Hiperprolactinemia: Causas e Sintomas

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HIPERPROLACTINEMIA
AUTOR: PEDRO V.F. MEDRADO
- É a alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário, com predomínio no sexo feminino (como sempre).
- Prevalência de 0,4% numa população mista, e de 9-17% em mulheres com distúrbios reprodutivos
- Maioria dos casos são por fármacos inibidores da dopamina e prolactinomas (adenomas funcionantes benignos produtores de prolactina)
- Amamentação – prolactina 
· A prolactina é produzida e secretada pelos lactotrófos e também linfócitos, decídua placentária e células endometriais
- No hipotálamo predominantemente exerce ação inibitória através do PIF (fator inibitório de prolactina).
- PIF – dopamina via receptor D2 – inibindo a adenilato ciclase
- GABA – exerce efeitos inibitórios na secreção de prolactina, mas não de forma fisiologicamente ilustrada que causa um significado clínico importante.
· A nível porta-hipofisário inibe a secreção de dopamina a nível hipofisário
- Secção da haste leva a hiperprolactinemia
- Fatores estimulatórios – papel secundário
· TRH (hiperprolactina no tireoidismo), VIP (incretina intestinal), endorfina, serotonina, VIP, PACAP e PHM-27 (elevação não fisiológica)
- Características da prolactina
· Hormônio heterogêneo
· Formas circulantes
· Monômero de 199 aminoácidos (23kDa) – 80-90%
· Dímero de 45kDa (big PRL)
· Forma de alto PM de 150-170kDa – Big big PRL ou macroprolactina; monômero + IgG (não tem papel imunobiológico, não é funcional)
· Estudadas por cromatografia em colunas de gel filtrado – eluição de acordo com o peso molecular
Etiologia
- Fisiológica – ocorre por liberação de um ou mais fatores liberadores de PRL
· Gravidez – eleva cerca de 10 vezes a PRL
· Exercício
· Coito
· Estresse
· Manipulação da mama – sucção durante a amamentação, via neurônios aferentes estimula a liberação de prolactina.
· Sono
- Não fisiológica
· Patologias hipotalâmicas
· Tumores, doenças infiltrativas, granuloma eosinofílico, radioterapia craniana
· Patologias hipofisárias
· Prolactinomas, pseudoprolactinomas, adenomas mistos secretores (GH/PRL e TSH/PRL), d. de Cushing, S. de Nelson (tratamento da síndrome de Cushing), metástases, s. da sela vazia, hipofisite
· Desordens da haste
· Hastite, secção cirúrgica, TCE (dissecção traumática)
· Outras patologias da região selar
· Cisto de bolsa de Rathke, paraganglioma secretor de PRL, aneurisma de carótida, etc
· Doenças sistêmicas
· Hipotiroidismo, d. de Addison, SOP, cirrose, IRC, LES, pseudociese (falsa gravidez), anorexia nervosa
· Neurogênicas
· Lesões irritativas da parede torácica (herpes zoster, toracotomia, mastectomia, queimaduras, piercing no mamilo, prótese mamária, alterações da via de estímulo); lesões do cordão medular (ependimoma cervical, siringomielia, tumores extrínsecos, tabes dorsalis)
· Crise convulsiva – dosar prolactina para diferenciar convulsão de uma pseudo convulsão
· Produção ectópica
· Gonadoblastoma, teratoma de ovário, carcinoma broncogênico, hipernefroma
· Drogas
· Antidepressivos e ansiolíticos – Alprazolam, buspirona, IMAO, IRS, adT, sulpiride.
· Neurolépticos – fenotiazinas, butifenonas, risperidona, tiotixeno, pimizide, tioridazine, molindona, veraliprida.
· Antagonistas de receptor H2 – cimetidina e ranitidina
· Procinéticos – metoclopramida, domperidona e cisaprida
· Anti-hipetensivos – reserpina, verapamil, metildopa, atenolol e labetolol
· Narcóticos – heroína, morfina, cocaína, análogos e encefelina
· Estrogenioterapia
· Outros – isoniazida, anfetamida, ácido valpróico, anestésicos, arginina, fenitoína, tioxantenos, metadona, fisostigmina e maconha.
· Macroprolactinemia – produção da macroprolactina que é ligada ao IgG, mas sem função biológica.
· Hiperprolactinemia idiopática
Patologias
- Os prolactinomas respondem por 40-60%, sendo a maior causa.
