremor/ataxia associada ao X frágil. Distúrbio de retardamento metal ligada ao X que é causado por mutações do gene FMR1, localizado no Xq27.3. Aumento de repetições de sequências CGG. Transmissão materna, e não paterna. Retardamento mental moderado em homens afetados e leves em mulheres afetadas. Hiperatividade, hábito de abanar ou morder as mãos, traços de autismo, explosões de temperamento. Antes da puberdade, nos homens, há apenas o sinal de cabeça um pouco grande. Após, rosto longo com mandíbula e testa proeminentes, orelhas grandes e macrorquidismo, achados clínicos não exclusivos da síndrome. Em homens, o fenótipo depende do mosaicismo. Nas mulheres, do grau de inativação de X. expansão e repetição de trincas, mosaicismo somático, antecipação específica ao sexo, metilação do DNA, efeito Haplótipo, início na infância, deficiência mental, face dismórfica. Herança Complexa: Não seguem um padrão mendeliano. Existem complexas interações entre os fatores genéticos e os ambientais. “Parecem” ocorrer frequentemente entre parentes (informação genética semelhante e ambiente comum). Sofrem efeitos sinérgicos, de caracteres quantitativos. Genótipos diferentes com mesma quantidade de informação fenotípica, mudando apenas de localização, gerando inibição ou aceleração do efeito. É preciso responder a certas perguntas para determinar. “Qual o fator mais importante: genético ou ambiental?” As Hemoglobinopatias Hemoglobinopatias: doença molecular devido mutação. Perda de função, ganho de função, expressão heterocrômica (momento errado) ou expressão ectópica (local errado), ou ambas. Anemia Falciforme: distúrbio autossômico da hemoglobina no qual o gene da subunidade beta possui uma mutação de sentido trocadoque substitui o ácido glutâmico por valina no aminoácido 6. Vantagem dos heterozigotos, composto genético, variação étnica nas frequências alélicas. Anemia, infarto, asplenia. Talassemia: são anemias autossômicas recessivas causadas pela síntese deficiente da alfa ou na beta globina. Produção inadequada da Hb e acúmulo desiquilibrado de subunidades da globina. Vantagem do heterozigoto. Anemia microcítica hipocrômica. Hepatoesplenomegalia. Hematopoese extramedular. Beta-Talassemia: proteína anormal com perda de função. Mutação de sentido trocado que cancela ou prejudica a função proteica, ou que torna a proteína instável. Alfa-Talassemia: proteína normal, em menor quantidade. Perda de função devido deleção de genes da alfa-globina. Função e Constituição da Hemoglobina (Hb): 2 cadeias peptídicas alfa + 2 cadeias peptídicas não-alfa (porque ao longo do desenvolvimento, diferentes genes são ativados, expressando diferentes cadeias para combinar com as alfas. Alfa (cromossomo 16) e não-alfa (cromossomo 11). Expressão Genética dependente da fase da vida do indivíduo As anemias e as talassemias sofreram seleção positiva frente às outras doenças, como a malária, permanecendo sua elevada frequência. A presença da hemácia em forma de foice impede/dificulta a entrada do plasmodium – por deficiência ou ausência de reconhecimento de receptores. Em indivíduos heterozigotos sem manifestação da anemia falciforme vem sobrevivendo à malária. Existem dois tipos de Hemoglobinopatias: As variantes estruturais (que alteram a estrutura da Hb, tornando-a menos solúvel – altera a forma da hemácia) e as Talassemias (que não alteram a estrutura da hemácia, e sim a quantidade das cadeias peptídicas que formam a molécula de Hb – altera a quantidade de hemácias). Sintomas: icterícia, dores nos ossos, anemia intensa, esplenomegalia. HbS: herança autossômica recessiva – mutação pontual (A T). Ácido glutâmico valina. Nomes: Traço Falciforme, Heterozigoto da HbS, Genótipo AS. Fatores ambientais predisponentes para crises de falcização: acidose, infecção, altitudes elevadas, anestesia geral, desidratação. As crises levam à falcização e retorno à forma normal, até se tornar algo irreversível. A clínica desse paciente é variável, dependendo do acúmulo. Os homozigotos para o gene HBB*S(SS) têm crises espontâneas de falcização ou condições predisponentes e com quadro