Resposta Inflamatória 1 período

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Resposta In�amatória
Objetivos:
1. Conhecer como ocorre o processo in�amatório após uma lesão.
2. De�nir as células que atuam nesse processo e como são ativadas.
3. Relacionar como ocorre a migração das células de defesa do vaso para o tecido.
4. Entender como acontece a regeneração tecidual após uma lesão.
Imunidade Inata pode agir por meio de:
- Barreiras (evitam a entrada na
circulação através da pele,
mucosas, acidez estomacal)
- Resposta inflamatória (quando
entra na circulação)
Inflamação Aguda
- Resposta normal e necessária para
recuperar tecido lesionado e
combater agentes invasivos
- Resposta não específica
(imunidade inata), ou seja,
mecanismo efetor da imunidade
inata
- Sufixo “ite”: tendinite (inflamação
nos tendões), artrite (inflamação em
alguma articulação), faringite
(inflamação na faringe), etc
- 5 sinais cardinais da inflamação:
“CEP DR”
- Dor: sensibilidade no local
- Calor: aumento da temperatura
local
- Rubor/vermelhidão: hiperemia ou
eritema
- Edema: tumor, “inchaço”
- Perda de função: porque o tecido
lesado preocupa-se em recuperar a
lesão antes de exercer sua função
Processo Inflamatório
→ Causas estimulantes:
- infecção (patógenos),
- trauma mecânico (topada),
- temperatura (excessivamente alta
ou baixa pode gerar lesão tecidual
como na queimadura ou geladura),
- agentes químicos (substâncias
lesivas ao tecido),
- radiação (UV, queimadura de sol,
retarda período da inflamação)
- doenças autoimune (algo do nosso
corpo é reconhecido como nocivo)
- isquemia (baixa de suprimento
sanguíneo)
- necrose (máximo de lesão tecidual,
morte celular, células vizinhas dão
alerta para a resposta inflamatória)
Resposta Inflamatória
1. Aumento de fluxo sanguíneo na
área afetada
2. Aumento da permeabilidade capilar
local
3. Migração de células da via
sanguínea para a área afetada
- Células Dendríticas: ativa
imunidade adaptativa ao se
comunicar com os linfócitos
- Mastócitos: contêm grânulos com
presença de histamina e heparina
(principalmente)
- Macrófago tecidual (histiócito) na
camada de tecido conjuntivo
Eventos Inflamatórios (simultâneos)
1. Resposta Vascular
- Vasoconstrição Reflexa (evitar
perda de sangue)
- Mastócitos liberam histamina,
gerando vasodilatação (calor, rubor
e edema)
- Além de aumentar a pressão
hidrostática (fluxo sanguíneo) no
local, a vasodilatação gera o
aumento da permeabilidade capilar
(+ O2, + nutrientes, diluição de
toxinas, fibrinogênio, afastamento
das células epiteliais/diapedese)
2. Resposta Celular: 1- marginação,
2-rolamento, 3-diapedese
(proteínas selectinas e integrinas),
4- neutrófilo no tecido (não tem
mais volta, morre junto ao patógeno
na fagocitose)
- Resposta celular: invasão inicial por
neutrófilos, monócitos ativado (24h)
no tecido é macrófago, macrófago
M1 (fagocitário) e M2 (faxina de
células mortas, debridamento
fisiológico, ou seja, remoção de
células mortas)
Substâncias envolvidas na inflamação
(Mediadores Inflamatórios)
1. Derivados do plasma: bradicinina
(vasodilatação, gera dor) e
derivados do sistema complemento
(C3a e C5a - quimiotaxia)
2. Derivados de células: histamina
(mastocitos/basófilos,
vasodilatador), óxido nítrico (NO,
macrófagos, vasodilatador),
citocinas (quimiotáctica),
quimiocinas (quimiotáctica) e
eicosanoides {fosfolípidos
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(fosfolipase A2) → ácido
araquidônico (ciclooxigenasa 2,
COX-2) → estímulos quimiotácticos
como prostaglandinas (tromboxano
sintase → tromboxano A2}.
- Vasodilatadoras e quimiotáticas
- Quimiotaxia: reação das células a
estímulos químicos.
- Reposição de células perdidas
(epiteliais e de defesa)
Inflamação Crônica (patologia)
- Ao contrário da aguda, não acaba
em alguns dias.
- Torna-se crônica quando o estímulo
patogênico não finda por mais de 6
meses.
