Herança poligênica

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Victoria K. L. Cardoso
Herança poligênica
.…..Modelos de determinação…….
…….....…….….genética………...….......
Contextualização: as condições poligênicas
dependem de muitos fatores genéticos, em que
cada um tem uma contribuição pequena para o
produto final.
● Ou seja, os genes são sempre
mendelianos, mas as características
nunca são inteiramente dependentes do
genótipo em um único lócus.
● Fatores adicionais, sejam ambientais,
genéticos ou por ação casual, interferem
nas expressões e ou modelações das
doenças.
● Efeitos dos genes complexos: efeito
aditivo + efeito principal + participação do
limiar crítico.
Penetrância: reuni indiscriminadamente todos
os fatores que podem influenciar na expressão
dos genes e os genes identificados como
influenciadores são os genes modificadores.
Efeito aditivo: podem aumentar ou diminuir a
expressão de uma característica → valores mais
quantitativos do que qualitativos.
....Características dicotômicas…..
.. ………....VS Quantitativas…………....
Características descontínuas ou dicotômicas:
englobam a maioria das doenças e
malformações, que o indivíduo tem ou não.
Características contínuas ou quantitativas: são
as não mendelianas, todos têm, mas em
diferentes graus → ex: estatura, peso, e pressão
sanguínea.
● Os lócus envolvidos na determinação
desse genes são os lócus quantitativos
(QTL).
Obs: as variantes nos promotores ou em outros
elementos de controle podem resultar em
pequenas alterações no nível de expressão.
……..Teoria poligênica……..
Consideram características que dependem da
ação conjunta de um grande número de fatores
genéticos, cada um dando uma pequena
contribuição final.
Herdabilidade: é estimada pela comparação da
frequência de uma característica em parentes de
pessoas afetadas com a frequência da população
geral.
● Para as características contínuas:
calcula-se a partir da correlação entre
parentes.
● O valor varia entre 0 e 1 (100%).
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○ 0� nenhum envolvimento genético.
○ 1 ou 100%: nenhum fator não
genético.
● Símbolo da herdabilidade: h².
● Matematicamente: proporção da
variância fenotípica atribuída à variância
genética.
● Principal utilidade: para doenças de
heranças complexas, pois fornece uma
orientação sobre a importância dos
fatores genéticos, nas circunstâncias
prevalentes daquele momento.
○ A herdabilidade de uma
característica não é a medida de
como essa característica é causada
fisiológica ou bioquimicamente.
Limiar: é usado para explicar como as
características poligênicas também podem ser
dicotômicas.
……..Investigação de doenças……..
…...…..genéticas complexas….…….
Estudos familiares: examinam os parentes dos
probandos afetados e calculam o quanto são
mais prováveis de ser afetados,comparados a
uma pessoa não consanguínea.
● Razão de risco: simbolizada pelo lambda
λ; altos valores de λ sugerem fatores
genéticos.
Estudos de adoção: separam os efeitos dos genes
e do ambiente familiar, principalmente quando
um filho é afetado e outros não.
Suscetibilidade poligênica às doenças:
● Teoria do limiar: postula que a
suscetibilidade, traço quantitativo que
depende de pequenos efeitos combinados
de muitos genes, à doença é uma
característica contínua.
○ Assim, essa característica mostra
uma distribuição em forma de sino
(curva normal) na população.
○ A maioria das pessoas têm uma
suscetibilidade média e algumas
pessoas têm uma suscetibilidade
muito alta ou muito baixa.
○ Caso uma pessoa ultrapasse um
certo limiar de suscetibilidade,
indica que ela tem a doença.
○ Os limiares podem ser
sexo-específicos ou diferenciais
para os sexos.
Obs: caso um parente seja afetado, ele tem maior
suscetibilidade genética; logo, é mais provável
que os parentes consanguíneos de indivíduos
afetados terminem ultrapassando o limiar,
situando-se no grupo de alta suscetibilidade.
Victoria K. L. Cardoso
Obs: nas doenças complexas, quanto pior o que
ocorreu no passado a uma família (muitas
pessoas afetadas ou pessoas afetadas
pertencentes ao mesmo sexo), maior será o risco
de recorrência.
Estudos de gêmeos: comparam os gêmeos
monozigóticos (MZ) e os dizigóticos (DZ), para
estimar com que frequência o co-gêmeo
também é afetado.
● Maior concordância entre gêmeos MZ é
evidência de fatores genéticos.
……..Doenças importantes……..
Retinite pigmentosa digênica: é uma
degeneração da retina presente nas famílias que
possuam dupla heterozigose, ou seja, nos 2
genes diferentes, não ligados, e que codificam as
proteínas encontradas no fotorreceptor.
● Pacientes heterozigóticos para apenas 1
dos genes, seja no gene da mutação de
sentido trocado, que codifica a periferina,
ou para um alelo nulo no outro gene que
codifica a membrana, NÃO desenvolvem a
doença.
● Portanto, apenas os pacientes
heterozigóticos para ambas as mutações
que desenvolvem a doença.
● Não existem fatores ambientais
conhecidos que influenciam na
ocorrência ou na gravidade da doença.
Doenças de Alzheimer (DA): é uma doença
neurodegenerativa fatal que está relacionada
com idade, gênero e histórico familiar. Assim, o
risco de ter a doença aumenta substancialmente
com a idade e se o paciente for do sexo feminino.
● Os casos de início tardio, após os 60 anos,
não possuem um padrão de herança
mendeliano óbvio, mas apresentam uma
herança complexa.
● Pessoas com parentes em primeiro grau
com DA têm 3 ou 4x mais chance de
desenvolver a doença.
● Alelo E4 da apolipoproteína E (APOE): é o
primeiro fator genético significativo
associado à DA comum de início tardio.
○ Quando os genótipos no locus
APOE foram analisados, um
genótipo com no mínimo 1 alelo E4
foi encontrado 3x mais frequente
em pacientes com DA.
○ Ainda mais evidente é que o risco
para a DA parece aumentar se
ambos os alelos APOE foram E4,
através de um efeito na idade de
início da DA.
○ A idade na qual a DA se
desenvolveu nos pacientes
afetados foi mais cedo para
homozigotos E3/E4; depois para
heterozigotos E4/E3 e bem menos
para outros genótipos.
Victoria K. L. Cardoso
○ Assim, na população geral, o alelo
E4 possui um fator predisponente
que aumenta o risco de
desenvolver DA.
○ Entretanto, a varian E3 da APOE
representa um exemplo principal
de predisposição alélica, mas isso
não quer dizer que nenhuma
pessoa que carregue o alelo não
desenvolva a doença.
Diabetes tipo II:
● A diabetes tipo I tem um caráter mais
monogênico, mas o diabetes tipo II é de
caráter poligênico e multifatorial, pois
tem influência ambiental também, como
no quesito da alimentação e do
sedentarismo.