Síndrome nefrótica

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Síndrome nefrótica – Dr. Renato Pontelli 
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Síndrome nefrótica 
A síndrome nefrótica é a condição glomerular caracterizada por 
proteinúria > 3,5g/1,73m2 na urina de 24h ou 40mg/m2/h em 
crianças, estando também associada a edema, 
hipoalbuminemia < 3g/dL, hipercolesterolemia e lipidúria. 
Para diagnóstico de uma síndrome glomerular deve-se associar 
a coleta da história clínica com exame físico e alguns exames 
laboratoriais. Para avaliação de doenças sistêmicas associadas 
pede-se exames como FAN, anti-dsDNA, complemento sérico, 
eletroforese de proteínas séricas e urinárias, sorologias para 
hepatite B, C e HIV, VDRL, antiestreptolisina O (ASLO), 
crioglobulinas e fator reumatoide. 
Além disso, todo paciente com síndrome nefrótica deve ser 
submetido a uma biópsia. Para coloração algumas colorações 
serão utilizadas, como HE e PAS, prata para corar membrana 
basal glomerular e tricrômio de Masson para fibrose intersticial. 
Na microscopia ótica pode-se visualizar alterações focais 
(apenas alguns glomérulos), difusa (todos os glomérulos), 
segmentar (afeta parte do glomérulo) ou global (afeta todo o 
glomérulo). Elas também podem ser classificadas em 
proliferativas (aumento de células endógenas ou mesangiais) 
ou exsudativa (aumento de leucócitos inflamatórios). A 
membrana basal também pode apresentar espessamento por 
depósitos imunes e o glomérulo pode ter esclerose derivada de 
cicatrizes. 
Na figura A pode-se visualizar um glomérulo normal, com alças 
glomerulares bem armadas e células mesangiais. Na figura B 
tem-se uma glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), na 
C uma hipercelularidade mesangial característica de uma 
nefropatia por IgA. Na figura D pode-se observar uma 
hipercelularidade proveniente de um infiltrado inflamatório 
característico de uma glomerulonefrite difusa aguda (GNDA). 
Nas figuras E e F têm-se crescentes celulares, essas que são 
coleções inflamatórias de células no espaço de Bowman e 
servem como marcadores de gravidade. De modo geral, 
associado a essas crescentes tem-se ruptura dos capilares, 
passagem de proteínas e proliferação de células epiteliais 
parietais, viscerais, fibroblastos e macrófagos, falando a favor 
de uma glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) que 
exige tratamento precoce. 
A microscopia também pode ser feita por imunofluorescência, 
apresentando diferentes padrões, como: A) IgG linear na 
parede capilar como uma doença anti-membrana basal 
glomerular, B) IgG granular fino na parede capilar como 
nefropatia membranosa, C) IgG granular grosseiro na parede 
capilar associado à glomerulonefrite membranoproliferativa 
tipo I e D) IgA mesangial granular em uma nefropatia por IgA. 
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A doença glomerular pode apresentar alguns padrões ultraestruturais típicos, como B) fusão dos processos 
podocitários em doença de lesões mínimas, C) espessamento e fendas na membrana basal glomerular na 
síndrome de Alport (alteração do colágeno), D) depósitos elétron-densos subendoteliais na glomerulonefrite 
membranoproliferativa tipo I, E) depósitos elétron-densos subepiteliais na nefropatia membranosa e F) 
depósitos elétron-densos mesangiais na nefropatia por IgA. 
 
 
Em crianças tem-se predomínio da doença de lesões mínimas (DLM) como principal etiologia da síndrome 
nefrótica, enquanto que em adultos jovens a causa varia conforme a cor, predominantemente GESF em 
negros e DLM ou nefropatia membranosa em brancos. Em idosos a principal causa é por nefropatia 
membranosa. 
