Agonistas Adrenérgicos

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Agonistas Adrenérgicos
Introdução
Agonistas adrenérgicos ou simpaticomiméticos são
drogas que agem ativando os receptores (diretos) ou
aumentam a síntese dessas catecolaminas ou inibem sua
recaptação ou degradação enzimática, resultando em
uma maior ação desses (indiretos). De um modo ou de
outro, acabam resultando na estimulação de algumas ou
todas as funções do sistema nervoso simpático.
Fisiologia Adrenérgica
Para compreender as ações farmacológicas dos fármacos
adrenérgicos, é importante entender a formação dos
agonistas endógenos e a sua forma de ação.
Síntese adrenérgica: a partir do aminoácido tirosina, é
produzida a Levodopa por uma hidroxilação promovida
pela tirosina hidroxilase. É sintetizada a dopamina, pela
enzima dopa-descarboxilase, a primeira catecolamina
ativa. Em seguida, é feita a síntese da norepinefrina pela
dopamina-hidroxilase, sendo que essa catecolamina não
é capaz de agir em receptores β2. Na adrenal, a enzima
fentolamina n-metiltransferase promove a síntese da
adrenalina, que age em todos os receptores adrenérgicos.
Receptores adrenérgicos: os receptores adrenérgicos são
divididos em α e β, os alfas incluem o α1 e o α2,
enquanto os receptores β são divididos em β1, β2 e β3.
De maneira geral os ímpares têm uma ação excitatória,
enquanto os pares são excitatórios. Os receptores α1 são
encontrados em vasos e esfíncteres, gerando contração;
enquanto α2 são encontrados em terminações nervosas.
Os receptores β1 são encontrados no coração, ao passo
que os β2 são encontrados principalmente no pulmão e
alguns vasos esqueléticos (geram dilatação) e, por fim,
os receptores β3 são encontrados no tecido adiposo.
Sinapse adrenérgica: na sequência da sinapse, primeiro
ocorre a síntese da noradrenalina que é empacotada em
vesículas para evitar sua degradação pela enzima
monoamino-oxidase (MAO). Em seguida, há influxo de
cálcio que promove a exocitose das vesículas, de modo
que a noradrenalina agirá sobre os receptores e poderá
agir sobre o α2 pré-sináptico, regulando a liberação da
noradrenalina. A catecol-o-metiltransferase (COMT)
recapta as catecolaminas na fenda sináptica, que também
podem retornar ao neurônio pelo transportador NET.
Efeitos nos receptores α: a ligação da catecolamina ao
receptor α1 promove aumento do IP3, o qual resulta na
maior condutância de cálcio com maior constrição. Isso
resulta na vasoconstrição, que gera maior resistência
periférica e aumento da pressão arterial. Além disso,
promove saliva mais viscosa, midríase, contração dos
esfíncteres e glicogenólise hepática. No receptor α2
pré-sináptico, diminui a liberação de noradrenalina, além
de diminuir a liberação de insulina.
Efeitos nos receptores β: a ligação ao β1 gera aumento
do AMPc que no coração, estimula o influxo de cálcio,
resultando em aumento do inotropismo (contratilidade
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cardíaca), cronotropismo (frequência cardíaca),
batmotropismo (excitabilidade cardíaca), dromotropismo
(condutância cardíaca). Além disso, em receptores β1,
estimula a produção da renina (hipertensiva), além de
estimular a lipólise. O receptor β2 gera vasodilatação
(redução da resistência periférica e vasodilatação
muscular), broncodilatação, aumenta a liberação do
glucagon (glicogenólise), induz relaxamento do músculo
uterino, liberação da noradrenalina e está relacionado ao
tremor de repouso. A estimulação β3 induz a lipólise.
Classificação Química dos Adrenérgicos
Os adrenérgicos se dividem em aminas catecólicas ou
aminas não catecólicas. As catecolaminas têm o radical
catecol, incluindo adrenalina, dobutamina, dopamina,
isoproterenol e norepinefrina. As aminas não catecólicas
são representadas pela anfetamina, efedrina, fenilefrina,
fenilpropanolamina, metaraminol e terbutalina.
Diferenças: catecolaminas tem início de ação rápido por
agirem diretamente, mas fugaz (recaptadas pela COMT
ou pela MAO), não podem ser administradas por via oral
e não ultrapassam a barreira hematoencefálica. Aminas
não-catecólicas não são metabolizadas facilmente, por
isso tem ação mais prolongada, podem ser administradas
por via oral e atravessam a barreira hematoencefálica.
Classificação dos Adrenérgicos por Ação
Quanto à ação, as drogas adrenérgicas podem possuir
uma ação direta, indireta ou mista, a depender da forma
como promovem o aumento da resposta adrenérgica.
Adrenérgicas diretas: agem diretamente no receptor
adrenérgico, sendo simpaticomiméticos. Os exemplos
são adrenalina, dobutamina, dopamina, noradrenalina,
nafazolina, clonidina, isoproterenol e salbutamol.
Adrenérgicas indiretas: agem sobre a liberação, captação
ou degradação da adrenalina. As que estimulam a
liberação são anfetamina e tiramina. As que diminuem a
recaptação da adrenalina pela NET são ADT, a cocaína,
a sibutramina, atomoxetina, duloxetina e milnaciprano.
Por fim, as que inibem a degradação são a moclobemida,
selegilina, tranilcipromina e entacapona. Drogas como o
metilfenidato inibem a liberação, captação e degradação.
Adrenérgicas mistas: são aquelas que apresentam uma
ação tanto direta quanto indireta, sendo representadas
por efedrina, fenilpropanolamina e pseudoefedrina.