clínico heterogêneo. É importante verificar o tipo de Hb antes de cirurgia em indivíduos que parecem normais. Manifestações Clínicas: Episódios vaso-oclusivos, febre (resultado de isquemia tecidual ou ausente de processos infecciosos no corpo), crises dolorosas (principalmente em extremidades – dactilite – síndrome mão- pé), sequestro esplênico (quadro mais grave, o baço é o responsável pela destruição das hemácias, nesse caso, há maior deposição delas para destruição, devido a diminuição do seu tempo de vida pela sua forma incorreta, além disso, é um órgão produtor de linfócitos e anticorpos. O processo de oclusão do baço leva a AUTOESPLENECTOMIA – que gera deficiência imunológica, com altos processos infecciosos. A hepato e esplenomegalia é comum. Pode ser comparado à hemorragia com sangue indo para o baço. Uma criança com sequestração esplênica torna-se pálida, fraca e prostrada; tem o abdome distendido e doloroso, transpirando muito.), AVC, priapismo (falha na detumescência peniana acompanhada de dor), úlceras de membros inferiores. Há deficiência do crescimento (aumento físico prejudicado) e desenvolvimento (aumento da capacidade na realização de atividades cada vez mais complexas prejudicada). A Hemoglobina S (HbS) Haplótipo: informação genética de uma mesma região gênica que, por estar muito próxima, não sofre processo de recombinação. Tratamento: HIDROXIUREIA (aumento da hemoglobina F – HbF em indivíduos com leucemia). DESFERAL (melhora a produção de Hb, evita a anemia megaloblástica). Aconselhamento Genético: evitar desidratação, acidose, infecções, alimentação equilibrada, proteger os membros inferiores e evitar exposição ao frio. Tratamento das Complicações: analgésicos, antibióticos, oxigenoterapia, transfusões sanguíneas. Tratamento a Longo Prazo: Suplementação com Ácido Fólico – auxilia no processo de condensação cromossômica, evitando anemia megaloblástica (hemácias grandes sem Hb). Hidroxiureia Transplante de Medula Óssea Portador do Traço Sisclêmico e Cirurgias: oxigenoterapia, controle do equilíbrio ácido-base e no pós- operatório. Talassemias: Deficiência seletiva de uma ou mais de uma das cadeias polipeptídicas, gerando diminuição das Hb, por desequilíbrio entre alfa e não-alfa Anemia Hipocrômica e Microcística: Baixo HCM, baixo VCM e alto HbA2 (ALFA E DELTA) Talassemia Beta. Talassemia Alfa: as cadeias não-alfa (Beta-β e Gama-Ɣ) em excesso resultam na formação de tetrâmeros mais solúveis. O tetrâmero β4 gera a Hemoglobina H, após o nascimento. O tetrâmero Ɣ4 gera a Hemoglobina Bart’s, no período fetal. Prova: Qual a diferença entre a HbH e a HbBart’s? Diagnóstico de Talassemia β não pode ser feito em período fetal, mas a alfa sim. 4 formas diferentes de Talassemia Alfa: Forma Assintomática ou Portador Silencioso: deleção de 1 gene alfa e 3 alfas ainda ativos. Baixo VCM, baixo HCM e Teste de Biologia Molecular. O Traço Talassêmico Alfa: deleção de 2 genes alfa, VCM um pouco mais baixo, HbA2 em níveis normais – pode ser diagnosticada após diagnóstico incorreto de anemia ferropriva – leve anemia e microcitose. A Doença da Hemoglobina H: deleção de 3 genes alfa – anemia hemolítica levemente grave – caracterizada por fadiga, desconforto e esplenomegalia. A Hidropisia Fetal: ausência de genes alfa – acúmulo de líquido, incompatível com a vida, sem HbF, HbBart’s. Talassemia Beta: mutações pontuais ao longo do gene da metaglobina. Códon finalizador leva à parada da produção do RNAm. Anemia Microcística e hipocrômica. Corpúsculo de Heinz (excesso de cadeia alfa). Aumento de HbA2 (alfa2-delta2) – com manifestações estritamente pós-natais. Formas: Talassemia Maior ou Anemia de Cooley: lactente de 6 meses – diminuição e finalização da produção de HbF, maior susceptibilidade a infecções, alargamento dos ossos da face, por hiperatividade medular – mongoloides, trombocitopenia e leucopenia. Talassemia Intermédia: sintomas mais moderados, anemia menos grave Talassemia Menor: leve anemia microcística e hipocrômica. Tratamento: transfusão sanguínea, tratamento com quelante (remoção do ferro acumulado, evitando a hemocromatose