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A membrana basal glomerular é um complexo saco dobrado com abertura no hilo, tendo sua face externa 
coberta por podócitos e a interna por capilares e pelo mesângio. É uma estrutura trilaminar – lâminas densa, 
rara interna e rara externa – e composta por colágeno tipo IV e laminina, exibindo cadeias alfa 3, 4 e 5 e 
intensa carga negativa. Algumas síndromes podem promover a desestruturação dessa membrana, como a 
de Alport por mutação nos genes do colágeno tipo IV e a de Goodpasture por alteração das cadeias alfa. 
Os podócitos compõem o epitélio visceral, esse que é muito 
diferenciado e apresenta atividade mitótica apenas durante a vida 
pré-natal, de modo que não podem ser substituídos ou regenerados. 
É composto por corpos celulares, prolongamentos primários e 
pedicelos, esses últimos que produzem o diafragma da fenda – 
composto por proteínas como nefrina, podocina, alfa-actina, TRPC6 
e CD2. 
No diafragma da fenda várias proteínas transmembranas se 
estendem dos processos podocitários interdigitais, formando uma 
barreira tipo zíper do lado externo da membrana basal glomerular. Alterações nas proteínas do diafragma 
da fenda estão relacionadas a algumas doenças em particular, como síndrome nefrótica congênita 
finlandesa (nefrina), GESF autossômica recessiva (podocina), GESF autossômica dominante (alfa-actina e 
TRPC6) e síndrome nefrótica em ratos (CD2). 
A proteinúria é diretamente proporcional ao dano no diafragma da fenda, fato que é marcador de doença 
glomerular. Além disso, tem-se o envolvimento de processos imunológicos e não imunológicos na 
fisiopatologia da proteinúria. Como fatores não-imunes ou mecânicos tem-se agressão mecânica, lesão do 
podócito com perda dos processos podocitários, filtração reduzida no local de fusão dos processos 
podocitários e redução do Kf, separação dos podócitos na membrana basal glomerular com passagem de 
proteínas, alterações endoteliais com perda de carga da membrana basal glomerular e defeito na endocitose 
de proteínas no túbulo contorcido proximal (síndrome de Fanconi). 
Além disso, os processos imunológicos podem derivar de deposição de complexos antígeno-anticorpo, 
ativação das vias do complemento, inflamação, comprometimento da integridade da barreira e depuração 
de imunocomplexos por ligação C3b de eritrócitos. 
Por dia filtra-se cerca de 170L de ultrafiltrado, de modo que sem a presença da barreira de filtração do 
diafragma da fenda cerca de 12 kg de proteínas seriam perdidos. Ao invés disso, perde-se cerca de 1g/dia, 
em que os túbulos podem reabsorver, tendo eliminação total de apenas 150mg/dia. a reabsorção proteica 
nos túbulos é feita por pinocitose, mas tem um limite que se for ultrapassado pode contribuir para proteinúria. 
Assim, a proteinúria é provocada por inflamações glomerulares que provocam alteração na permeabilidade 
das proteínas. O diagnóstico pode ser feito por urina I (+ a +++), proteinúria de 24h e proteína total ou 
microalbuminúria/creatinina em amostra isolada – a perda de outras proteínas na urina ocorre em 
paraproteinemias como mieloma e amiloidose. Ela pode ser classificada em microalbuminúria (30-
300mg/24h) – presença de lesão de órgão alvo e maior risco cardiovascular, proteinúria sub nefrótica 
(<3,0g/24h) ou proteinúria nefrótica (>3,5g em 24h). Clinicamente tem-se edema variável e gravitacional, 
urina espumosa, edema peripalpebral ao acordar, entre outros. 
A hipoalbuminemia ocorre em consequência da perda urinária, de modo que o fígado aumenta a sua 
produção para compensar os baixos níveis - como sinais clínicos tem-se linhas de Muehrcker nas unhas. A 
resposta do fígado é uma produção não seletiva de proteínas, aumentando o colesterol. A perda de proteínas 
geralmente é as de menor peso molecular, deixando as de maior peso acumuladas no sangue – gerando 
consequências como hipercoagulabilidade e hiperlipidemia. 
