Glomerulopatias: Anatomia e Função Renal

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GLOMERULOPATIAS
AUTOR: PEDRO V.F. MEDRADO
- O glomérulo não deixa passar macromoléculas, principalmente proteínas. E nesse caso, as proteínas impede sua passagem. 
- Camadas – funcionam como barreira especialmente de proteínas
· Camada de células endoteliais – várias fenestras e com barreira de carga produzida pelo glicocálice de carga negativa
· Membrana basal glomerular – contínua – encontraremos colágeno tipo 4 e proteoglicanos, produzidos pela membrana exterior com podócitos
· Barreira de carga e tamanho
· Processos podocitários – barreira de carga e de tamanho, entre um processo e outro há uma ponte de nefrina que impede a passagem de proteínas menores
· Se entrelaçam – barreira de carga e tamanho
- No ultrafiltrado há pouca proteína, cuja boa parte é reabsorvida nos túbulos ao ponto de perder apenas cerca de 150mg/dia ou menos de proteína na urina.
Anatomia renal
- Rins – bbjetivo geral: manter a homeostase renal, mantendo o volume de água que é o principal solvente orgânico (60-70%).
- Rins – função endócrina – Eritropoetina (síntese de hemácias, e manter o volume de hemácias evitando anemias) e Calcitriol, ou 1,25-dihidroxicholecalciferol, (forma ativa da vitamina D, é processada pelo rim com a hidroxilação, importante para o metabolismo das paratireoides).
- Camada cortical (parênquima propriamente dito): porção mais externa – córtex renal
- Camada medular (mais interna – onde desagua o sistema tubular): porção mais interna – pirâmide de Malpighi – Papila renal (porção terminal) – Cálice menor (início do sistema uroexcretor) – Cálices maiores – Pelve renal – Ureteres – Bexiga – Uretra.
- Ducto de Bellini: é o segmento final do Ducto coletor medular interno que desagua na papila renal, formando a área crivosa. 
- Coluna de Bertin: entre as pirâmides de Malpighi há prolongamentos do córtex renal em formato de colunas dividindo-as.
- Necrose de papila renal: uma lesão específica do tecido da papila, sendo uma lesão restritiva.
- A papila é a porção mais distal do parênquima renal, e sistema tubular. E, portanto, é a área menos vascularizada do parênquima, por isso há uma predisposição à necrose.
Vascularização
- Artéria renal principal – a nível do hilo – emissão de ramos secundários para irrigação de cada lobo e pirâmide de Malpighi.
- A. interlobar – sobe pelas colunas de Bartin, e quando chega na base da pirâmide de Malpighi ele sofre um arqueamento.
- A. arciforme – o arqueamento das interlobares formam as Aa. Arciformes. E estas, emitem ramos perpendicularmente ao córtex renal, múltiplas arteríolas.
- A. interlobular – são perpendiculares ao córtex e emitidas pelas Aa. Arciformes.
- A. aferente – entre os ramos das interlobulares há artérias comunicantes, ou aferentes, que perfundem o glomérulo.
- Lembre que os glomérulos estão no córtex.
- Essa irrigação é predominantemente cortical; ou seja, as estruturas do córtex recebem mais sangue em comparação com a medula.
- A. vasa reta – são vasos emitidos para medula
Proteína de Tamm-Horsfall (uromodulina)
- São mucoproteínas sintetizadas pelas células do túbulo contorcido proximal (TCP), e vão se depositando na superfície a jusante do túbulo coletor. E tem a função de proteger as células nesse segmento do néfron.
Podócitos (folheto interno da capsula de Bowman)
- Epitélio visceral da cápsula de Bowman, seu citoplasma emite prolongamentos podocitários (pedicelos) e interdigitações, formando uma barreira de filtração. Os pedicelos entrelaçam uns com os outros, deixando estreitas fendas de filtração fechadas por uma membrana semiporosa.
- Prolongamentos 1º: são os pedicelos propriamente ditos que envolve os capilares glomerulares.
- Prolongamentos 2º: podócitos adjacentes com prolongamentos interdigitados, constituindo as barreiras de filtração propriamente dito.
Barreira de filtração glomerular 
- Parede fenestrada do capilar
- Membrana basal do capilar glomerular: densa malha proteica seletiva, é uma barreira eletricamente carregada (negativamente), que repelem poliânions, como a albumina.