hereditária – perigoso acúmulo se for de fígado ou intestinos), esplenectomia (em caso em que sua presença seja pior do que sua ausência) e apoio psicológico. ERROS INATOS DO METABOLISMO Doenças determinadas geneticamente, causadas por um defeito enzimático específico que leva ao bloqueio de uma rota metabólica. Esse bloqueio tem como consequência o acúmulo do substrato da enzima deficiente, a deficiência do produto da reação ou o desvio do substrato para uma rota metabólica alternativa. Apresentam, em sua maioria, padrão de herança autossômico recessivo. Classificação: - Defeito de pequenas moléculas: doenças de apresentação precoce, com sinais clínicos apresentando-se desde os primeiros dias de vida. Ex: Fenilcetonúria - Defeito de grandes moléculas/moléculas complexas: geralmente apresentam manifestações mais tardias. Ex: Mucopolissacaridoses. MOLÉCULAS PEQUENAS Exemplos: o Aminoacidopatias: Fenilcetonúria o Acidemias Orgânicas: Deficiência de Biotinidase o Intolerância a açúcares: Intolerância a frutose o Defeitos do Ciclo da Ureia o Outros Aspectos Clínicos: Período assintomático, sintomas de intoxicação aguda:Vômitos, coma, insuficiência hepática, convulsões, distúrbios respiratórios; sintomas de deficiência energética: atraso no desenvolvimento físico e psicomotor, hipotonia generalizada, cardiomiopatia, acidemia láctica, hipoglicemia, morte súbita na infância, malformações. Aspectos Genéticos: Herança autossômica recessiva (maioria). Herança recessiva ligada ao X (homens). Herança dominante (raros). Frequência muito variada. Aspectos Bioquímicos: Deficiência enzimática (maioria dos casos). Acúmulo de substratos: ácidos orgânicos, aminoácidos e seus derivados, açúcares. Comprometimento de outras rotas metabólicas. Diagnóstico: Considerar: dados clínicos, dieta e medicação. Testes de análise clínicas: TGO, TGP, creatinina, ácido úrico. Triagem simples: testes qualitativos (U), cromatografia (S/U). Análise qualitativa (S/U): Fluorimetria, HPLC e CG/MS. IRM. TC. PET. Testes de Triagem Bioquímica na Urina: Teste do Nitroso-Naftol: Tirosinemias Teste de Benedict: Galactosemia Cromatografia de Aminoácidos Tratamento: o Restrição proteica específica o Suplementação de vitaminas o Suplementação hormonal o Terapêutica paliativa o Transplante o Terapia de Reposição Enzimática o Terapia Gênica o Célula Tronco Biologia Molecular: Detecção de mutações específicas. Confirmação de diagnóstico: doenças mitocondriais. Avaliação da relação genótipo x fenótipo. Estudos familiares. Diagnóstico pré-natal. Origem das mutações. FENILCETONÚRIA: Cloreto Férrico: primeiro teste para investigar PKU. Em vista da deficiência da fenilalanina-hidroxilase, a transformação de fenilalanina em tirosina não se processa normalmente, e a concentração de fenilalanina se eleva no sangue, com o aumento correspondente da excreção urinária. Em excesso, a fenilalanina pode ser desviada para uma rota metabólica alternativa onde são produzidos metabólitos secundários, como os ácidos fenilpirúvico, feniláctico e fenilacético (confere à urina odor desagradável). A hiperconcentração de fenilalanina repercute sobre o SNC, sendo afetado o desenvolvimento cognitivo e outras funções neurológicas. A formação da mielina decresce, assim como a produção de dopamina, norepinefrina e serotonina. Aparentam ser saudáveis ao nascimento, sem dismorfias somáticas, e permanecem assintomáticos nos primeiros meses de vida, até se tornarem perceptíveis os sinais de atraso no desenvolvimento neuropsicomotor. Diagnóstico: Aumento persistente da concentração de fenilalanina no sangue, sem elevação da taxa de tirosina e sem evidências de alterações no metabolismo do cofator tetrahidrobiopterina. MOLÉCULAS COMPLEXAS Exemplos: o Doenças Lisossômicas de Depósito (DLD): Mucopolissacaridoses e esfingolipidoses o Doenças Peroxissomais: Adrenoleucodistrofia ligada ao X (Doença do Óleo de Lorenzo) o Outros Aspectos Clínicos: Sintomas permanentes e progressivos: atingindo tecidos e órgãos (fígado, baço, medula óssea e encéfalo), onde os substratos (glicogênio, lipídeos e m mucopolissacarídeos) que