Classificação Quanto à Seletividade
Os adrenérgicos podem ter um espectro de ação que seja
mais seletivo para um receptor ou agir em diversos
receptores, o que motiva seus usos terapêuticos em
situações em que uma ou mais ações são necessárias.
Agonistas não-seletivos: são as catecolaminas naturais
adrenalina, dopamina e noradrenalina. Além de outras
drogas como a dobutamina, e a efedrina. Vale destacar
que a ação da adrenalina sobre os receptores β2 não é
repetida pela dopamina ou pela noradrenalina. Além
disso, a efedrina possui uma ação mais intensa que as
catecolaminas naturais, enquanto a dobutamina tem
efeitos reduzidos sobre os receptores que não o β1.
α1 adrenérgicos: essas drogas incluem a fenilefrina,
nafazolina e metoxamina. Logo sua principal função é
como vasoconstritores e elevam a pressão arterial.
α2 adrenérgicos: tais drogas incluem alfa-metildopa,
xilazina, clonidina e dexmedetomidina. Como esse
receptor está relacionado principalmente à regulação da
liberação de catecolaminas, essas drogas podem ser
utilizadas na supressão do tônus adrenérgico, o que pode
ser útil em algumas situações de hipertensão arterial.
β1 adrenérgicos: é representada pela dobutamina, sendo
que ela também possui ações em outros receptores, mas
sua seletividade é maior para esse receptor.
β2 adrenérgicos: incluem fenoterol, orciprenalina, a
ritodrina, salbutamol e terbutalina. Como os receptores
são encontrados principalmente na árvore brônquica, são
úteis no relaxamento do músculo liso em situações como
asma e DPOC, ao passo que algumas drogas como
ritodrina podem ser úteis na suspensão do tônus uterino,
no qual também se encontram esses receptores.
β1 e β2 adrenérgicos: essas drogas são menos seletivas e
incluem o butilsimpatol, isoproterenol e isoxsuprina.
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Aplicações Clínicas
Usos cardiovasculares: no choque, usam-se drogas
vasoativas em especial a norepinefrina e a dobutamina
(cardiogênico). Na hipotensão ortostática, o estímulo de
receptores α1 pela midodrina ou efedrina. A epinefrina é
de escolha na parada cardiorrespiratória, pois sua ação
facilita o retorno à circulação espontânea. A dobutamina
é usada para testar o esforço cardíaco. A dopamina é
utilizada no tratamento de bradiarritmias, enquanto a
fenilefrina é usada na taquicardia supraventricular.
Drogas como norepinefrina induzem a vasoconstrição na
hemostasia, enquanto a adrenalina (1:200.000) pode
gerar vasoconstrição e aumentar a duração de
anestésicos locais, mas não é usada em extremidades,
pois pode induzir necrose isquêmica.
Descongestionantes nasais: drogas como a fenilefrina
pode gerar a vasoconstrição principalmente por meio da
ação em receptores α1, o que reduz o leito vascular nasal
e melhora sintomas de obstrução. Entretanto, pode haver
hiperemia de rebote na retirada desses fármacos e seu
uso crônico podepropiciar necrose na membrana nasal.
Usos pulmonares: os grandes usos de fármacos agonistas
do receptor β2 são na asma e na Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica (DPOC). Na asma, o salbutamol,
metaproterenol e terbutalina são utilizados em formas
transitórias, já o formoterol, salmeterol e bambuterol são
de longa duração usados com corticoesteróides. Na
DPOC, por ser caso de uso ultra prolongado, são
preferidos fármacos como Indacaterol, olodaterol e
vilanterol. Fármacos menos seletivos como a adrenalina
não são usados pois geram colateralidades importantes.
Uso na anafilaxia: o choque anafilático corresponde à
mais grave manifestação de hipersensibilidade tipo I,
afetando tanto o músculo brônquico quanto o sistema
cardiovascular gerando congestão com hipotensão grave.
Por isso, usa-se de 0,3-0,5 ml de epinefrina na solução
1:1.000 pela via intramuscular, já que essa droga irá
tanto reverter os efeitos respiratórios quanto vasculares
da doença, pois é agonista dos receptores β1 e β2.
Antihipertensivos: são os agonistas α2 seletivos
guanfacina, a clonidina, o guanabenzo e a metildopa.
Usos oftálmicos: a fenilefrina é bastante utilizada como
agente midriático, e em formulações nasais também
pode reduzir o desconforto ocular na hiperemia alérgica.
Atualmente, no uso do glaucoma de ângulo aberto, são
preferíveis os agentes apraclonidina e brimonidina, que
são α2 seletivos e por isso tem boa ação sobre o músculo
dilatador da pupila, reduzindo a pressão intraocular.
Usos obstétricos: agentes β2 seletivos como a ritodrina e
a terbutalina são tocolíticos por sua ação supressora na
contração do útero gravídico. São usados para garantir
tempo antes do trabalho de parto prematuro para uso de
corticoesteróides na maturação do pulmão fetal.
Meta-análises recentes sugerem que bloqueadores de
canais de cálcio e anti-inflamatórios têm melhor uso.
Uso urológico: o mirabegron é utilizado no tratamento
da bexiga urinária hiperativa, reduzindo sua contração e
favorecendo o enchimento.
Usos no sistema nervoso central: anfetaminas possuem
um efeito euforizante e facilitam a vigília, sendo usadas
como drogas de abuso ou no caso da modafinila no
tratamento da narcolepsia. Outro uso dos adrenérgicos é
no tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção e
Hiperatividade (TDAH), pois o metilfenidato pode
melhorar a concentração nos pacientes que sofrem com
o transtorno, além de que a atomoxetina (inibidora de
recaptação) também é utilizada. A sirbutramina é uma
inibidora da recaptação da noradrenalina, dopamina e
serotonina, tendo uma ação anorexígena importante.
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