- Células multinucleadas
- Infiltrado de linfócitos
- Necrose tecidual
- Tuberculose (exemplo): formação
de granulomas (anéis de
macrófagos fundidos e envolvidos
por uma coroa de linfócitos TCD4,
formando um envoltório que isola a
região acometida do resto do
tecido) na parede do pulmão,
gerando necrose dentro desses
granulomas. O granuloma da
tuberculose, por apresentar um
centro necrótico característico, é
também conhecido como
granuloma caseoso.
- Síndrome da Resposta Inflamatória
Sistêmica (SIRS): quando o
processo inflamatório passa a
ocorrer no corpo inteiro. Por isso, é
importante a atuação do
fibrinogênio em isolar a região
inflamada, evitando a SIRS.
- Bacteremia (exemplo de SIRS):
quando há presença de bactérias
no sangue.
- A SIRS com foco infeccioso
identificado é chamada de sepse.
- Lesão tecidual.
- Vasodilatação no corpo todo: baixa
pressão gerando choque
circulatório, também chamado de
choque séptico, uma vez que há a
incapacidade do sistema
cardiovascular de suprir O2 e
nutrientes aos tecidos (sangue não
circula como deveria)
→ A sobrevivência de todos os organismos
requer a eliminação de invasores
estranhos, como agentes infecciosos e
tecidos lesados. Essas funções são
mediadas por uma resposta complexa do
hospedeiro chamada inflamação.
→ A inflamação realiza sua função
protetora diluindo, destruindo ou
neutralizando os agentes nocivos (p. ex.,
micróbios e toxinas). Ela movimenta os
eventos que curam e reparam os sítios de
lesão. Sem inflamação, as infecções
prosseguiriam sem controle e as feridas
jamais cicatrizariam. No contexto das
infecções, a inflamação é parte de uma
resposta protetora mais ampla, à qual os
imunologistas se referem como imunidade
inata.
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- A inflamação é uma resposta
protetora do hospedeiro a invasores
estranhos e tecidos necróticos,
porém ela mesma pode causar
lesão tecidual.
- Os principais componentes da
inflamação são a reação vascular e
a resposta celular; ambas são
ativadas por mediadores derivados
das proteínas plasmáticas e de
várias células.
- As etapas da resposta inflamatória
podem ser lembradas como os
cinco erres:
(1) reconhecimento do agente lesivo,
(2) recrutamento dos leucócitos,
(3) remoção do agente,
(4) regulação (controle) da resposta e
(5) resolução (reparo).
- O resultado da inflamação aguda é
a eliminação do estímulo nocivo,
seguida do declínio da reação e o
reparo do tecido lesado ou lesão
persistente que resulta em
inflamação crônica.
Forças de Frank-Starling
Entre as forças de Starling existe a
pressão hidrostática e a pressão oncótica.
A pressão hidrostática é uma força
exercida pelos líquidos que tende a
expulsar o líquido de seu
compartimento. A pressão oncótica é
uma força que atrai água para o
compartimento.
Todo esse processo fisiológico do
mecanismo de Frank-Starling resulta na
ampliação do volume sistólico em resposta
ao aumento do volume diastólico final.
As forças de Starling, ou Equação de
Starling, foi formulada em 1896, e o que
ela mostra é que, em situações
fisiológicas, há um equilíbrio entre a
filtração (depende da pressão
hidrostática) e a reabsorção (que
depende da pressão oncótica).
A filtração é um processo que ocorre pela
pressão exercida no capilar, que é a
pressão hidrostática capilar. O normal é
que sejam filtrados 10ml a cada minuto.
Já a reabsorção ocorre por influência da
pressão coloidosmótica ou pressão
oncótica. A principal proteína que exerce
essa função é a albumina. Sendo um
soluto, ela “puxa” o líquido que foi filtrado
para o vaso novamente. Assim, cerca de
9ml são reabsorvidos a cada minuto.
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O aumento da pressão hidrostática
provoca um aumento do tempo de filtração
e reduz o tempo de reabsorção. Com isso,
uma maior quantidade de líquido vai para o
interstício, enquanto uma quantidade
menor é reabsorvida de volta ao vaso. Isso
faz com que líquidos se acumulem no
interstício, sendo uma causa para a
ocorrência de edema.
A redução da quantidade de soluto no
vaso, no caso, a albumina, faz com que
haja redução da atração do líquidopara o
vaso. Com isso, há uma menor
reabsorção. E o resultado é maior volume
de líquidos no interstício.
