Aula 2- Herança multifatorial

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Heranç� multifatoria�
Introduçã�
Relembrando
→ características genéticas “reais”
Recebemos dos nossos pais um par de alelos (genes) que
irão sintetizar a globina beta (presente na anemia
falciforme - que é uma doença recessiva) , responsável
pela síntese de hemoglobina.
- Anemia falciforme ⇒ É uma doença recessiva,
precisa ter os dois alelos não funcionais.
- O alelo da hemoglobina
❖ Alelo normal (isto é alelo funcional ⇒ que faz a
globina Beta de forma correta) é chamado de “A”
e os indivíduos normais são “AA”, pois recebem
dois alelos normais, um do pai e outro da mãe⇒
não apresenta a doença da anemia falciforme.
❖ Quando a pessoa recebe dos pais um gene “A” e
outro “a” (anormal), torna-se portador do traço
falciforme “Aa”.
❖ Recebendo de ambos os pais um gene “a”, o
indivíduo terá anemia falciforme “aa”.
Rna que ler o "A"vai ter tradução perfeita, mas quando ler
"a" será reconhecido como um erro.
Deste modo, um casal heterozigoto (Aa) pode ter filhos:
normais (AA), portadores (Aa) ou afetados (aa).
Esse tipo de herança monogênica define que existem
apenas 3 categorias possíveis de pessoas (dados
qualitativos). Com isso é fácil calcular a probabilidade do
filho nascer com ou sem a condição genética.
Quadro de Pune - Monogênico
Monogênica um único gene representa um único
fenótipo. Há apenas três características: AA, Aa, aa.
Correlação com altura;
Mas e quando pensamos em características como a altura?
⇒ tem várias categorias de altura.
Deixamos de falar em categorias para determinar
exatamente o valor da altura em metros (dados
quantitativos).
Primeiro quadro distribuição descontínua/ Segundo quadro
distribuição contínua
*Casamentos consanguíneos os heterozigotos da família
têm mais propensão a surgir. E também maior
probabilidade de encontrar 2 “a”, dois genes recessivos.
Monogênic� X Poligênic�
Isso porque a altura não é uma característica
monogênica (controlada por apenas 1 gene em 1 lócus) e
sim poligênica (controlada por 2 ou mais genes em
vários loci; mais ou menos controlada por 400 genes),
sendo que cada Lócus de característica quantitativa (QTL)
contribui com uma porcentagem para expressão do
fenótipo.
➢ Monogênico: locus AA ou aa, depende de um
único gene, um único locus, como a anemia
falciforme.
➢ Poligênica: como o fenótipo da altura há diversos
locus que em características quantitativas (QTL)
⇒ locus região do gene responsável por uma
característica quantitativa.
Heranç� multifatoria�
Também é importante saber o quanto daquele locus é
responsável por aquela característica, o quanto há
influência daquele gene.
● Ex: enzima para o Ca+ ósseo ⇒ tem um valor e
tem relação com a altura
- A deficiência na enzima pode ocasionar
uma diminuição no crescimento das
pessoas ? Sim.
● Ex: Hormônio do Crescimento
- Se a pessoa tem um problema no gene
que produz este hormônio ⇒ pode nao
tem uma evolução no crescimento tão
bem quanto quem tem o gene sendo
expresso de maneira efetiva
● Qual desses dois genes influenciam mais? Gene
do hormônio de crescimento ⇒ esse é o sentido
do quanto o gene é importante para aquela
característica quantitativa.
Se eu medir a altura de 100 homens adultos. Qual o valor
de altura que você acredita que será mais presente neste
grupo? ~1,75
❖ Faz sentido escolher esse valor, pois é um valor
médio da altura normal de um homem adulto.
❖ Características que são mensurações bioquímicas
ou fisiológicas como: massa, pressão sanguínea,
concentração de colesterol sérico, glicemia,
creatinina, inteligência... Todas são características
quantitativas que seguem essa mesma
distribuição!