- Outros tumores hipotalâmicos-hipofisários – produção ou compressão da haste
· Pseudoprolactinomas – simulam um prolactinoma por compressão da haste hipofisária.
- Lesões infiltrativas, vasculares, radioterapia selar e sela vazia – produção inadequada de dopamina ou comprometimento da haste.
- Metástases hipofisárias são causas raras – mama, pulmões, rins e etc.
- Síndrome de McCune-Albright – displasias ósseas fibróticas (cistos em ósseos longos), manchas café-com-leite e endocrinopatias hiperfuncionantes (puberdade precoce)
- Doenças sistêmicas
· 40% dos hipotiróideos e 30% das SOP
· Ocasional na doença de Addison (reversível)
· 20% dos casos de cirrose
· IRC
- Neurogênica – elevação reflexa por ativação das vias aferentes que seguem através do cordão medular
· Lesões irritativas da parede torácica e patologias do cordão medular, piercing mamilar.
- Secreção ectópica – excepcionalmente, se tumor clinicamente diagnosticado
- Crise convulsiva
· 12 e 75% dos pacientes com convulsão de lobo frontal e temporal, respectivamente
· Resulta do desequilíbrio dos neurotransmissores da região hipotalâmico-hipofisária
· Alguns centros preconizam dosagem de prolactina 10 min e 2 a 3 horas após a crise para diagnóstico diferencial entre pseudoconvulsão e convulsão (tem elevação de prolactina)
- Miscelânia
· Prolactina envolvida nos mecanismos patogênicos de malignidades e doenças autoimunes.
· Já foi detectada em pacientes com linfoma, carcinomas de mama e cólon, LES, artrite reumatóide e mieloma múltiplo.
- Hiperprolactinemia idiopática
· Sem uma causa óbvia para o distúrbio hormonal
· Prolactinoma pode estar presente e não ser detectado pela radiologia
· PRL retorna ao normal em 1/3 dos casos e inalterado em 50% do restante
· 10% desenvolveram evidências radiológica em 6 anos
- Macroprolactinemia
· Predomínio no sexo feminino (89%) e em qualquer faixa etária
· Mais frequente que se supunha anteriormente
· 15-46% do soro de indivíduos hiperprolactinêmicos
· Suspeita nos casos de hiperprolactinemia sem sintomas típicos e evidência radiológica.
· Biodisponibildade diminuída (baixa atividade biológica) – sem sintomas
· Ligação da PRL a IgG altera suas propriedades funcionais (capacidade limitada de atravessar o endotélio vascular)
- Prolactina elevada
· Estimulo a lactação -> Galactorreia
· Nem sempre quanto maior a prolactinemia, maior será a galactorreia, isso porque esse evento é dependente da produção de estrógenos, coisa que na hiperprolactinemia muito elevada vai estar baixa.
· Diminuição da secreção pulsátil de GnRH -> diminuição da secreção pulsátil de LH e FSH -> Hipogonadismo
· Aumento da secreção de andrógenos -> Acne/hisurtismo
Quadro clínico
- Mulheres
· Galactorreia
· Amenorreia – anovulação
· Oligomenorreia
· Infertilidade
· Diminuição da libido
· Dispareunia – vagina seca
· Osteoporose
· Acne e hirsutismo
· Ganho de peso
- Homens
· Galactorreia
· Ginecomastia
· Disfunção erétil
· Infertilidade
· Diminuição da libido
· Osteoporose
· Ganho de peso
· Inibe 5-a-redutase
· 5-a-redutase converte a testosterona em DHT (forma ativa)
· Logo, as vezes a reposição de testosterona não é eficaz, a conduta portanto é reduzir prolactina.
- Amenorreia e galactorreia – sintomas mais comuns nas mulheres.
- Hipogonadismo predomina nos homens
· No hipogonadismo ocorre a inibição secreção pulsátil do GnRH, o que diminui os pulsos de FSH e LH
· Defícit de E2 ou T
· Inibem também diretamente ovários e testículos
- Galactorreia
· 30-80% das mulheres, podendo ser espontânea, intermitente ou à expressão papilar
· Quanto mais grave menor a incidência de galactorréia (E2 é necessário para produção láctea)
· Em homens é quase patognomônico de prolactinomas (até 1/3 dos casos)
· 1/3 das mulheres têm galactorréia com prolactina normal
· Galactorréia/amenorreia é forte indício de hiperprolactinemia.