- Pedicelos: parte mais externa que contém os “pés” dos podócitos, os prolongamentos secundários que formam uma barreira de tamanho.
- Endotélio – capilar glomerular com fenestras irregulares
- A deposição de imunocomplexos podem desencadear glomeropatias inflamatórias, por uma agressão autoimune em uma das estruturas. Geralmente, advém de imunocomplexos em situ, desencadeados por um antígeno agressor que se depõem.
· Depósito subendotelial
· Depósito subepitelial
· Deposito de membrana basal
- Células mesangiais: são células glomerulares que ficam entre e ao redor dos capilares glomerulares, possuindo feixes citoplasmáticos de filamentos semelhantes à actina, que fornece a propriedade de contração e alteração do fluxo sanguíneo pelos capilares.
 São células estruturais e de defesa
 Secretam citocinas associadas a processos inflamatórios e imunes
Classificação das glomerulopatias
- Síndrome nefrótica – conjunto de sinais e sintomas caracterizada com alta proteinúria
· Proteinúria>3g/1,73m²/dia OU 3,5g/dia OU >50mg/kg/dia em crianças;
· Hipoalbuminemia
· Edema
· Doenças
· Doenças de lesões mínimas – perda muito grande de proteína, mas sem hematúria e sem hipertensão
· Nefropatia membranosa (GM)
- Síndrome nefrítica
· Proteinúria <3g/1,73m²/dia
· Edema
· Hipertensão – hipervolemia
· Hematúria
· Doenças
· Glomerulonefrite difusa aguda
· Glomerulonefrite membrano proliferativa – muita inflamação
- Glomerulopatia por IgA – pode ser tanto nefrítica quanto nefrótica
- Primárias (sem causa preexistente)
· Glomeruloesclerose segmentar e focal
· Nefropatia membranosa 
· Doença de lesões mínimas (DLM)
· Glomerulonefrite membrano-proliferativa (GNMP)
· Nefropatia por IgA
- Secundária (são as mais comuns)
· Lúpus
· Glomerulopatia diabética
· Vasculite
· GNDA – por reação ao antígeno do estreptococo ou afins
· Outras
- As causas primárias podem ser secundárias
· Complemento consumido
· Lúpus
· GNDA
· GNMP
· Endocardite
· Crioglobulinemia
· Complemento normal
· GESF
· Membranosa
· DLM
· IgA
· Nefropatia diabética
· Vasculites
· A glomerulopatia por via de regra tem ativação do sistema imunológico.
- Proteinúria seletiva – GN por lesões mínimas
· Perde proteínas de baixo peso molecular como albumina e transferina
- Proteinúria não seletiva – aumento da densidade de poros não discriminantes na Nefropatia membranosa, GN membranoproliferativa e Glomeruloesclerose segmentar e focal
· Perde proteína de alto peso molecular, como imunoglobulinas
- Hemácia
· Glomerulopatias – são dismórficas por lesão glomerular e cilindros hemáticos
· Ruptura da membrana basal glomerular – não dismórficas e cilindros hemáticos
Fisiopatologia
- Teoria do Underfill – síndrome nefrótica
· Perda de proteínas da urina – hipoalbuminemia e diminuição da pressão oncótica do plasma.
· É a perda excessiva de proteína que causa uma redução da albumina sérica, e que por sua vez reduzirá a pressão oncótica, causando um extravasamento de líquido para o 3º espaço – hipovolemia relativa.
· O extravasamento causará uma redução do volume sanguíneo arterial circulante e o rim irá ativar o SRAA por interpretar isso como hipovolemia grande, retendo mais ainda sódio e água e, assim, aumentando o inchaço.
· O paciente vai estar com palidez cutânea, taquicárdico e hipotensão postural além da hipoalbuminemia importante.
- Teoria do Overfill/Overflow – síndrome nefrítica
· Portador de nefropatia, mas sem hipoalbuminemia importante
· O edema é resultado da retenção de sódio a nível renal por excreção inadequada, isso aumentará o volume plasmático efetivo, com consequente aumento da pressão hidrostática.
· Logo o resultado é o extravasamento do líquido para o 3º espaço, gerando edema.
· Hipertensão, edema, hipervolemia e sinais de ICC.
· A reabsorção patológica está ligada à hiperatividade das fosfodiesterases e menores índices de GMP-cíclico.
