SINDROME METABOLICA E DIABETES MELLITUS II

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INTRODUÇÃO
A insulina é o hormônio responsável por retirar a glicose do sangue e levá-la às células do nosso organismo. A ação da insulina é fundamental para a vida. Mas, a insulina também é responsável por inúmeras outras ações no organismo, participando, por exemplo, do metabolismo das gorduras. Resistência insulínica corresponde então a uma dificuldade desse hormônio em exercer suas ações. Geralmente ocorre associada à obesidade, sendo esta a forma mais comum de resistência. 
A síndrome metabólica (SM) é comumente definida por uma constelação de interligados fatores fisiológicos, bioquímicos, clínicos e metabólicos que aumentam diretamente o risco de doença cardiovascular e diabetes melito tipo 2 (DM2).
 Adiposidade visceral, resistência à insulina (RI), liberação excessiva de ácidos graxos livres e citocinas inflamatórias pelos adipócitos viscerais, estresse oxidativo, dislipidemia aterogênica, hiperglicemia, disfunção endotelial, hipertensão e estado de hipercoagulabilidade são os vários fatores que constituem a síndrome.
A presença de SM confere um aumento de 5 vezes no risco para DM2 e de 2 vezes no risco de desenvolver doenças cardiovasculares (DCV) ao longo dos próximos 5 a 10 anos.
Além disso, em comparação aos indivíduos sem a síndrome, os pacientes com SM apresentam risco aumentado em 2 a 3 vezes para acidente vascular cerebral (AVC), 3 a 4 vezes para infarto agudo do miocárdio (IAM) e de 2 vezes o risco para morrerem em consequência de um desses distúrbios, 
independentemente de história prévia de eventos cardiovasculares.
SINDROME METABOLICA
Diversas definições já foram propostas para a SM, cada qual com suas particularidades. Existem, atualmente, duas classificações que têm sido mais amplamente utilizadas: do National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III ou ATP III)8 e da International Diabetes Federation (IDF). Embora essas classificações adotem aspectos comuns da síndrome, elas têm especificidades a serem contempladas.
Síndrome Metabólica corresponde a um conjunto de doenças cuja base é a resistência insulínica. Pela dificuldade de ação da insulina, decorrem as manifestações que podem fazer parte da síndrome. Não existe um único critério aceito universalmente para definir a Síndrome. Os dois mais aceitos são os da Organização Mundial de Saúde (OMS) e os do National Cholesterol Education Program (NCEP) – americano. Porém o Brasil também dispõe do seu Consenso Brasileiro sobre Síndrome Metabólica, documento referendado por diversas entidades médicas.
Segundo os critérios brasileiros, a Síndrome Metabólica ocorre quando estão presentes três dos cinco critérios abaixo:
· Obesidade central – circunferência da cintura superior a 88 cm na mulher e 102 cm no homem;
· Hipertensão Arterial – pressão arterial sistólica 130 e/ou pressão arterial diastólica 85 mmHg;
· Glicemia alterada (glicemia 110 mg/dl) ou diagnóstico de Diabetes;
· Triglicerídeos 150 mg/dl;
· HDL colesterol 40 mg/dl em homens e 50 mg/dl em mulheres.
FATORES DE RISCO
Para a maioria das pessoas o desenvolvimento da síndrome aumenta com o envelhecimento. O risco aumenta se a pessoa tem uma vida sedentária, sem atividade física e se tem:
· aumento do peso, principalmente na região abdominal (circunferência da cintura);
· histórico de diabetes na família;
· níveis elevados de gordura no sangue;
· pressão alta.
A maioria das pessoas que tem a Síndrome Metabólica sente-se bem e não tem sintomas. Entretanto, elas estão na faixa de risco para o desenvolvimento de doenças graves, como as cardiovasculares e o diabetes.