- Hirsutismo e acne
· Elevação da testosterona livre por diminuição da SHBG (déficit de estrógenos)
· Diminuição dos níveis de estrógenos, temos queda da produção de proteínas circulantes incluindo a SHBG.
· Aumento da produção adrenal de DHEAS – andrógenos adrenal
- Obesidade – mecanismo não esclarecidos
- Outras
- Alterações neuroftalmológicas
· Rinorreia liquórica (corrosão do assoalho da sela túrcica) – risco de meningite· Cefaleia – por tração dos vasos da dura-máter
· Diminuição ou perda de visão – compressão do quiasma ótico
· Hemianopsia bitemporal 
· Hipertensão intracraniana e hidrocefalia – compressão do III ventrículo
· Oftalmoplegia e/ou dor facial – expansão parasselar comprimindo pares cranianos
· Raras – convulsões, exoftalmia, hidrocefalia, apoplexia hipofisária (necrose hipofisária)
- Pan-hipopituitarismo
· Compressão da haste hipofisária
· Apoplexia
· Hipogonadismo
Diagnóstico
- Dosagem de PRL sérica
· Estresse da punção e falta de repouso pode gerar discreto aumento da prolactina, mas abaixo <40ng/ml
· Retorno da coleta de 40min a 1hora segundo alguns laboratórios
· Evitar manipulação das mamas nas horas que antecedem o exame – aumenta prolactina
· Valores normais – 25 ng/ml em mulheres e 20 ng/ml em homens (varia por método e ensaios)
· Não se basear em único exame – secreção episódica
· Se confirmada deverá investigar a etiologia
- HDA
· Afastar uso de substâncias que possam elevar a prolactina – as drogas
· Descartar gravidez – prolactina alta
· Considerar hipotiroidismo primário – dosar função tireoideana
· Em obesa jovem, com hirsutismo e irregularidade menstrual sugere SOP
· Insuficiência renal e cirrose devem ser investigadas.
- Exame físico – pesquisar lesões torácicas, uso de piercing mamário e expressão papilar (galactorreia).
- Exames de imagem
· RNM (é bem mais viável para hipófise) e TAC
· Visualização de praticamente todos os macroprolactinomas pseudoprolactinomas e a maioria dos microprolactinomas
· Craniofaringeoma calcificado – pseudoprolactinoma
· Possibilidade de incidentaloma (10% dos casos, incidentaloma não funcionante)
· No hipotiroidismo primário pode ser evidenciada uma imagem pseudotumoral
· Realizadas apenas após exclusão de hiper-prolactinemia fisiológica, farmacológica e doenças sistêmicas.
- Quando pesquisar macroprolactinemia?
· Em indivíduos assintomáticos com prolactina alta
· Presença de galactorréia, distúrbios menstruais e/ou infertilidade não exclui o diagnóstico
· Sintomas de hiperprolactinemia podem estar presentes em 54% dos pacientes com macroprolactinemia
· Pode ser resultante de adenoma
· Considerar a presença de macroprolactinemia e incidentaloma (se houver sintomas)
· Método – cromatografia líquida em coluna de gel filtração (simples, porém trabalhosa)
· Precipitação de PEG – método mais empregado na triagem por sua simplicidade (definição em 85% dos casos)
· O que fica aderido ao pegilato é a big-prolactina
· Recuperação de >65% revela predomínio de forma monomérica e <30% a forma de alto PM
· Valores intermediários – indeterminado (usar o outro método)
- Pseudoprolactinomas
· Resulta da compressão da haste hipofisária
· Níveis de prolactina <150ng/ml (máximo de 250ng/ml na série Bevan e cols.)
· Já relatado caso de adenoma não-funcionante com níveis de 662 ng/ml
- Prolactinomas
· Níveis de PRL – relacionados ao tamanho do prolactinoma
· MicroPRLomas: 100-200 ng/ml
· MacroPRLomas: 200-250 ng/ml ou mais
· Valores <100ng/ml ocorrem em 20% dos casos de microPRLoma
· Macroprolactinomas podem cursar com níveis <100-200ng/ml pelo efeito gancho (hook effect). 
· Ensaios antigos que usavam anticorpos, em esquema de sanduíche, o nível elevado de prolactina consumiria os anticorpos a ponto de detectar até um determinado nível de prolactina.