Tem-se aumento de proteínas da cascata da coagulação e da agregação plaquetária, fatores que podem 
ser aumentados por infecções, imobilidade e hemoconcentração. Assim, pode-se ter manifestações como 
tromboembolismo, acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio e até tromboses arteriais – 
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glomerulonefrite membranosa é a principal e pode dar até trombose renal. Além disso, pela hiperlipidemiapode-se ter xantelasmas, colesterol > mg/dL, perfil lipídico altamente aterogênico, risco de morte cinco vezes 
maior, aumento de lipoproteínas (LDL e VLDL) e lipidúria com cilindros lipídicos. 
O edema pode ser gerado por mecanismos de underfill ou overfill. O underfill ocorre geralmente em crianças 
com doença por lesões mínimas, em que o edema resulta da hipoalbuminemia, tendo transudação de líquido 
para o espaço extravascular, fato que ativa o SRAA e promove retenção de água e sódio, piorando o edema. 
O overfill ocorre por um defeito na excreção de sódio com retenção após ativação do ENaC nos túbulos 
coletores, tendo aumento do volume sanguíneo, tendência a hipertensão, supressão da renina e edema por 
hipervolemia, ocorrendo geralmente na síndrome nefrótica do adulto. 
Em uma síndrome nefrótica com retenção de sal e água, quando ultrapassa a capacidade de complacência 
venosa tem-se transudação de líquido para o terceiro espaço e formação de edema – principalmente 
gravitacional de membros inferiores, mas também pode ocorrer ascite, derrame pleural, entre outros. Sabe-
se que o sangue permanece no leito vascular por influência da pressão coloidosmótica, essa que mantém a 
água compondo o sangue. 
No underfill tem-se proteinúria e redução da albumina sérica, tendo transudação de líquido para o terceiro 
espaço e redução do volume intravascular efetivo, fato que induz a produção de renina para ativar o SRAA 
e reter água e sódio. Assim, nesse caso o edema é formado exclusivamente pela hipoalbuminemia. 
Enquanto isso, no overfill tem-se capacidade reduzida de excretar sódio por um defeito tubular, além de uma 
perda maciça de proteínas, fato que gera expansão da volemia e distensão das câmaras cardíacas com 
liberação de peptídeo natriurético atrial. Todavia, o sistema renal não consegue responder a essa 
substância, de modo que não perde água e sódio, ocorre congestão venosa e transudação para o terceiro 
espaço, gerando edema em decorrência da retenção primária de sódio e da hipoalbuminemia. 
Como causas de edema deve-se pensar em etiologia cardíaca, renal (proteinúria ou insuficiência renal), 
cirrose hepática e hipotireoidismo. A insuficiência cardíaca gera aumento da área cardíaca com falência da 
bomba, redução do débito cardíaco e do volume intravascular efetivo, fato que simula uma desidratação e 
desencadeia a ativação do sistema adrenérgico e do SRAA, com retenção de água e sódio também por 
aumento da secreção de ADH e sede (hiponatremia). O aumento de volume, principalmente venoso, pode 
gerar edema de membros inferiores, ascite, derrame pleural a direita, entre outros – principalmente pelo 
mecanismo de underfilling em que a redução da volemia arterial efetiva promove retenção de sódio. 
No edema underfilling os rins retêm sódio em decorrência de uma queda persistente da volemia arterial 
efetiva, em que as taxas plasmáticas de renina, aldosterona e ADH se elevam. Além disso, o indivíduo pode 
ter sede mesmo com a concentração de sódio plasmático normal, desenvolvendo hiponatremia. O 
organismo não consegue restaurar a volemia intravascular efetiva com o volume retido que se acumula no 
interstício. Na fase ativa de formação de edema ocorre balanço positivo de sódio. 
No edema generalizado também ocorre a retenção 
secundária de sódio, como na cirrose hepática. Uma 
grande parte da irrigação sanguínea das células hepáticas 
é feita por sangue venoso com baixa pressão (5-7mmHg) 
que sai da veia porta em direção à veia centrolobular, de 
modo que, nesse trajeto, os sinusoides hepáticos filtram o 
sangue e retiram toxinas e impurezas, sendo que as 
proteínas também passam livremente. Todavia, na cirrose 
tem-se aumento da pressão (P), mas o  é muito baixo 
com poros muito grandes, fato que aumenta a ultrafiltração 
e auxilia para a ocorrência de transudação do fígado com 
formação de ascite – associação de uma albumina baixa 
com aumento de pressão do sistema porta. 