QUADRO CLINICO 
Idade avançada, tabagismo, prática de atividade física, histórico de HAS, diabetes mellitus, doença arterial coronariana, acidente vascular encefálico, doença hepática gordurosa não alcoólica, hiperuricemia e história familiar.
Exame físico: circunferência abdominal, níveis da pressão arterial, peso e estatura, exame da pele e do sistema cardiovascular.
DIAGNÓSTICO
Exames laboratoriais iniciais: glicemia de jejum, dosagem do HDL e triglicerídeos. Após comprovação diagnóstica, devem ser aprofundados, para graduar o estágio da síndrome. O diagnóstico será confirmado se o indivíduo obtiver 3 ou mais disfunções, sendo estas:
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
· Praticar atividade física e alterar os hábitos alimentares
O tratamento inicial da síndrome metabólica envolve a prática de exercícios e mudanças nos hábitos alimentares. Cada parte da síndrome metabólica também deve ser tratada com medicamentos, se necessário.
Além disso, a prática de exercícios é importante para as pessoas com diabetes, porque permite que o corpo use o açúcar no sangue de forma mais eficiente e pode muitas vezes ajudar a abaixar o nível de açúcar no sangue.
O aumento da atividade física e a perda de peso são as melhores formas de tratamento, mas pode ser necessário o uso de medicamentos para tratar os fatores de risco. 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
· Tratamento de níveis elevados de açúcar (glicose) no sangue, hipertensão arterial e níveis alterados de gordura
· metformina
Se a pessoa tiver diabetes ou níveis elevados de açúcar no sangue, os medicamentos que aumentam a sensibilidade do organismo à insulina, como, por exemplo, a metformina ou um medicamento da classe da tiazolidinediona (por exemplo, rosiglitazona ou pioglitazona), podem ajudar.
 "sensibilizadores da insulina", que ajudam a baixar o açúcar no sangue, os medicamentos para pressão alta e os para baixar a gordura no sangue.
FÁRMACOS QUE ESTIMULAM PRINCIPALMENTE A LIBERAÇÃO DE INSULINA POR MEIO DE SUA LIGAÇÃO AO RECEPTOR DE SULFONILUREIAS
· SULFONILUREIAS Mecanismo de ação :
A principal ação das sulfonilureias consiste em aumentar a liberação de insulina do pâncreas. As sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado e, com a exceção da acetoexamida, os metabólitos são fracamente ativos ou inativos. 
Os metabólitos são excretados pelos rins e, no caso das sulfonilureias de segunda geração, excretados em parte na bile.
· Sulfonilureias de primeira geração
 A tolbutamida é bem absorvida, porém metabolizada no fígado com rapidez. A duração do efeito é relativamente curta (6 a 10 horas), com meia-vida de eliminação de 4 a 5 horas, sendo mais bem administrada em doses fracionadas (p. ex., 500 mg antes de cada refeição). 
Alguns pacientes necessitam apenas de um ou dois comprimidos ao dia. A dose máxima é de 3.000 mg ao dia. Em virtude de sua meia-vida e inativação pelo fígado, a tolbutamida é relativamente segura para uso no idoso e em pacientes com comprometimento renal. 
Raras vezes, foi relatada a ocorrência de hipoglicemia prolongada, principalmente em pacientes em uso de certas sulfonamidas antibacterianas (sulfisoxazol), fenilbutazona para artralgias ou antifúngicos azois orais para o tratamento da candidíase. Esses fármacos inibem o metabolismo da tolbutamida no fígado e aumentam seus níveis circulantes.
A clorpropamida, cuja meia-vida é de 32 horas, é metabolizada de forma lenta no fígado a produtos que conservam alguma atividade biológica. Cerca de 20 a 30% são excretados em sua forma inalterada na urina. A dose de manutenção média é de 250 mg ao dia, administrados em dose única pela manhã. 