· Por isso, eram feitas diluições do plasma 1:100
· Valores menores podem ser encontrados em tumores que tenham grandes áreas císticas
- Doenças sistêmicas/hiperprolactinemia farmacológica
· Prolactina geralmente <100ng/ml
· IRC usando metoclopramida ou metildopa podem alcançar valores de até 2000ng/ml
· Uso de alguns fármacos pode elevar a PRL para valores >250ng/ml
· Hipotiroidismo – prolactina>25ng/ml em 10% e pequena elevação em 40% dos casos
· Na SOP os níveis de PRL são <100ng/ml
· Valores maiores podem ser encontrados em raríssimos paragangliomas secretores de PRL localizados na região selar
- Exames adicionais
· Acromegalia deve ser investigada – 30-40% dos somatotropinomas secretam PRL
· Campimetria visual
· Muito raramente pacientes com prolactinomas podem desenvolver evidência laboratorial de acromegalia após tratamento prolongado com agonistas dopaminérgicos
Tratamento 
- Objetivos do tratamento é normalizar os níveis de prolactina, restaurar as consequências clínicas, remover a massa tumoral (quase nunca é feita cirurgia), preservar a função hipofisária e prevenir recorrência ou progressão da doença.
- Prolactina alta assintomática – não tem porque tratar
· Se drogas – retira
· Microprolactinomas assintomáticos – não tem porque tirar.
- Considerações
· Ovulação 
· Não deve ser induzida sem estudar a anatomia hipofisária (gravidez promove expansão do tumor)
· Microadenomas 
· Tratados para normalizar os níveis de E2, fertilidade e prevenir osteoporose precoce e hipogonadismo persistente.
· Maior sucesso nos microPRLomas
· Todos os macroprolactinomas devem ser tratados por causa do risco oferecido pelo tumor
· Expansão tumoral, hipopituitarismo e comprometimento visual
· Pacientes com hiperprolactinemia e imagem normal
· Podem ser observados se o hipogonadismo é de curta duração
· Hipogonadismo de > 6-12 meses
· Utilizar agonistas dopaminérgicos para restaurar a função gonadal
· Mulheres com suspeita ou adenoma comprovado devem receber TRH após controle da PRL
· Minimiza risco de crescimento tumoral
Agonistas dopaminérgicos
Bromocriptina (BRC)
- É derivada do ergot – menos potente que cabergolina
- Estimula receptores dopaminérgicos
- Efetiva para adenoma secretor de PRL
- Ativa receptores D1 e D2 (dopamina)
- Pacientes respondem mal por ter pouco receptor D2
- Resultados
· Restaura função gonadal (75%)
· Restauração da menstruação e desaparecimento da galactorréia (90%)
· Gravidez: 85% (dose dependente, maior dose maior a efetividade)
· Melhora visual (90%)
· Normalização da PRL (59-100%)
· Normalização da PRL em 1-6 meses
· Redução do tumor em 1-2 semanas a 3 meses (maioria)
· 25% dos casos ocorre em 6-12 meses
· Reduz macroadenomas em 50% do volume em 50% dos pacientes
· Redução não se relaciona com os níveis de PRL basal ou com sua queda
- Efeitos colaterais ocorrem em 69-78% dos casos
· Náusea, tontura e hipotensão postural (pela rápida absorção da droga)
· Náusea, obstrução nasal e fadiga (por ação nos receptores D1)
- Descontinuação do tratamento em 5-12%, e 5-10% são resistentes.
· Resistência é:
· Ausência de redução da prolactina ou do tumor em 3 meses com 15mg/dia; OU 
· Falha na redução de 50% nos níveis de prolactina com, no mínimo, 15 mg/dia.
- Doses
· Comprimidos de 2,5-5mg, VO 2-3 doses ao dia ou de liberação lenta (SRO) 1x/dia
· Injetável para administração mensal – LAR, 50mg
· Similares na eficácia
- Pode ser suspensa sem recorrência em 1 a 20% dos casos, após tratamento de longo prazo.
· Trata por 2 anos, se após 2 anos se houver normalização dos níveis de prolactina e regressão significativa de 50% do tumor, pode-se suspender a medicação e verificar se o paciente vai continuar com prolactina baixa.
