Anticonvulsivantes: Fisiopatologia e Alvos Terapêuticos

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Anticonvulsivantes
Introdução
A convulsão é uma breve alteração comportamental que
é provocada por ativação desordenada, sincrônica e
rítmica dos neurônios cerebrais. Dentre as causas,
destaca-se a epilepsia, marcada por quadros convulsivos
imprevisíveis e periódicos, sendo um transtorno
neurológico crônico que atinge 0,5-1% da população.
Epilepsia e Fisiopatologia das Convulsões
Epilepsias podem ocorrer por dano cerebral relacionado
ao parto, congênito, provocado por predisposição
genética, infecções, tumores, toxinas, drogas ou
hipoglicemia, embora a maioria seja idiopática.
Epilepsia parcial: pode ser simples, quando dura cerca
de 1 minuto, mantendo a consciência. A parcial dura até
2 minutos e está associada a perda de consciência com
movimentos involuntários e repetitivos. Há convulsões
parciais tônico-clônicas secundariamente generalizadas.
Epilepsia generalizada: incluem as crises de ausência,
convulsões mioclônicas (contrações semelhantes a
choques parestésicos) e as convulsões tônico-clônicas.
Aspectos fisiopatológicos: as convulsões são atividades
excitatórias exacerbadas e rítmicas de neurônios. São
geradas por aumento do tônus de neurotransmissores
excitatórios como o glutamato, e redução dos inibitórios
como o GABA, com maior influxo de sódio (associado à
transmissão glutamatérgica) e menor influxo de cloreto
(associado ao GABA). Logo, íons e neurotransmissores
são alvos terapêuticos dos anticonvulsivantes.
Alvos Terapêuticos dos Anticonvulsivantes
Anticonvulsivantes podem agir bloqueando canais
iônicos (sódio e cálcio), aumentando o tônus inibitório
(maior ação do GABA) ou bloqueando a atividade
excitatória (inibindo o glutamato). Não é incomum que
uma droga tenha dois ou mais mecanismos de ação.
Compreender a ação das principais drogas e seu espectro
de ação é essencial para indicar seu uso.
Moduladores dos Canais de Sódio
Fármacos desse grupo incluem a fenitoína, lamotrigina,
felbamato, topiramato, oxcarbazepina, carbamazepina e
lacosamida. Ao modular a condutibilidade para os canais
de sódio, conseguem modificar a neurotransmissão.
Farmacologia básica: incluem inativadores rápidos, que
bloqueiam a propagação da membrana por estabilização
da membrana (reduzindo a ação de neurotransmissores),
dos inativadores lentos, que aumentam a frequência de
pico mas reduzem o disparo focal (lacosamida).
Aspectos clínicos: merece destaque drogas como o
valproato, úteis em todos os tipos de convulsão;
topiramato, útil na parcial e tônico-clônica, além da
carbamazepina e fenitoína que são úteis em todos tipos
de convulsão, menos ausências e mioclonias.
Bloqueadores do Canal de Cálcio
São representadas pela etossuximida (droga de escolha
em crises de ausência), valproato e lamotrigina. Ao
reduzir neurotransmissores e bloquear a despolarização
lenta, tais drogas conseguem reduzir a neurotransmissão.
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Moduladores Alostéricos dos Receptores GABA
A modulação alostérica desse receptor, que permite a
entrada de cloreto na célula, é feito por dois grupos de
drogas: benzodiazepínicos e barbitúricos.
Benzodiazepínicos: incluem clonazepam e diazepam,
drogas que se ligam em um sítio alostérico que facilita a
ligação do GABA a seu receptor, de modo que de modo
isolado, não permitem a abertura dos canais iônicos para
o cloreto. Eles são drogas utilizadas nas crises de
ausência e mioclonia, apesar da acumulação tecidual,
interações farmacológicas e risco de dependência. Por
fim, também podem apresentar falha se o indivíduo
apresenta uma redução dos neurotransmissores GABA..
Barbitúricos: incluem fenobarbital, topiramato,
felbamato, topiramato, carbamazepina e oxcarbazepina.
Tais drogas têm baixa janela terapêutica e ausência de
antídotos farmacológicos. Ligam-se ao sítio picrotoxina
do receptor GABA, abrindo para o cloreto independente
da ligação do neurotransmissor nesse receptor.
Outros Agentes Gabaérgicos
Inibidores da recaptação do GABA: são representados
pela Tiagabina e Vigabatrina, que ao inibir a recaptação
do GABA, reduzem as deflagrações focais, mas podem
agravar deflagrações das pontas.
Antagonistas de receptor NMDA: drogas que reduzem a
neurotransmissão excitatória lenta e reduzem a retardam
a epileptogênese, sendo representados pelo felbamato.
Outras incluem os antagonistas dos receptores
NMDA/cainato, como o fenobarbital e topiramato, que
reduzem a ação excitatória e deflagrações focais
Ligados ao Alfa-2 Gama: são representados pela
gabapentina (utilizada em crises parciais) e pregabalina,
que modulam a liberação do GABA, de modo a
aumentar seu tônus e assim estimular o influxo de
cloreto nas células, hiperpolarizando-as.
Outros Alvos Terapêuticos
Estimulação do HCN: drogas que estimulam a atividade
do Canal de Cátions Ativado por Hiperpolarização
(HCN) e evitam início do potencial de ação.