A redução da pressão oncótica tende a
formar transudato. Transudato é um
líquido, ou fluido, produzido pelo corpo
com algumas características específicas,
como o baixo teor de proteína.
- A vasodilatação é induzida por
mediadores químicos como a
histamina (descrita mais adiante) e
é a causa de eritema e estase do
fluxo sanguíneo.
- O aumento da permeabilidade
vascular é induzido pela histamina,
cininas e outros mediadores que
produzem aberturas entre as
células endoteliais; por lesão
endotelial direta ou induzida por
leucócito e pelo aumento da
passagem de líquidos através do
endotélio; o aumento da
permeabilidade vascular permite a
entrada de leucócitos e proteínas
plasmáticas nos locais da infecção
ou da lesão do tecido; o líquido que
extravasa dos vasos sanguíneos
resulta em edema.
- Os leucócitos são recrutados do
sangue para o tecido extravascular,
onde estão localizados os
patógenos infecciosos ou tecidos
lesados, e são ativados para
executar suas funções.
- O recrutamento dos leucócitos é
um processo de múltiplas etapa,
consistindo em aderência transitória
e rolagem no endotélio (mediadas
por selectinas), aderência firme ao
endotélio (mediada por integrinas) e
migração por entre os espaços
interendoteliais.
- Várias citocinas promovem
expressão de selectinas e ligantes
de integrina no endotélio (TNF,
IL-1), aumentam a afinidade das
integrinas por seus ligantes
(quimiocinas) e promovem a
migração direcional dos leucócitos
(também quimiocinas); muitas
dessas citocinas são produzidas
pelos macrófagos do tecido e
outras células que respondem aos
patógenos ou tecidos lesados.
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- Os neutrófilos predominam no
infiltrado inflamatório inicial e são
depois substituídos pelos
macrófagos.
MORFOLOGIA
- A inflamação serosa é
caracterizada pelo extravasamento
de um fluido aquoso, relativamente
pobre em proteína que,
dependendo do local da lesão, se
origina do soro sanguíneo ou das
secreções de células mesoteliais
que revestem as cavidades
peritoneal, pleural e pericárdica.
- A inflamação fibrinosa ocorre
como consequência de lesões mais
graves, resultando em maior
permeabilidade vascular que
permite a moléculas grandes (como
o fibrinogênio) atravessarem a
barreira endotelial.
- A inflamação supurativa
(purulenta) e a formação de
abscesso são caracterizadas pela
presença de grande quantidade de
exsudato purulento (ou pus)
consistindo em neutrófilos, células
necróticas e líquido de edema.
Certos microrganismos (p. ex.,
estafilococos) induzem essa
supuração localizada e, por isso,
são chamados de piogênicos
(formadores de pus).
Pé Diabético
O pé diabético é uma série de alterações
que podem ocorrer nos pés de pessoas
com diabetes não controlada. Infecções ou
problemas na circulação dos membros
inferiores estão entre as complicações
mais comuns, provocando o surgimento de
feridas que não cicatrizam e infecções nos
pés. Se não for tratado, o pé diabético
pode levar à amputação.
Isso acontece porque a hiperglicemia
constante e mal controlada altera a função
dos leucócitos aumentando o risco de
sangramento e prejudicando os processos
inflamatórios e de cicatrização.
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Regeneração Tecidual
→ Ambos os processos envolvem a
proliferação de várias células e interações
estreitas entre células e matriz extracelular
(MEC).
Vários tipos celulares proliferam durante o
reparo do tecido. Eles incluem as células
restantes do tecido lesado (que tentam
restaurar a estrutura normal), as células
endoteliais (para criar novos vasos que
fornecem nutrientes necessários ao
processo de reparo) e fibroblastos (fonte
de tecido fibroso que forma a cicatriz para
preencher os defeitos que não podem ser
corrigidos por regeneração). A proliferação
desses tipos celulares é guiada por
proteínas chamadas fatores de
crescimento.
Neste ponto, é suficiente notar que células
que não se dividem estão paradas na fase
G1 ou saíram do ciclo e estão na fase G0.
Os fatores de crescimento estimulam as
células a passar da fase G0 para a fase G1
e depois para as fases de síntese de DNA
(S), G2 e mitose (M). A progressão dessas
fases é regulada por ciclinas, cuja
atividade é controlada por cinases
ciclina-dependentes. Uma vez as células
entrando na fase S, seu DNA é replicado e
elas progridem para G2 e mitose.