não podem ser degradados se depositam. Sintomas após os primeiros meses ou anos de vida. Principais manifestações clínicas: Deficiência mental progressiva. Dismorfias (gargolismo etc...). Anormalidades esqueléticas. Hepatoesplenomegalia. Atraso no desenvolvimento. Opacidade de córnea. Comportamento agressivo / irritabilidade. Dificuldade auditiva e visual. Leucodistrofia. Alterações cardiorrespiratórias. Aspectos Genéticos: o Herança autossômica recessiva (maioria) o Herança recessiva ligada ao X (homens) o Herança dominante (raros) o Freqüência muito variada. Aspectos Bioquímicos: Deficiência enzimática (maioria dos casos). Acúmulo de substratos: esfingomielina, ceramida, glicosaminoglicanos. Comprometimento de outras rotas metabólicas. Diagnóstico: o Considerar: dados clínicos, dieta e medicação. o Testes de análise clínicas: TGO, TGP, creatinina o Triagem para DLD: protocolos específicos o Ensaio enzimático o IRM o TC o PET o Exames histopatológicos Tratamento: Terapêutica paliativa. Transplante. Terapia de Reposição Enzimática. Terapia Gênica. Célula Tronco. Biologia Molecular: Detecção de mutações específicas. Confirmação de diagnóstico: doenças mitocondriais. Avaliação da relação genótipo x fenótipo. Estudos familiares. Diagnóstico pré-natal. Origem das mutações. MUCOPOLISSACARIDOSE: Os mucopolissacarídeos, ou glicosaminoglicanas (GAGs), são cadeias polissacarídicas sintetizadas por células do tecido conjuntivo e constituintes normais de muitos tecidos. As mucopolissacaridoses ocorrem por deficiência ou por falta de enzimas que digerem as GAGs. Assim, as GAGs ficam depositadas no interior dos lisossomos. Exoglicosidases; Endoglicosidases; Transferase não hidrolítica. Comprometimento do catabolismo: Dermatan sulfato; Heparan sulfato; Queratan sulfato; Condroitin sulfato; Ácido hialuronico. Herança autossômica recessiva: MPS I, MPS III, MPS IV, MPS VI, MPS VII. Herança ligada ao X: MPS II. MPS I a-L-Iduronidase MPS II Iduronate Sulphatase MPS III A Heparan-N-Sulphatase MPS III B a-N-Acetylglucosaminidase MPS III C Acetyl-CoA-a-glucosaminide AT MPS III D N-Acetylglucosamine-6-sulfatase MPS IV A Galactose-6-sulfatase MPS IV B b-Galactosidase MPS V a-L-Iduronidase MPS VI Arylsulfatase B MPS VII b-Glucoronidase MPS VIII Não confirmada MPS IX Hialuronidase Triagem Inicial: Teste do Brometo de CTMA; Teste para detecção de GAGs na urina com corante azul de toluidina Triagem Ampliada: Cromatografia de Camada Delgada: GAG´s DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DEFINITIVO: Testes específicos para identificar a deficiência enzimática no sangue ou em biópsia de pele. DOENÇA DE GAUCHER: É uma doença lisossômica de depósito. Herança autossômica recessiva. Resulta da deficiência da beta- glicosidase ácida que leva ao acúmulo de glicolipídios nos macrófagos. Manifestações clínicas: Tipo I (forma não-neuropática): Esplenomegalia; Hepatomegalia; Doença óssea, dor óssea; Anemia, plaquetopenia; Atraso do crescimento; Diátese hemorrágica; Doença pulmonar; Fatiga; Dor abdominal. Diagnóstico: Exame de medula óssea: Células de Gaucher (acúmulo de glicocerebrosídeo). Diagnóstico Laboratorial: Testes específicos para identificar a deficiência enzimática no sangue ou em biópsia de pele Tratamento: reposição enzimática. SÍNDROME DE TURNER: Se caracteriza por amenorreia primária, infantilismo sexual, baixa estatura, múltiplas anormalidades congénitas e gônadas com estrias bilaterais. Sua incidência é de um para 2.500 recém-nascidos femininos. O diagnóstico é feito com mais frequência, na puberdade, quando são observadas amenorreia e ausência de desenvolvimento sexual, juntamente com outras anomalias. Cerca de metade apresenta cariótipo 45, X, aproximadamente um quarto apresenta mosaicismo, com ausência de anormalidade estrutural (46,XX/45,X), e os restantes apresentam cromossoma X estruturalmente anormal, com ou sem mosaicismo. O mosaicismo, bem como as anormalidades estruturais que comprometem determinados segmentos do segundo cromossoma sexual, seja ele Y ou X, gera uma gama de distúrbios tanto a nível clínico quanto a nível