Abordagem inicial ao paciente com glomerulopatia
- 1º Precisamos confirmar se isso se trata de uma lesão glomerular.
- A investigação consiste em exame de urina I + Cr sérica.· Se PTNúria, hematúria e/ou cilindrúria favorece diagnóstico de lesão glomerular
- Excluir diagnósticos diferenciais
· Hematúria macroscópica – doenças neoplásicas do TU (renais, vesicais ou prostáticas) e litíase renal.
· Se hematúria dismórfica – é glomerular (exclui TU)
· Pielonefrite aguda – disúria e polaciúria
· Confirmação com Giordano, embora possa estar presente em casos de distensão da capsula de Glisson.
- 2ª etapa – buscar evidências de doenças sistêmicas que possam evoluir com dano glomerular.
Quando fazer biópsia nas glomerulonefrites?
- Indicações:
· Síndrome nefrótica em adultos
· Síndrome nefrítica, com exceção das associadas a infecções
· Proteinúria assintomática, com ou sem alteração de função renal
· Glomerulonefrite rapidamente progressiva
· Disfunção renal com proteinúria em paciente não diabético
· Proteinúria nefrótica em paciente diabético sem retinopatia diabética
· Proteinúria significativa em paciente lúpico
· Hematúria dismórfica associada a proteinúria, hipertensão ou disfunção renal
· Insuficiência renal aguda sem causa definida com duração maior que 30 dias ou evidência de doença sistêmica associada
- Deve-se realizar rotina coagulograma antes do procedimento.
- 
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
- É um padrão grave a acelerado de uma síndrome nefrítica com evolução rápida para insuficiência renal (em dias a semanas), observando pelo aumento da creatinina.
- É um grupo heterogêneo de doenças
- Geralmente associada a formação de crescentes, um tipo de lesão muito agressiva
· Lesão na cápsula de Bowman leva a uma infiltração intensa de células inflamatórias, isso irá gerar um colabamento das alças, impedindo a filtração.
· Proliferação e acúmulo de células extracapilares
· Requer ação intensa para desfazer ao menos um pouco
- Qualquer condição que resulte em insulto inflamatório no néfron pode evoluir para uma GNRP.
- Sem tratamento precoce acaba caminhando inexoravelmente para o estado de “rim terminal” em semanas ou meses.
Causas da GNRP
- Doenças glomerulares primárias
· GN crescêntica idiopática
· Glomerulopatias preexistente
· GN membranoproliferativa, GN membranosa, GN focal e segmentar, doença de Berger.
- Doenças glomerulares infecciosas/pós-infecciosa
· GNPE; Endocardite infecciosa; Hepatite B ou C e outros
- Doenças glomerulares multissistêmicas 
· Doença de Goodpasture, LES, Henoch-Schönlein, Granulomatose de Wegener, Poliarterite micróscopica, Crioglobulinemia e outros (linfoma e carcinoma)
- Doenças glomerulares medicamentosas – Alopurinol, D-penicilamina, rifampicina e hidralazina
Diagnóstico e classificação
- Biopsia renal é o exame padrão ouro, em especial a imunofluorescência indireta (IFI).
· IFI – padrão linear na GN anti-MBG
· IFI – padrão granular na GN por imunocomplexos
- Anticorpo anti-MBG elevado
· GN anti-MBG e Sd de Goodpasture
- C3 e CH50 (complemento sérico) reduzido
· GN por imunocomplexos
- ANCA positivo
· GN pauci-imunes relacionadas a vasculites
Clínica – aula
- Proteinúria
· O maior problema da proteinúria é perder albumina
· Hipoalbuminemia – desnutrição, edema e aumento da síntese hepática de lipoproteínas
· Numa tentativa de aumentar a produção hepática da albumina
· Proteinúria seletiva
· Proteinúria não seletiva – perda de fatores de coagulação – estado pró-trombótico.
· Além de perda de hormônios, metais e vitaminas
· Perda isolada da albumina não justifica por completo a presença de edema, isso é justificado na prática pela alteração da permeabilidade vascular, que facilita a perda de líquido do vaso.
GN ANTI-MBG (10% dos casos)
- É a glomerulonefrite antimembrana basal glomerular (MBG) primária.