Ciclo Celular
→ É uma série de processos que uma
célula passa, desde seu surgimento, até
originar duas células-filhas.
→ A interfase e a mitose constituem as
principais fases do ciclo celular.
→ A fase da interfase corresponde à maior
parte do ciclo, sendo um momento de
grande atividade metabólica e de
crescimento celular.
→ A interfase pode ser subdividida em três
fases: G1, S e G2.
G1 (primeiro intervalo): ocorre logo após a
mitose. Síntese de RNA, proteínas e
organelas celulares. É quando se encontra
o chamado ponto de restrição, que impede
que células com um material genético
danificado, por exemplo, continuem o ciclo.
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A fase G1 é geralmente curta em tecidos
que apresentam grande renovação, já nos
tecidos que não se renovam, as células
saem de G1 e entram numa fase chamada
de G0.
S (fase da síntese): seu principal evento é
a duplicação do DNA.
G2 (segundo intervalo): observa-se o
acúmulo de energia necessária para a
realização da divisão celular. Além disso,
ocorre a verificação da duplicação dos
cromossomos e de possíveis danos no
DNA reparados. É também nesse
momento que a tubulina, necessária para a
formação dos microtúbulos, é sintetizada.
Mitose: é um processo da divisão celular
em que a célula mãe dá origem a duas
células filhas. Etapas:
Pontos de verificação: sinais que permitem
que a célula pare ou dê continuidade ao
ciclo. PV G1: garante que a célula inicie o
ciclo celular ou permaneça em G0. PV G2:
promove os eventos iniciais da mitose. 3º
PV: anáfase só inicia quando os
cromossomos estiverem alinhados na
placa metafásica.
Fato interessante: células cancerígenas
não atendem aos sinais que regulam o
ciclo celular, continuando a dividir-se de
maneira indeterminada.
Papel da Matriz Extracelular
no Reparo Tecidual
→ A MEC (matriz intersticial entre as
células) sequestra água, proporcionando
turgor aos tecidos moles e minerais que
dão rigidez ao osso. Ela regula também a
proliferação, o movimento e a
diferenciação das células que vivem no
seu interior, fornecendo um substrato para
a adesão e a migração celulares, e
funcionando como reservatório para os
fatores de crescimento.
Grupos de Tecidos
- Tecidos lábeis: dividem-se
continuamente. Incluem células
hematopoiéticas e epitélios de
superfície (pele, gastrointestinal).
- Tecidos estáveis: baixa atividade
replicativa. Se proliferam quando
estimuladas. (fraturas de ossos,
que além de cicatriz ganha uma
reposição do tecido ósseo)
- Tecidos permanentes: não tem
capacidade de regeneração.
(células nervosas-neurônios,
secção do nervo não consegue
restabelecer a conexão entre feixes
do impulso elétrico nervoso).
Formação da Cicatriz
→ Como discutido inicialmente, se a lesão
do tecido é grave ou crônica e resulta em
dano às células do parênquima e do tecido
conjuntivo ou se células que não se
dividem forem lesadas, o reparo não pode
ser feito apenas por regeneração.
→ Etapas na formação de cicatriz:
- Formação de novos vasos
(angiogênese) - inflamatória
- Migração e proliferação de
fibroblastos e deposição de tecido
conjuntivo (tecido de granulação
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pela abundância de vasos e
leucócitos dispersos) - granulação
- Maturação e reorganização do
tecido fibroso para produzir uma
cicatriz fibrosa estável -
remodelamento
Exemplos clínicos de reparo tecidual
Fibrose: é a formação ou desenvolvimento
de tecido conjuntivo emdeterminado órgão
ou tecido como parte de um processo de
cicatrização.
→ Infarto é um evento decorrente da
interrupção no fluxo sanguíneo que causa
a morte de parte do tecido cardíaco.
Referências Bibliográficas
GUYTON, A.C. e Hall J.E.– Tratado de
Fisiologia Médica. Editora Elsevier. 13ª ed.,
2017. (Capítulo 34)
ABBAS, ABUL K.; LICHTMAN, ANDREW H.;
PILLAI, SHIV. Imunologia celular e molecular.
7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo. Patologia
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ROBBINS, S. L.; COTRAN R.S.; KUMAR, V.
Patologia Estrutural e Funcional. 9ª ed., Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. (Capítulo 2)
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