Vasopressina: Mecanismo de Ação e Uso Clínico

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Aula 3 - Vasopressina
• Hormônio armazenado na neuro hipófise e é liberada em algumas condições 
• O mecanismo antidiurético envolve dois componentes anatômicos: um do SNC para a síntese, transporte e armazenamento e liberação da vasopressina e um sistema de ductos coletores renais compostos de células epiteliais que respondem a vasopressina 
• Um dos principais fatores da regulação da liberação da vasopressina é a osmolaridade, pelo fator de concentração (relação soluto solvente – um aumento da osmoloridade plasmática promove a liberação da vasopressina para que seja ativado o mecanismo diurético e retenção de liquido para diluição dessa osmolariadde)
• Um aumento de 2% da osmolaridade, aumenta de 2 a 3x os níveis plasmáticos de vasopressina 
 - Um aumento na osmolaridade acima de 290 Osm/Kg leva a uma intensa sede
• Outro fator de aumento da secreção é a hipovolemia e a hipotensão (queda de volume circulante)
 - Com pequenas perdas (5%) no volume e/ou pressão tem pouco efeito da liberação da vasopressina pois existem outros reguladores (norepinefrina e SRAA), entretanto em casos mais severos (20%) aumenta 20x os níveis de liberação 
• Osmorreceptores do sistema portal hepático: o sistema portal é importante pois na alimentação ocorre denagem para o sistema portal hepático e no caso de uma ingesta alta de sódio o próprio sistema portal ativa os osmorreceptores causando um aumento da liberação de vasopressina, logo este mecanismo aumenta os níveis de vasopressina antes mesmo da carga de sal aumentar a osmolaridade
• Outros fatores:
 - Diminuição de vasopressina: expansão do VEC, álcool, adrenalina, atropina, certas, prostaglandinas e corticoides 
 - Aumento de secreção: acetilcolina, nicotina, barbitúricos e meperidina 
• O controle da liberação também pode ser feito pelo próprio corpo através de osmorreceptores localizados no trajeto da carótida interna, receptores volumétricos localizados nas grandes veias, aurículas e vasos pulmonares, nos seios carotídeos e arco aórtico. Além disso depende do estimulo psicogênico (dor, ansiedade.
Farmacologia
• Receptores de vasopressina (proteína G):
 - V1a: encontrado no músculo liso vascular, na suprarrenal, miométrio, bexiga, adipócitos, hepatócitos, plaquetas, medula renal, vasos microcirculação renal, ducto coletor, baço, testículo e SNC
 - V1b: encontrado na hipófise anterior, SNC e suprarrenal
 - V2: encontrado no ducto coletor, ramo ascendente espesso e endotélio (associado com a ação antidiurética da vasopressina)
• Receptor V1: V1 ativa a via do IP3 (mobiliza Ca), o Ca ativa PKC e provoca efeitos diversos dependendo do local de ação 
 - Vasoconstrição, glicogenólise, agregação plaquetária e liberação de ACTH
 - Efeitos da ativação podem ser mediados por ativação de fosfolipideos e ativação de influxo de Ca, produzindo secundariamente eicosanoides que podem ativar várias vias sinalizadoras (inflamação por ex)
• Receptor V2: estimula a atividade da adenilciclase, aumentando AMP cíclico que ativa a PKA, o que desencadeia o aumento da inserção de vesículas contendo canais de água na membrana apical e redução de endocitose desses canais (aquaporinas)
Doenças que afetam o sistema da vasopressina
• Diabetes insípido: uma doença que não consegue conservar a água nos rins por causa da inadequada secreção de vasopressina pela neuro hipófise (central) ou pela resposta insuficiente à vasopressina pelos rins (nefrogênico) – poliúria e polidipsia, são os mesmos sintomas da DM por isso o nome 
• SIADH: doença de comprometimento da excreção de água acompanhada de hiponatremia e hipo osmolalidades causados pela secreção inadequada da vasopressina – excesso de secreção
 - Fármacos envolvidos na SIADH: psicotrópicos, sulfonilureias (medicamentos da DM e antibióticos) e alcaloides da vinca
 - Pacientes com neoplasia, tuberculose, infecção fúngica sistêmica, amiloidose também são casos de SIADH
 Farmacologia clínica agonista
• Vasopressina: via subcutânea, IM e via nasal 
• Acetato de desmopressina: endovenoso (choque refratário não responsivo), subcutânea, intranasal e VO
• Uso agonista na falta do endógeno, logo DM
• Mediadas por V1: íleo paralitico, vasoconstrição dos vasos arteriais do baço e atenua a pressão e o sangramento nas varizes esofágicas e em choque por vasodilatação a catecolaminas 
• Mediadas por V2: diabetes insípidos, doença de vonwillebrand tipo I e alguns tipo II e enurese noturna (crianças com mais de 6 anos urinando na cama – componente psicológico)
• Após IM ou SC os efeitos antidiuréticos duram 2-8h
• O efeito no DI de uma única dose nasal é de 6-20 h, a administração 2 x ao dia é eficiente na maioria dos pacientes
• Os efeitos colaterais são maiores na vasopressina que na desmopressina devido aos efeitos no TGI e nos vasos 
• O principal efeito adverso mediado pelo receptor V2 é a intoxicação pela água, que pode ocorrer com desmopressina ou vasopressina
Antagonista do receptor da vasopressina
• Os antagonistas do receptor V2 ou “aquaréticos”, podem ter papel terapêutico em pacientes com estado de excesso total de água, especialmente naqueles com hiponatremia concomitante
• Eficientes na hiponatremia no SIADH
• Aumentam a excreção renal de água livre sem pouca ou nenhuma mudança na excreção de eletrólitos
• Conivaptana: antagonista V1a e V2 – pacientes hospitalizados com hiponatremia e hipervolêmica, endovenosa, excretada parcialmente na urina (T ½ 5 a 12h)
 - Efeito adverso: Cefaléia, hipertensão ou hipotensão, hipocalemia, pirexia
• Tolvaptana: antagonista V2 – via oral, para pacientes com hiponatremia hipervolêmica ou euvolêmica, deve ter cuidado para a correção rápida do Na, maioria dos efeitos ocorre em 6-8h e contra indicada em paciente que usam fármacos que inibem a CYP3A4 (anticoncepcional)
 - Efeito adverso: GI, hepatotoxicidade, hiperglicemia e pirexia (febre) e efeitos menos comuns são AVC,TVP,CIVD,FV, TEP
• Mozavaptana: antagonista V2 – primeiro antagonista para uso clínico, via oral, poucos dados sobre farmacocinética e efeito máximo em 60-90 min
 - Efeito adverso: Boca seca e hepatotoxicidade