As reações hipoglicêmicas prolongadas são mais comuns em pacientes idosos, de modo que o fármaco está contraindicado para esse grupo etário. Outros efeitos colaterais incluem rubor hiperêmico após o consumo de álcool, em pacientes geneticamente predispostos.
A tolazamida é comparável à clorpropamida na sua potência, porém apresenta ação mais curta. A tolazamida é absorvida mais lentamente do que as outras sulfonilureias, e seu efeito sobre a glicemia só aparece depois de várias horas. 
A meia-vida do fármaco é de cerca de 7 horas. A tolazamida é metabolizada a vários compostos que conservam os efeitos hipoglicemiantes. Se houver necessidade de mais de 500 mg/dia, a dose deve ser fracionada e administrada duas vezes ao dia. 
A acetoexamida não está mais disponível nos Estados Unidos. A sua meia-vida é de apenas cerca de 1 hora, porémo seu metabólito mais ativo, a hidroxi-hexamida, apresenta uma meia-vida de 4 a 6 horas; por conseguinte, a duração de ação do fármaco é de 8 a 24 horas. Nos locais onde é disponível, a sua dosagem é de 0,25 a 1,5 g/dia em dose única ou em duas doses fracionadas. 
Hoje em dia, a clorpropamida, a tolazamida e a acetoexamida são raramente usadas na prática clínica.
· SULFONILUREIAS DE SEGUNDA GERAÇÃO 
A glibenclamida (gliburida), a glipizida, a gliclazida e a glimepirida são 100 a 200 vezes mais potentes do que a tolbutamida. Devem ser usadas com cautela em pacientes com doença cardiovascular ou idosos, nos quais a hipoglicemia seria particularmente perigosa. 
A glibenclamida é metabolizada no fígado a produtos com atividade hipoglicemiante muito baixa. A dose inicial habitual é de 2,5 mg/dia ou menos, com dose de manutenção média de 5 a 10 mg/dia, administrada uma única vez pela manhã. Não se recomenda o uso de dose de manutenção acima de 20 mg/dia. Dispõe-se de uma formulação de glibenclamida “micronizada” em comprimidos de diversas concentrações.
A glibenclamida tem poucos efeitos colaterais, além de seu potencial em causar hipoglicemia, a glibenclamida está contraindicada na presença de comprometimento hepático, bem como em pacientes com insuficiência renal.
A glipizida é a que possui meia-vida mais curta (2 a 4 horas) entre os agentes mais potentes. Para obter um efeito máximo na redução da hiperglicemia pós-prandial, esse fármaco deve ser ingerido 30 minutos antes do desjejum, visto que sua absorção é retardada quando ingerido com alimentos.
 A dose inicial recomendada é de 5 mg/dia, com administração de até 15 mg/dia em dose única. A dose total máxima diária recomendada pelo fabricante é de 40 mg/dia, embora alguns estudos indiquem que o efeito terapêutico máximo é obtido com 15 a 20 mg do fármaco.
Pelo menos 90% da glipizida é metabolizada no fígado a produtos inativos, ao passo que o restante é excretado em sua forma inalterada na urina. Por conseguinte, a terapia com glipizida está contraindicada para pacientes com comprometimento hepático significativo. Em virtude de sua menor potência e duração de ação mais curta, é preferível à glibenclamida no idoso.
A glimepirida foi aprovada para uso em dose única diária como monoterapia em associação à insulina. A glimepirida consegue reduzir o nível de glicemia com a menor dose de todas as sulfonilureias. Foi constatado que uma dose diária única de 1 mg é eficaz, e a dose máxima diária recomendada é de 8 mg. A meia-vida do fármaco com múltiplas doses é de 5 a 9 horas. A glimepirida é totalmente metabolizada pelo fígado a metabólitos com atividade fraca ou sem atividade. 
A glicazida (não disponível nos Estados Unidos) tem meia- -vida de 10 horas. A dose inicial recomendada é de 40 a 80 mg ao dia, com dose máxima de 320 mg ao dia. Doses mais altas são geralmente fracionadas e administradas duas vezes ao dia. A glicazida é totalmente metabolizada pelo fígado a metabólitos inativos.