citogenético. Em média nascem cerca de 20 bebés por ano com ST e em Portugal existem cerca de 2000 doentes. O que faz do ST uma doença rara e que não sejam desenvolvidos muitos recursos. Quando as células portadoras de Y coexistirem com as células 45,X (por exemplo, 45,X/46,XY), muitas vezes desenvolve-se ambiguidade sexual, e as gónadas podem variar desde estrias até testículos funcionais (a síndrome de disgenesia gonadal mista). Pêlos púbicos e axilares escassos aparecem por ocasião da provável puberdade; as mamas permanecem infantise não ocorrem menstruações. É de esperar uma esperança média de vida normal. A baixa estatura torna-se mais notória na puberdade, altura em que se vai constatar uma desaceleração do crescimento. Muitos pais de meninas com Turner enfrentam problemas de alimentação com suas filhas durante o primeiro ano de vida, tais como regurgitação e ocasionalmente vómitos. É importante notar que estes problemas frequentemente desaparecem no segundo ano de vida. A administração de hormonas melhoraram a velocidade de crescimento e a estatura final do paciente. A somatropina, a hormona de crescimento aprovada para a administração em doentes com ST, desempenha um papel chave não só durante a infância, como também nas restantes etapas da vida, contribuindo para o adequado crescimento e desenvolvimento da função metabólica. A orientação precoce para a consulta de endocrinologia é importante, visto que, para além, dos problemas médicos que as doentes apresentam, estão também associadas questões comportamentais. Terapia de reposição de estrógeno tem sido usada desde que a condição foi descrita em 1938 para promover o desenvolvimento de características sexuais secundárias. Modernas tecnologias também vêm sendo usadas para ajudar mulheres com Síndrome de Turner a engravidarem, caso desejarem. Uma doadora de um óvulo é usada para gerar um embrião, o qual será carregado pela mulher com Síndrome de Turner. É importante referir que a esperança média de vida e a capacidade intelectual é considerada normal. As estratégias a adoptar na sala de aula, deverão ser individualizadas. Porem, quanto maior a variedade nas abordagens aos conteúdos académicos, maior a probabilidade de “chegar” a todos os alunos. Existem métodos didácticos alternativos que facilitam o aprendizado da leitura verbal, mas dificultam o entendimento e a resolução de problemas matemáticos e espaciais. Tenha especial atenção para o tamanho e tipo de letra utilizados nos testes e fichas de trabalho que, por vezes, podem não ser os mais acessíveis para toda a classe. (por exemplo, maior espaço entre as questões, maior tamanho de letra). Complemente instruções escritas com as verbais, tanto na classe como nas situações de testes. Estes alunos podem ter dificuldades em seguir instruções longas. Por isso, assegure-se que a criança compreendeu o que lhe e pedido, e se necessário, divida-as em elementos mais simples. Complemente as instruções com pistas visuais e demonstrações sempre que possível. Apresente as tarefas/matérias escolares que exijam mais atenção ou esforço mental no período da manha, e deixe as que exigem mais actividade física para a tarde. SÍNDROME DE KLINEFELTER: É a anomalia cromossómica mais frequente em homens e a causa mais comum de hipogonadismo e infertilidade nestes. O diagnóstico desta situação é de 1:500 recém-nascidos com cariótipo 47XXY (alguns casos com 48 XXXY; 48 XXYY; 49 XXXXY entre outras variantes menos comuns). O diagnóstico clínico deve ser estabelecido na adolescência, entretanto, sugere-se o uso do termo 476 XXY. O prognóstico é bom. Critérios clínicos que indicam a realização de cariótipo a fim de estabelecer diagnóstico: Dificuldades de aprendizagem, Dificuldades de linguagem, Deficit de atenção, Problemas psicossociais, Testículos pequenos, Ginecomastia, Infertilidade. O crescimento é rápido, na idade escolar costumam ser os mais meninos mais altos da turma. 