Moduladores da proteína SC2A: a SC2A permite a
liberação de neurotransmissores, de modo que ao
inibí-la, o levetiracetam reduz a liberação desses.
Inibidores da anidrase carbônica: inibição dessa enzima
no metabolismo cerebral aumenta a corrente mediada
pelo canal de cátions, gerando hiperpolarização. Além
disso, reduz a corrente de NMDA (glutamatérgico) e
aumenta a inibição pelo GABA, sendo representado pela
Acetazolamida, topiramato e zonisamida.
Principais Anticonvulsivantes
Diante das diferentes classes e mecanismos de ação dos
anticonvulsivantes, vale destacar aqueles de maior uso
clínico, para fixar suas indicações e efeitos adversos.
Fenitoína
A fenitoína age bloqueando os canais de sódio, de modo
que se inibe a propagação do potencial elétrico.
Aspectos clínicos: a fenitoína é eficaz em todos os casos
exceto em crises de ausência, embora seja utilizada
principalmente em crises parciais e tônico-clônicas
generalizadas. Entre seus efeitos indesejáveis, se inclui a
ataxia, prejuízos cognitivos, nistagmo, vertigem,
hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica
e teratogênese (comum aos anticonvulsivantes).
Interações medicamentosas: os anticonvulsivantes em
geral são indutores enzimáticos, reduzindo a meia-vida
do haloperidol, corticóides, furosemida, bloqueadores
neuromusculares, varfarina e anticoncepcionais.
antipsicóticos e antidepressivos reduzem o limiar
convulsivo, além de que o álcool reduz sua meia-vida.
Carbamazepina
Tem efeito celular semelhante à fenitoína, sendo
indicada principalmente em epilepsias do lobo temporal
e neuralgia do trigêmeo. Os efeitos indesejáveis são
semelhantes, em geral mais leves que os da fenitoína,
acrescido de ação sedante que a fenitoína não possui. Ela
tem interações com furosemida, fluvoxamina e lítio
(aumenta os níveis), além de reduzir os níveis de
haloperidol, corticóides, digitálicos e nortriptilina.
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Valproato
O ácido valpróico tem uma ação inibitória da enzima
GABA transaminase, aumenta a produção do GABA
(estimula a descarboxilação do ácido glutâmico) e inibe
os canais de cálcio do tipo T.
Aspectos clínicos: indicado em todos os tipos de
convulsão, inclusive nas ausências por seus mecanismos.
Os efeitos indesejáveis são menores que outros fármacos
e incluem náuseas, alopecia e aumento do peso. Suas
principais interações são aumentando os níveis do
fenobarbital, lamotrigina, fenitoína e benzodiazepínicos,
e é potencializado pelo AAS, eritromicina e fluoxetina.
Etossuximida
É uma succinimida que tem por mecanismo de ação a
inibição de canais de cálcio tipo T, resultando na
inibição da descarga de pontas e ondas do tálamo.
Aspectos clínicos: é de eleição para crises de ausência,
porém seu uso quando não indicado pode exacerbar
convulsões tônico-clônicas. Os efeitos adversos incluem
náuseas, anorexia, alterações de humor e cefaléia.
Fenobarbital
Como um barbitúrico, seu mecanismo de ação é se ligar
ao sítio da picrotoxina, ativando o influxo de cloreto e
gerando a hiperpolarização celular.
Aspectos clínicos: é indicado em todos os tipos de
convulsões, com exceção das crises de ausência. Seus
efeitos indesejáveis incluem sedação, depressão,déficits
cognitivos, síndrome de Steven-Johnson, anemia
aplástica, insuficiência hepática e agranulocitose.
Interações medicamentosas: o álcool, pode diminuir a
dose letal para 50%, além disso, reduz a meia-vida de
drogas como anticoagulantes, betabloqueadores, alguns
corticóides, digitoxina, lidocaína e anticoncepcionais. O
valproato aumenta as concentrações do fenobarbital.
Benzodiazepínicos
Tanto o clonazepam, quanto o clobazam (útil em
quadros refratários) e o diazepam são utilizados nas
convulsões. Ligam-se ao sítio benzodiazepínico do
receptor GABA, facilitando a ação do neurotransmissor.
Aspectos clínicos: são eficazes em todos os tipos de
convulsão, mas podem causar sedação, dependência e
toxicidade, por isso são reservados a quadros refratários
e mal epiléptico (diazepam endovenoso).
Obs.: a epilepsia pode ser refratária a medicações em
até 1⁄3 dos pacientes. Nesses casos, o THC, composto
extraído da Cannabis, é autorizado, com evidência de
sua ação antiepiléptica em monoterapia ou adjuvante.
Novos Anticonvulsivantes
Vigabatrina: inibe de modo irreversível a GABA
transaminase, tendo meia-vida de 6-8 horas mas ação
prolongada. Se liga fracamente a proteínas plasmáticas e
é eficaz em casos refratários. Entre os efeitos colaterais
há alterações do humor, psicose e ganho de peso.
Lamotrigina: inibe canais de sódio, de modo que inibe a
liberação do glutamato e aspartato. Possui amplo perfil
terapêutico e possui como colaterais a irritabilidade,
agressividade e hipersensibilidade.
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