#Alguma coisa é normal quando ocorre em alta
frequência em uma população
● Normalidade ⇒ algo muito frequente
● Algo não normal ⇒ não é algo errado.
É normal um colesterol sérico de 200 mg/dL. É normal
um homem adulto ter 1,75 m de altura…
A normalidade não é um valor e sim uma faixa (variação
normal). Um homem adulto entre 1,65 e 1,95 tem uma
altura normal. Mensurações bioquímicas (sódio,
creatinina...) estão normais dentro de uma faixa de
valores. Essa faixa muitas vezes compreende o valor da
média populacional ± 3 Desvios-Padrão. (μ±3σ).
Qualitativ� � Quantitativ�
O sexo biológico, é um exemplo de característica genética
qualitativa, pois apresenta normalmente duas categorias
masculino (XY) e feminino (XX).
A identidade de gênero, é um exemplo de característica
genética quantitativa, pois apresenta uma contínua
expressão de gêneros (parte dessa expressão por ação
poligênica)
É anormal (fora da normalidade) valores de colesterol
sérico superiores a 400 mg/dL ou inferiores a 70 mg/dL.
Por isso, exames com esses valores são anormais e algo
está acontecendo com o paciente.
O número de genes envolvidos em características
poligênicas pode ser tão grande que envolve várias vias
metabólicas (governadas por vários genes) do nosso
organismos.
Efeit� aditiv�
Faz de conta que a Altura (m) é controlado por 2 genes -
lócus 1 (A/a)e lócus 2 (B/b).
Tem dois genes em cromossomos diferentes
● Cr2 ⇒
- Mãe é Aa
- Pai é Bb
● Cr5 ⇒
- Mãe é Bb
- Pai Bb
Quadro de Pune - Poligênica 2 locus
Todas as combinações possíveis (genótipo) de um
cruzamento entre pais heterozigotos (AaBb x AaBb).
Nas características poligênicas, os alelos (QTL) têm efeito
aditivo. Ou seja, o fenótipo é a soma do efeito de cada
alelo nos diferentes locus.
Por exemplo: uma pessoa recessiva (aabb) para os loci de
altura teria 1,30 m. Ou seja, a altura mínima possível.
Heranç� multifatoria�
Se cada alelo dominante (A ou B) tiver um efeito aditivo
de +20 cm.
Na tabela abaixo temos todas as combinações possíveis
(genótipo) de um cruzamento entre pais heterozigotos
(AaBb x AaBb).
Os poligenes têm efeitos aditivos, isto é, cumulativos,
nenhum dos genes sendo dominante ou recessivo em
relação aos outros.
Não existe uma pessoa sem uma característica poligênica
o que pode ter é o minimo daquela característica
● não existe uma pessoa sem altura, não existe uma
pessoa sem pressão, sem colesterol ⇒ pode ter
alteraçao
● Pessoa que tem o minimo da característica
poligênica ⇒ é porque ela é totalmente recessiva
para aqueles característica
Efeito aditivo ⇒ determina o mínimo e máximo de uma
pessoa "AB" o alelo dominante tem efeitos e adiciona 20
cm. Conforme ter esses alelos está contando que adiciona
esses 20cm.
*não é dualidade ⇒ é uma faixa.
48 min maria
⇒ aqui vai ser possível observar o nível de participação
dos alelos na característica
Alelos (QTL) podem ter contribuições diferentes. Por
exemplo, o alelo A adiciona +20 cm e o alelo B adiciona
+5 cm.
Observe como nesse segundo exemplo temos mais classes
de altura.
Correlação
● Câncer ⇒ é uma característica quantitativa ⇒
dessa forma tem os locus de maior efeito
(marcadores genéticos
Como no câncer de próstata:
- PSA: critério de grande efeito. Mas ele
não é o único
● Tem maior propensão de ter ⇒
alelo maior influencia.
Característic� Poligênic� co� 3 gene�/locu�
A altura humana é controlada por mais de 400 genes! Fica
difícil
distinguir o efeito de cada gene individual, mas o efeito
aditivo
explica as variações na casa dos centímetros entre as
pessoas.