· ANÁLOGOS DA MEGLITINIDA- Derivados Acidos Benzoico
A repaglinida é o primeiro membro do grupo de meglitinidas de secretagogos da insulina. Esses fármacos modulam a regulação da insulina pelas células beta controlando o efluxo de potássio. . Existe o risco de hipoglicemia se a refeição for adiada ou omitida, ou se o seu conteúdo de carboidratos for inadequado. A repaglinida pode ser usada em pacientes com comprometimento renal e no indivíduo idoso.
A mitiglinida (não disponível nos Estados Unidos) é um derivado do ácido benzilsuccínico, que se liga ao receptor de sulfonilureias e que se assemelha à repaglinida nos seus efeitos clínicos.
· DERIVADO DA d-FENILALANINA-Derivados Acido Benzoico
A nateglinida, um derivado da d-fenilalanina, estimula a liberação rápida e transitória de insulina das células beta por meio do fechamento dos canais de K+ sensíveis ao ATP. É absorvida dentro de 20 minutos após a sua administração oral, alcançando uma concentração máxima em menos de 1 hora.
 É metabolizada no fígado pela CYP2C9 e CYP3A4, com meia-vida de cerca de 1 hora. A duração global de sua ação é de cerca de 4 horas. É ingerida antes das refeições e diminui a elevação pós-prandial dos níveis de glicemia. É disponível em comprimidos de 60 e 120 mg. Utiliza-se a dose menor em pacientes com elevações discretas da HbA1c. A nateglinida mostra-se eficaz quando administrada de forma isolada ou em associação com fármacos orais não secretagogos (como a metformina). A hipoglicemia constitui o principal efeito colateral. A nateglinida pode ser usada em pacientes com comprometimento renal e no idoso.
FÁRMACOS QUE REDUZEM PRINCIPALMENTE OS NÍVEIS DE GLICOSE POR MEIO DE SUAS AÇÕES SOBRE O FÍGADO, O MÚSCULO E O TECIDO ADIPOSO BIGUANIDAS: 
 A fenformina (uma biguanida mais antiga) foi retirada do mercado nos Estados Unidos, em virtude de sua associação à acidose láctica. A metformina é a única biguanida atualmente disponível nos Estados Unidos.
O mecanismo de ação das biguanidas continua sendo evasiva, porém o seu principal efeito consiste em ativar a enzima proteína-cinase ativada pelo AMP (AMPK) e reduzir a produção hepática de glicose. Os pacientes com diabetes tipo 2 apresentam consideravelmente menos hiperglicemia em jejum, bem como menor hiperglicemia pós- -prandial após a administração de biguanidas.
A metformina, cuja meia-vida é de 1,5 a 3 horas, não se liga às proteínas plasmáticas, não é metabolizada e é excretada pelos rins na forma do composto ativo. Em consequência do bloqueio da gliconeogênese pela metformina, o fármaco pode comprometer o metabolismo hepático do ácido láctico. Em pacientes com insuficiência renal, as biguanidas acumulam-se e, portanto, aumentam o risco de acidose láctica, que parece constituir uma complicação relacionada com a dose.
As biguanidas são recomendadas como terapia de primeira linha para diabetes tipo 2. Como é um agente poupador de insulina, que não aumenta o peso corporal nem provoca hipoglicemia, a metformina oferece vantagens óbvias sobre a insulina e sobre as sulfonilureias no tratamento da hipoglicemia nesses indivíduos.
· TIAZOLIDINEDIONAS
As tiazolidinedionas atuam ao diminuir a resistência à insulina. As tiazolidinedionas são ligantes do receptor gama ativado por proliferador peroxissômico (PPAR-γ), que pertence à superfamília de receptores nucleares de esteroides e hormônios tireoidianos. Esses receptores PPAR são encontrados no músculo, no tecido adiposo e no fígado. 