- Há uma subdivisão dessa síndrome que costuma causar uma lesão apenas no glomérulo
- Uma doença anti-membrana basal glomerular, por uma questão de especificidade, e direcionamento, do anticorpo anti-MB no glomérulo, e não se desenvolve o quadro de hemorragia pulmonar.
Síndrome de Goodpasture (45%)
- É a glomerulonefrite associado aos anticorpos antimembrana basal glomerular (MBG).
- Autoanticorpos são específicos contra a cadeia alfa-3 do colágeno tipo IV encontrado apenas na membrana basal dos glomérulos e dos alvéolos.
- Síndrome pulmão-rim – hemorragia pulmonar precedida por glomerulite por semanas a meses.
- Diagnóstico diferencial – Síndrome de Weil e algumas vasculites sistêmicas.
- A presença de anti-MB nas membranas dos alvéolos costuma ser manifestada como hemorragia pulmonar
· Alveolite necrosante – hemoptise maciça com infiltrados alveolares bilaterais e difusos. Enquanto que no glomérulo costuma causar glomerulonefrite. 
- É uma doença comum em indivíduos jovens, homens, e tem associação com o tabagismo. 
- Quadro clínico – hemoptise, infiltrado hemorrágico bilaterais, febre (autoinflamatória) e dispneia. E, hematúria.
- Diagnóstico – a presença de crescentes glomerulares na MO em mais de 50% dos glomérulos. 
· IFI – anticorpo anti-MB glomerular com deposição linear.
- Tratamento – terapia imunossupressora agressiva 
· Plasmaférese – troca de plasma saudável, para diminuir os níveis de anticorpos anti-MB desse paciente
· Corticosteroides – prednisona 1mg/kg/dia
· Ciclofosfamida – 2mg/kg/dia
· Azatioprina – 1-2mg/kg/dia
- Prognóstico renal é reservado.
- Paciente que tem necessidade de diálise, com síndrome urêmica, pericardite, encefalopatia, edema agudo refratário e azotemia grave (creatina > 5-6 mg/dL)
· De um modo geral, esse rim está perdido.
GN pauci-imune (45% dos casos)
- Nos adultos velhos é a forma mais comum de GNRP.
- Aspecto mais importante do diagnóstico – ANCA positivo (anticitoplasma de neutrófilo)
- Mieloperoxidase – antígeno principal
- IFI – não tem depósitos
- Biópsia – glomerulonefrite proliferativa geralmente focal e segmentar com áreas de necrose fibrinoide e crescentes em >50% dos glomérulos.
- Tratamento – corticoide + imunossupressores
Doenças por lesão mínima
- É mais comum em crianças (1-8 anos), e o tratamento independe da biópsia se houver uma clínica muito sugestiva.
· Harrison de 6-8 anos
- É uma síndrome nefrótica com proteinúria seletiva, mas quando muito alta começará a perder fatores de coagulação, sendo comum vermos trombose arterial.
Patogenia
- É uma doença de linfócitos T (sensíveis a corticoides) que liberam citocinas agindo sobre os podócitos inibindo a síntese de poliânions responsáveis pela barreira de carga.
- Fusão podocitária – perda de interação entre podócito e as proteínas da matriz extracelular.
- Glomerulonefrite por lesões mínimas apenas ocorre uma lesão podocitária e perda de carga – PTNs de baixo peso molecular são encontradas na urina
· Proteinúria seletiva – albumina e transferrina
Clínica
- Costuma ser precipitada por infecção (episódios virais) ou reações a picadas de insetos.
- Principal doença associada – Linfoma de Hodgkin
- AINE – síndrome nefrótica por DLM + nefrite tubulointersticial aguda manifestando IRA oligúrica e proteinúria nefrótica.
- Hematúria é rara
- Recorrência – começa a partir dos 2 anos, sendo ainda comum aos 10, especialmente do edema, às vezes a cada 1-2 meses
- Evolução benigna – raramente precisa de hemodiálise, e não costuma dar insuficiência renal, porém ela pode ser de causa iatrogênica quando presente.
· Insuficiência renal iatrogênica – por uso de furosemida que leva a uma hipovolemia ainda maior (dentro do vaso tem pouco líquido) – IRA pré-renal
· Desproporção ureia/creatinina – torpor manifesto
- Microscopia óptica e imunofluorescência normais
- Microscopia eletrônica – fusão dos podócitos – é o suficiente para deixar passar quantidade grande de proteínas.