2/3 dos afectados podem apresentar um retardo na idade com que começam a andar e a metade pode atrasar o desenvolvimento da fala. Na idade escolar as competências verbais e intelectuais poderão estar mais retardadas que as não-verbais. As competências de leitura poderão ser as mais afectadas na área académica. Um reforço na estimulação da leitura poderá ser suficiente. As características de personalidade mais relevantes são a timidez, falta de assertividade, imaturidade e dificuldades nas relações interpessoais. Estão descritos alguns comportamentos anti-sociais e psiquiátricos em relação com as repetidas frustrações académicas, físicas e sociais. Na infância pode aconselhar-se que estes meninos sejam envolvidos em desportos menos competitivos que melhorem sua auto-confiança: ciclismo, campismo, escalada, montanhismo, etc. Estimulação precoce da linguagem e leitura que não difere muito da realizada a outras crianças com as mesmas dificuldades, conforme a avaliação do caso. Proporcionar um tempo extra para a aplicação de testes, completamento de frases, programas informáticos de pronunciação e de cálculo aritmético, etc. Os pais deverão apoiar principalmente a formação de auto-estima facilitando experiencias de sucesso. A terapêutica hormonal substitutiva de tetosterona (habitualmente iniciada pelos 12 anos de idade) possui efeitos fisiológicos e psicológicos positivos. Os rapazes podem sentir-se menos cansados, menos deprimidos, mais alertas e com maior capacidade de trabalho após terapia substitutiva hormonal. NEUROFIBROMATOSE TIPO 1: As Neurofibromatoses (NF) são doenças genéticas que podem causar grande sofrimento, limitação social e intelectual e nos casos mais graves podem trazer a morte precoce. A Neurofibromatose do Tipo 1 também é chamada de Neurofibromatose Periférica ou Doença de Von Recklinghausen , é o tipo mais comum (uma em cada 3.000 pessoas possuem a doença), apresenta-se geralmente desde a infância. A NF1 é resultante de um defeito no gene que produz uma proteína (neurofibromina), envolvida no controle do crescimento celular. Este gene fica localizado numa das metades do par de cromossomas de número 17 e a sua forma de transmissão é autossómica dominante. Para o diagnóstico da NF1 é necessário que a pessoa apresente dois ou mais dos critérios abaixo: Um dos pais ou um dos irmãos ou um dos filhos já possui a doença NF1, Manchas cor de café-com-leite, Neurofibromas, Sardas axilares ou inguinais, Nódulos de Lisch, Tumor no nervo ótico, Neurofibroma plexiforme, Deformidades esqueléticas congénitas. Nos últimos 20 anos, as neurofibromatoses vêm recebendo maior atenção dos médicos e os conhecimentos científicos recentes mostram que as neurofibromatoses são: Mais comuns do que pensamos, Mais graves do que supomos, Mas suas complicações são mais controláveis do que imaginamos através de: Acompanhamento anual, Clínico geral, Oftalmológico, Ortopédico. É importante lembrar que apesar da gravidade dos problemas causados pela doença, geralmente cerca de metade das pessoas com NF1 leva uma vida normal e produtiva. Algumas pessoas com NF1 podem apresentar apenas manchas café-com-leite, poucos neurofibromas e serem muito pouco afectadas no desenvolvimento, mas outras podem ser gravemente afectadas em sua aparência, na realização de actividades físicas ou escolares.Até o momento, não é possível prever que tipos de problemas uma criança vai ter ao longo de sua vida, pois duas pessoas não são afectadas exactamente da mesma forma, mesmo que sejam da mesma família. Os grupos de ajuda e experiencias de acampamentos ou escuteiros podem ajudar na socialização destas crianças. Crianças com NF1 geralmente têm inteligência normal, mas aproximadamente 60% das crianças apresentam baixa atenção, hiperactividade ou alguma dificuldade na escola. Durante a fase de primeiro ciclo, por exemplo, podem ser necessários mais paciência e acompanhamento por parte dos familiares e professores. As dificuldades na escola podem ser causadas, também, por algumas alterações que a NF1 pode causar na percepção visual. Crianças com estes problemas devem receber ajuda para obter sucesso na escola. Dores de cabeça também são comuns e podem afectar o desempenho escola.
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