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Na insuficiência hepática avançada tem-se 
hipoalbuminemia, de modo que a pressão coloidosmótica 
dos capilares periféricos, provocando perda de líquido 
para o terceiro espaço. No glomérulo o P se mantém 
estável graças à arteríola eferente, que mantém a pressão 
glomerular estável, de modo que o aumento da pressão 
coloidosmótica não influencia – se o P e o  se 
igualarem, a ultrafiltração para. 
Na cirrose tem-se aumento da pressão portal, 
transudação de líquido para terceiro espaço e retração da 
volemia arterial efetiva. Desse modo, tem-se ativação do 
sistema simpático e do SRAA para retenção renal de 
sódio e água. Além disso, o fígado tem a produção de 
albumina reduzida pelo quadro cirrótico, tendo perda de 
líquido para o interstício em decorrência da 
hipoalbuminemia. 
Como principais causas de edema têm-se doença de 
lesão mínima, glomeruloesclerose focal e segmentar, 
glomerulonefrite membranosa, glomerulonefrite 
membranoproliferativa, amiloidose, mieloma múltiplo e 
nefropatia diabética. O tipo de lesão histológica pode ser 
identificado pela história clínica. 
A doença de lesão mínima acomete cerca de 90% dos 
casos de síndrome nefrótica em crianças < 10 anos, sendo 
comum em 10 a 15% dos adultos. Como características 
tem-se ausência de anormalidade histopatológica 
glomerulares na microscopia óptica – fusão podocitária 
visualizada por microscopia eletrônica. É uma condição 
que geralmente responde bem a corticoides. 
É comum história de atopia, alergia ou eczemas, além de ser relacionada com algumas drogas (AINE, 
interferon-alfa, lítio e ouro) e malignidades (doença de Hodgkin, micose fungoide e leucemia linfocítica 
crônica). Os meninos são mais acometidos (2:1), tendo incidência de 2 a 7 crianças/100.000/ano e 
prevalência de 15/100.000, além de ser mais rara em afrodescendentes. 
O edema tem evolução de dias, em que as crianças podem ter hipovolemia, ascite, derrame pleural, edema 
gravitacional e edema facial matutino. É uma doença geralmente acompanhada de infecções de trato 
respiratório nas formas iniciais e em recidivas, além de maior risco de infecção, como peritonite espontânea 
por pneumococo em crianças – com presença de coleções líquidas, pele frágil, diluição de fatores imunes 
humorais, perda de IgG e fator B do complemento na urina e disfunção de macrófagos e células T. O risco 
de trombose é aumentado e a função renal geralmente está preservada em crianças com injúria renal mais 
vista em adultos. No exame de urina I tem-se ausência de hematúria e presença de cilindros hialinos e até 
lipídicos. 
No tratamento utiliza-se prednisolona (pacientes podem ser cortico-responsivos, cortico-dependentes ou 
cortico-resistentes), geralmente com remissão completa em 8 semanas. A incidência de recidivas pode 
chegar a 75%, geralmente após infecções virais ou redução abrupta do corticoide. De modo geral, apresenta 
bom prognóstico renal. 
A glomeruloesclerose focal e segmentar é predominantemente do adulto jovem, com prevalência em 
homens e gera cerca de 20% das síndromes nefróticas dos adultos. Pode gerar proteinúria não nefrótica em 
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10-30% dos casos, apresentando proteinúria nefrótica e hipertensão em 50%. Diferente da doença de lesão 
mínima, a GESF leva a insuficiência renal crônica terminal em 30 a 50% dos pacientes em 10 anos. A GESF 
pode ser primária (idiopática, fator de permeabilidade circulante, polimorfismo APOL1 e síntese de matriz 
mediada por TGF-), secundária (por processos com redução da massa renal filtrante com destruição 
glomerular e sobrecarga) ou familiar (causas genéticas). 