Os efeitos observados das tiazolidinedionas consistem em aumento da expressão do transportador de glicose (GLUT1 e GLUT4), diminuição dos níveis de ácidos graxos livres, diminuição do débito hepático de glicose, aumento da adiponectina, liberação diminuída de resistina dos adipócitos e diferenciação aumentada dos pré-adipócitos em adipócitos.
A pioglitazona possui alguma atividade no PPAR-a, bem como no PPAR-g. É absorvida 2 horas após a sua ingestão. Embora o alimento possa retardar a sua captação, a biodisponibilidade total não é afetada. Ocorre diminuição da absorção com o uso concomitante de sequestradores de ácidos biliares. A pioglitazona é metabolizada pela CYP2C8 e CYP3A4 a metabólitos ativos. A biodisponibilidade de numerosos outros fármacos, que são também degradados por essas enzimas, pode ser afetada pela terapia com pioglitazona, incluindo contraceptivos orais com estrogênio; nesses casos, são aconselhados métodos adicionais de contracepção. A pioglitazona pode ser ingerida uma vez ao dia; a dose inicial habitual é de 15 a 30 mg/dia com dose máxima de 45 mg/dia. A pioglitazona é aprovada como monoterapia e em associação com metformina, sulfonilureias e insulina para o tratamento de diabetes tipo 2. 
A rosiglitazona sofre rápida absorção e liga-se de forma significativa às proteínas. É metabolizada no fígado a metabólitos com atividade mínima, predominantemente pela CYP2C8 e, em menor grau, pela CYP2C9. É administrada uma ou duas vezes ao dia; a dose total habitual é de 2 a 8 mg. A rosiglitazona foi aprovada para uso no diabetes tipo 2 como monoterapia, na terapiade dupla associação com uma biguanida ou sulfonilureia ou em associação quádrupla com uma biguanida, sulfonilureia e insulina. 
A combinação de uma tiazolidinediona com metformina tem a vantagem de não causar hipoglicemia.
Esses fármacos também têm alguns efeitos adicionais, além de reduzir a glicose. A pioglitazona diminui os níveis de triglicerídeos e aumenta o HDL colesterol, sem afetar o colesterol total e o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). A rosiglitazona aumenta os níveis de colesterol total, HDL colesterol e LDL colesterol, porém não apresenta efeito significativo sobre os triglicerídeos.
DIABETES MELLITUS TIPO II
Ao contrário do diabetes tipo 1, no qual há deficiência absoluta de insulina, os pacientes com diabetes tipo 2 podem ter níveis altos, normais ou baixos deste hormônio. Resistência à insulina significa capacidade reduzida de o hormônio atuar eficazmente nos tecidosalvo, especialmente músculos, fígado e gordura. 
Essa é a característica predominante do diabetes tipo 2, resulta de uma combinação de fatores como predisposição genética e obesidade. 
As anormalidades metabólicas que levam ao diabetes tipo 2 são:
· Resistência à insulina
· Secreção anormal de insulina pelas células β do pâncreas 
· Produção aumentada de glicose pelo fígado
Inicialmente, a resistência à insulina estimula um aumento de sua secreção, geralmente a um nível que causa hiperinsulinemia modesta, na medida em que as células β tentam manter o nível sanguíneo normal de glicose. 
Com o tempo, a demanda aumentada de secreção de insulina provoca esgotamento e falência das células β. Isso aumenta os níveis sanguíneos de glicose pósprandiais e, por fim, resulta na produção aumentada de glicose pelo fígado. Como os pacientes com diabetes tipo 2 não têm deficiência absoluta de insulina, eles estão menos sujeitos à cetoacidose, em comparação com os pacientes portadores de diabetes tipo 1. 
Thaynara Parente – 5° Periodo Medicina