- Tratamento – Prednisona (responde dramaticamente)
· Corticoide – é a única forma da síndrome nefrótica que melhora de forma intensa aos corticoides.
· Diagnóstico – às vezes feito como prova terapêutica com corticoide sem a necessidade de biópsia, se melhorar não é preciso biopsiar o rim da criança.
· Restrição salina
· Doses baixas de diurético podem ser usadas
- Não há consumo do complemento
Complicações
- Choque circulatório – instabilidade hemodinâmica.
- Peritoniteespontânea por Streptococcus pneumoniae
- TVR é incomum – é mais comum na GN membranoproliferativa, nefropatia membranosa e amiloidose.
Glomeruloesclerose segmentar e focal
- É mais comum em adultos, e tem vários subtipos e várias apresentações
· A autoimune é a mais comum
- Glomerulopatia do hiperfluxo
· Paciente com rim único que dobrou o peso, isso sobrecarrega o rim e o tal pode desenvolver uma “glomerulopatia por hiperfluxo”
· O hiperfluxo dentro do glomérulo será reduzido com uso de IECA ou BRA.
- Evolução variável, por ter vários subtipos, mas no geral não é bom
· DRC em >50% em 10 anos, precisando de diálise
· Desses <10% irá reverter e 20% irá perder o rim
- Menor resposta a corticoides (será útil para as autoimunes) quando comparada a DLM
Nefropatia membranosa
- Pico de incidência na 4ª-5ª década de vida, sendo mais comum em idosos
- Proteinúria maciça não seletiva, já que a lesão é exatamente na membrana basal, e está associada a trombose
- Pode estar relacionada a neoplasias se for de causa secundária
- Remissão espontânea em até 40% quando é primária
- Tratamento – corticoide + imunossupressores
· Imunossupressores – ciclofosfamida, ciclosporina e micofenolato (se lúpico)
· Atualmente – Rituximabe
Glomerulonefrite pós-infecciosa (GNDA)
- Surge após, aproximadamente 2 semanas depois de uma faringite e/ou uma piodermite, sendo o agente mais comum – Streptococus B hemolítico do grupo A de Lancefield
- Outros – Staphyloccos, pneumococo, herpes, Klebisiella
- Autolimitada – dura de 2-3 semanas
- Achados
· Na microscopia óptica – proliferação endocapilar
· Na imunofluorescência – depósitos de IgG e C3
· Na microscopia eletrônica – “humps” subepiteliais
- O complemento normaliza em 8 semanas
- Não precisa de biópsia, nem ME na prática – diagnóstico pela história clínica
- É uma síndrome nefrítica, logo pode ter hipertensão (foco do tratamento), hematúria e edema.
· A hematúria não intermitente
- Tratar a causa base e hipertensão
· O objetivo não é o paciente melhorar da GNDA, pois isso vai ocorrer de forma independente, o foco é evitar complicações.
· A melhor droga para tratar a hipertensão é a furosemida – vasodilatadores como hidralazina podem ser usados.
Glomerulonefrite membranoproliferativa 
- Hipercelularidade capilar e espessamento da membrana basal
- Clínica de GNPE + Clínica de síndrome nefrótica + complemento baixo por mais de 8 semanas
- Pode estar associada a infecções sistêmicas, como hepatite B e endocardite (secundária)
· Atualmente a principal causa é a Hepatite B, antigamente era a esquistossomose
- É a única síndrome nefrótica que consome complemento
- Se primária, a resposta ao tratamento é pobre, e se secundária ela responde bem com o tratamento da causa base.
Nefropatia por IgA
- É a mais comum em alguns países
- Hematúria proeminente – principal achado
· Pode ser macroscópica recorrente de forma independente ou por infecção, ou pode ser microscópica persistente
· Exacerba durante as infecções
- O paciente pode abrir o quadro com síndrome nefrótica
- Pode ter uma apresentação como rapidamente progressiva (mais raro) com glomerulonefrite com crescentes.
- Pulsos de ciclofosfamida ou de metilprednisolona enquanto aguarda o resultado da biopsia
- Evolução variável – hematúria assintomática a crescente
- Achados
· Na microscopia óptica – proliferação mesangial
· Na imunofluorescência – depósitos de IgA (obrigatório)