· Se isso não acontecer (tumor regrediu) – pode manter sem a medicação
· Se isso acontecer (tumor não regrediu) – fica com medicação para o resto da vida
- Raramente há reexpansão do tumor em 1-2 semanas
Outros
- Outros – Lisurida, pergolida, quinagolida e cabergolina
- Semelhantes a BRC na efetividade e EC
- Individualmente podem responder melhor a uma ou outra droga
- Apenas quinagolida e cabergolina apresentam vantagens em relação a BRC
Quinagolida (não tem no Brasil)
- Não derivada do ergot – ligação ao receptor D2
- Opção para portadores de distúrbios circulatórios ou com intolerância aos derivados do ergot
- Dose de 150-300 mcg/dia (longa ação)
- Normaliza PRL em 73% dos casos
- Redução do tumor > 80% ocorre em 21,7% dos microPRLomas e 25% dos macroPRLomas
- EC desaparecem espontaneamente na 2ª semana
- Descontinuação do tratamento observada em 10-12% dos casos
Cabergolina (CAB)
- Droga de melhor perfil, derivada do ergot e específica para os receptores D2
- Meia-vida de 65 h (lenta eliminaçãodo tecido hipofisário) – pode ser usada 1 a 2x na semana
- Normoprolactinemia em 83-96% (59% com BRC)
- Ciclos ovulatórios ou gravidez (72%)
- Dose média de 0,5 mg 2vezes/semana
- Redução do tumor (67%)
- Normalização da PRL (70%) nos pacientes resistentes a BRC
- Colao e cols: PRL normal em 78,9% de macro e 100% de microPRLomas; redução do tumor de >50% em 10,5% dos macroPRLomas e 37,5% dos microPRLomas desapareceram em 1 ano
- EC (13%): cefaleia, náusea, hipotensão postural, dor abdominal, sonolência e tontura
- 3-6% de descontinuação do tratamento
- Remissão de longo-termo
· 30-40% permanecem em remissão de longo termo depois da retirada da CAB após terapia por 2-3 anos
· Adenomas > 2,0 cm provavelmente recorrerão e terapia deve ser continuada
- Observação
· Atualmente está sendo estudado a eficácia dos análogos da somatostatina (octreotideo, lanreotideo), principalmente quando houver resistência aos agonistas dopaminérgicos
Cirurgia
- A microcirurgia transesfenoidal é o método de escolha
- Cura
· Microprolactinomas de 90% com recorrência de 16% e cura a longo prazo em 74%
· Macroprolactinomas de 32%, com 19% de recorrência e 26% de cura a longo prazo
- Uso prévio de BRC – não parece afetar negativamente o resultado da cirurgia
- Custo similar ao tratamento clínico por 10 anos – pacientes operados podem não ser curados ou apresentar hipopituitarismo.
- Indicações da cirurgia
· Intolerância ou resistência as drogas 
· Apoplexia hipofisária (necrose hipofisária)
· Fístula liquórica (pela redução tumoral após tratamento clínico) 
· Crescimento tumoral na vigência de tratamento clínico
Radioterapia
- Pode normalizar PRL permanentemente em 20% dos casos de terapia primária
- Sucesso em 30% dos casos previamente tratados com cirurgia.
- Normalização mais tardia (média de 9 anos)
- Terapia com 4000-5000 cGy
- Utilizar agonistas dopaminérgicos até vir o efeito da radioterapia
- Aumento de 10x o risco de carcinogênese cerebral
- Gamma-knife – preserva função hipofisária
· Eficácia de 87% em doença de Cushing, 67% na acromegalia e 18% nos prolactinomas.
- Cura clínica em 52,3%
- Radiocirurgia – mais eficaz que a radioterapia
- Raramente é aplicada em prolactinomas – sucesso da farmacoterapia.
- Indicada
· Grandes prolactinomas com remoção cirúrgica incompleta; OU
· Tratamento clínico falha em reduzir o tumor; OU
· Tumor continua crescendo.
- Risco de 50-60% de hipopituitarismo
Prolactinomas e gestação
- Risco de aumento dos sintomas (1,6-55% em micro e 15,5-35,7% em macroPRLomas)
- Dosagem de PRL periódica – não-efetivas
- PRL 6-10 vezes maior no termo
- Gravidez – interromper terapia na 3ª-4ª semana
- Se desejo de engravidar – preferir BRC, embora CAB pareça ser segura
- Adiar concepção nos macroadenomas até sua redução
- Microadenomas – controle trimestral de cefaléia e alterações visuais
- Macroadenoma – controle mensal, campimetria trimestral e RNM se suspeita clínica de aumento do tumor
- Aumento do tumor – restituir BRC e se não houver resultado considerar cirurgia
- RNM no pós-parto
- Esperar alguns meses para determinar nível de PRL basal e depois restituir terapia medicamentosa