Para entender a variação fenotípica da altura e demais
características
quantitativas, vamos a um exemplo de controle de altura
com 3 genes
(A|B|C). O cruzamento de plantas altas (AABBCC) com
anãs (aabbcc)
de Tabaco. Cada gene com igual contribuição aditiva.
Quadro de Pune - Poligênica 3 locus
Distribuição descontínua
As combinações genotípicas geraram 7 categorias de
fenótipo. A
chance (probabilidade) da planta ter 0 alelos dominantes é
1/64
(~1,5%), já de ter 3 alelos dominantes é 20/64 (~31%).
Heranç� multifatoria�
● Os extremos são pouco frequente
- totalmente recessivo
- totalmente dominante
● Meio ⇒ mto mais frequente
Pontos de relevância sobre a distribuição descontínua:
➔ Quanto mais genes menor a probabilidade de se
formarem homozigotos, ou seja, indivíduos
fenotípicamente extremos.
➔ Grande parte das doenças genéticas é devido a
genes recessivos. Então uma característica
controlada porvários genes (poligênica) diminui a
chance (probabilidade) de ocorrência de genótipos
completamente recessivos.
➔ Quanto mais genes mais classes são formadas e
menor fica a diferença entre as classes.
Na altura são 400 genes! São tantos genes, e
consequentemente tantas classes formadas, que não vemos
mais a diferença entre as classes e sim uma variação
contínua!
A altura humana é controlada por mais de 400 genes, cada
um contribuindo com uma parte do fenótipo total. Com
tantos genes, fica fácil entender porque há tanta variação
de altura entre as pessoas!
Além disso, a altura não depende apenas da genética:
também depende de fatores ambientais, tais como a saúde
geral da criança e o tipo de nutrição que ela tem na fase de
crescimento...
➢ Característica poligênica: cada alelo (QTL)
contribuindo com uma parcela para a formação da
característica.
➢ Característica multifatorial: soma de
influências genéticas poligênicas com os efeitos
ambientais.
⇒ Herança monogênica:
● não influencia o ambiente ou quando influencia é
muito pouco
⇒ Herança poligênica
● Os fatores ambientais influenciam muito.
● Além da genética tem o fator ambiental ⇒ são
tratados de forma juntos
- Tem uma propensão genética + mais o
ambiente propício ⇒ maior
probabilidade. Pois tem a base poligenica
(genética) e a base ambiental
(multifatorial - fatores ambientais agindo
no poligênico)
- Mas tem a possibilidade pelos genes
aditivos, a altura por exemplo é muito
difícil tem pai e mãe totalmente AABB
⇒ para 1:09min
Efeit� ambienta�
Característica qualitativa monogênica: saber a versão
do alelo é, na maior parte das vezes, saber o fenótipo.
Ex: Anemia falciforme (AF)
- Genótipo é igual o fenotipo
Exemplo; A fibrose cística (FC) também é monogênica,
mas há uma variação no grau da doença pulmonar que não
é 100% explicada pela mutação no gene CFTR. Isso
indica que parte da expressão da doença é ambiental.
● podem ter infleuncia no fenotipo delas⇒ aqui vai
ter o fator ambiental
A presença do efeito ambiental faz o padrão de herança da
doença ser referido como herança complexa.
⇒ tem a açao do ambiente
Características poligênicas: tem padrão de herança
complexo. Pois mesmo sabendo quantos lócus
influenciam a característica quantitativa e o efeito aditivo
de cada alelo, não podemos determinar o fenótipo de
forma exata.
Altura = Genótipo + ambiente + GE
Doenças como câncer, transtornos neuropsiquiátricos e
Alzheimer tem padrão de herança complexo (genético +
ambiente) . Sabemos o efeito aditivo de alguns genes
associados a elas, mas além de não saber todos os lócus
envolvidos não conseguimos determinar o efeito
ambiental e sua interação para afirmar ou não que uma
pessoa terá a doença mesmo tendo alelos associados.