A GESF secundária pode estar relacionada com HIV, hepatite B, nefropatia hipertensiva, nefropatia por 
refluxo, uso de drogas, oligomeganefronia, agenesia renal, síndrome de Alport, doença falciforme 
(entupimento dos glomérulos por obstrução de microvasos e perda de massa glomerular),nefrite actínica, 
podocitopatias familiares, entre outros. 
A GESF pode ser dividida conforme as classificações da biópsia em clássica, peri-hilar, variante celular, tip 
lesion (lesão no polo do glomérulo e responde bem a corticoides) e colapsante (perda de função renal rápida 
relacionada ao HIV). Na biópsia geralmente tem-se aumento da matriz mesangial, colapso de alças 
segmentar e focal, tendo depósitos de IgM e C3 na imunofluorescência. 
A associação de HAS, negros, proteinúria e disfunção renal leva a insuficiência renal crônica em 50% dos 
casos em 6 a 8 anos, sendo que o tratamento pode gerar remissão e aumentar a sobrevida dos rins – utiliza-
se IECA ou BRA (efeito de redução da hipertensão glomerular e da proteinúria, prolongando a função renal), 
corticoides (20-45% de resposta) e ciclosporina (associada ao IECA para redução de proteinúria). Em 
transplantes tem-se de 25-40% de recidiva, ocorrendo perda do enxerto em 50% dos casos. 
A glomerulonefrite membranosa (GNM) representa cerca de 30% dos 
casos de síndrome nefrótica no adulto, tendo pico entre 30 e 50 anos 
e predomínio em homens (2:1). É raro na infância, causa mais 
comum de síndrome nefrótica nos idosos, tendo grande associação 
com neoplasias malignas (25-30%) como tumores sólidos de mama, 
pulmão e cólon – além de hepatite B, malária, esquistossomose, LES 
e AR. Na biópsia tem-se depósitos subepiteliais, espículas e 
espessamento da membrana basal glomerular (padrão trilho de 
trem), tendo depósito de IgG e C3 na imunofluorescência. Tem-se 
um anticorpo anti receptor de fosfolipase A2 (anti PLA2R) que 
apresenta 70-80% de especificidade na GESF primária. 
Na GNM tem-se síndrome nefrótica 80% das vezes, podendo ter hematúria em 50% dos casos – 33% 
remissão espontânea, 33% função renal normal com síndrome nefrótica recorrente e 33% evoluem para 
perda renal. Como fatores de risco tem-se homens, idade avançada, HAS e proteinúria elevada. Apresenta 
alto risco de trombose de veia renal com dor lombar aguda e hematúria, além de poder causar embolia 
pulmonar e trombose venosa profunda. O tratamento é feito por IECA ou BRA, estatinas se colesterol alto, 
corticoide + ciclofosfamida (esquema de Ponticelli) e Rituximab (anti-CD20). 
A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) representa cerca de 12% das síndromes nefróticas 
idiopáticas em adultos, manifestando com síndrome nefrótica, hematúria, HAS, anemias e complemento 
baixo. Pode ser classificada em primária e secundária, tendo biópsia com hipercelularidade mesangial e 
duplicação da membrana basal, além de duplo contorno, trilho de trem e imunofluorescência com IgG, IgM 
e C3 – tipo I com depósito subendotelial, tipo II com depósito intramembranoso denso e tipo III com depósito 
subendotelial e subepitelial. Pode apresentar relação com hepatite C e outras infecções, se manifestando 
com ou sem crioglobulinemia. 
Como causa de amiloidose AA pode-se ter febre do mediterrâneo que responde ao tratamento com 
colchicina, tendo relação com judeus e armênios por mutação na proteína pirina ou marenostrina no gene 
MEFV, tendo clínica com crises episódicas e fugazes de febre e peritonite, pleurite ou sinovite na infância 
ou adolescência. A amiloidose beta pode ocorrer no renal crônico, já que a diálise tem dificuldade de retirar 
proteínas maiores – presente em 50% dos doentes com mais de 12 anos de diálise. 
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