Heranç� multifatoria�
Característica� co� Limiar
Há características que se manifestam quando é
ultrapassado um limiar genético. Ou seja, poligênica mas
de expressão qualitativa(presença/ausência) ⇒ Por
exemplo, labiopolimero ? Não há uma distribuição
normal, ela tem ou não.
Ex; Alzheimer, tem ou não tem . Cancer tbm, tem ou nao
tem
A fissura labial é uma das condições congênitas mais
comuns na população, que afeta 1,4 em 1.000
recém-nascidos no mundo. Essa fissura resulta da falha de
fusão de tecidos embrionários que irão compor o lábio
superior e o palato duro, que ocorre em torno dos 35 dias
de gestação. É uma condição multifatorial de herança
complexa.
Limiar ⇒ alelos aditivos ⇒ que vao ativar a condição
para a labipolimero
● Somou tanto 1:17min maria
Não sabemos quantos genes estão associados à fissura
labial, mas um indivíduo pode possuir alguns genes para
desenvolver a fenda labial, mas não em quantidade
suficiente para ativar a característica fenotípica (fissura).
Só as pessoas que ultrapassarem um limiar vão apresentar
o fenótipo de fissura. Este tipo de característica é portanto
chamado de característica com limiar
Certas características multifatoriais, como grande parte
das
malformações congênitas, não tem uma distribuição
continua na
população, existindo um limiar que separa os indivíduos
em dois
grupos: os normais e os afetados. Dentro dos afetados as
anomalias
variam de moderadas a graves. Nesse caso, a
característica e sua
herança são denominadas multifatoriais com efeito de
limiar.
Pense 10 pessoas estão puxando um objeto pesado, com 9
ainda consegue mover, com 8 também, mas com 7 não
consegue mais. Esse é o limiar. Ou seja, o sistema
consegue funcionar até um “limite” de genes.
*Essa quantidade de recssivos é normal ⇒ depois que
passa do limiar dessa quantidade mostra a “doença”
No meio tem metade do recessivo e metade do dominate.
Exemplo de doenças complexas com limiar
• Artrite reumatoide
• Vários tipos de câncer
• Esclerose múltipla
• Obesidade
• Diabetes tipo II
• Doenças autoimunes
• Hipertensão
• Doenças cardíacas
• Doenças psiquiátricas: esquizofrenia, autismo
São doenças que ⇒ Têm base genética mas também
multifatorial
Manifestação tardia
Pense em um carro com um pequeno problema no motor.
Você ignora o problema, mas aquela falha vai
sobrecarregando outras partes do motor e após um tempo
um problema maior surge. Essa analogia exemplifica
manifestações tardias de doenças. O erro genético sempre
esteve ali, o sistema sempre esteve alterado, mas o dano
só será visto com o passar dos anos.
➔ Ex: Alzheimer, produção de agregados de
proteínas (placa amilóide e emaranhado
neurofibrilares) que se acumulam levando ao
dano cerebral.
A heranç� compl�� d� distúrbi�
multifatoriai�
Herdabilidade
Nas características monogênicas vemos o efeito dos alelos
e calculamos as probabilidades de herança. Quando há um
número grande de genes envolvidos, fica difícil distinguir
o efeito de cada gene individual, e ainda mais difícil ver
que alelos são herdados de acordo com as regras
Mendelianas.
➔ A herdabilidade mede a proporção da variação
fenotípica que é devida a fatores genéticos. Por
ser uma proporção, o valor da herdabilidade varia
de 0 a 1 (0-100%). Quanto mais próxima de 1,
Heranç� multifatoria�
maior a proporção da variabilidade (variação) do
fenótipo é atribuída a diferenças genéticas.
Quanto mais próximo de 0, maior a proporção da
variabilidade (variação) do fenótipo é atribuída a
diferenças ambientais.
Com essa medida podemos inferir se a condição da
doença é mais pelos fatores genéticos ou ambientais.