Prévia do material em texto

Morfogênese vascular e do coração
· O sistema cardiovascular é o primeiro a começar a funcionar no embrião;
· No décimo sétimo dia, células percursoras de vasos sanguíneos e do sangue se diferenciam a partir do saco vitelino.
· No vigésimo segundo dia há o início do batimento cardíaco;
· 24-25 dias se inicia a circulação de sangue no embrião – a função circulatória é critica para a viabilidade do próprio embrião. 
Mesoderma da placa lateral: progenitores do coração e dos vasos sanguíneos. 
Células do epiblasto que ingressam para o mesoderma a partir do terço rostral da linha primitiva vão executar a rota bilateral e bem rostral que dará origem ao coração. 
Em relação aos vasos, eles vêm de células do epiblasto que ingressam em um momento mais tardio do que as células do coração pela linha primitiva também pelo plano do mesoderma, mas numa porção mais rostral, executando uma rota bilateral.
BMP+/Wnt+ marca território intraembrionário de indução de angioblastos. 
Wnt – positivo na região caudal, visto que existem inibidores de sua atuação na região próxima ao crânio primitivo. 
BMP – atua na parte caudal e cranial. A região negativa Wnt e positiva BMP – células que darão origem ao coração. Abaixo disso (ilustrado em rosa salmão), temos os progenitores vindos da placa lateral. 
De onde surgem os primeiros vasos durante a embriogênese? 
Intra-embrionáriamente, eles vão surgir da diferenciação de células que se situa no mesoderma da placa lateral mais caudal – então quando as células sofrem ação de BMP e Notch elas vão passar a expressar o receptor 2 e, a partir disso, vemos as modificações que elas sofrerão. 
Notch+ linhagem hematopoiética
Notch- linhagem endotelial
Os precursores que surgem do saco vitelino são chamados de bipotente porque dependendo da sinalização eles vão se agregar e conseguir se diferenciar. Nesses aglomerados, teremos percursores da linhagem hematopoiética primitiva e das células endoteliais. As células que ficam na periferia de cada um desses agregados (também chamados de ilhotas sanguíneas) vão se diferenciar posteriormente na parede endotelial e as que ficam no centro acabam se diferenciando nos eritrócitos primitivos. 
Veias vitelínicas vão fazer anastomose com a aorta primitiva. A partir da quarta semana temos uma rede vascular primitiva.
HSC: células tronco hematopoiéticas. 
Aorta gônada mesonerfa – endotélio vai ser um endotélio hemogenico.
VRGF: fator de crescimento vascular endotelial; ele é um fator secretado na matriz que pertence a uma família (visto que existe o VEGF A, B, C, D – em geral nos referimos ao A por sua abundancia e etc) e ele atua nas células endoteliais. 
Representação de uma célula qualquer. Em seu citoplasma ela tem uma subunidade de um fator de transcrição – subunidade HIF1 alfa do fator de transcrição HIF. Essa subunidade, então, reside no citoplasma, e quando a célula está sob tensão normal de oxigênio, essa subunidade é encaminhada para degradação. Caso uma situação de hipoxia (quase constante no embrião), a subunidade alfa se acumula no citoplasma e, desse modo, ele acaba indo até o núcleo, onde encontra a subunidade beta. Quando isso acontece, essas subunidades formam o fator de transcrição HIF1. Esse HIF1 vai levar a transc0frição de um ‘’sem-número’’ de genes que vão dar origem a proteínas, dentre elas o VEGF. Logo, VEGF pode ser secretado por qualquer célula a qualquer momento caso esta se encontre em uma situação de baixa tensão de oxigênio. 
Então, quando temos o VEGF se ligando ao receptor 2, ele vai ativar uma cascata intracelular dentro da célula endotelial que vai permitir a permeabilidade vascular no vaso pré-existente e vai levar à proliferação celular, a sobrevida e também a migração celular dessa célula naquela direção a formação de cordões vasculares. 
Sem o receptor 2 não há HSC e se nocauteia o 1 há uma hiper vascularização. Ambos levam a uma morte prematura ainda no útero.
R1: maior VGFA do que R2
Os receptores 1 e 2 seriam uma boa tentativa na elaboração de terapias anti-angiogenicas.
Anomalias
Hemangioma capilar ou nervo vascular
Fatores angiogenicos estimulam a proliferação de vasos sanguíneos e linfáticos
Crescimento exacerbado das células endoteliais leva a tumores benignos mais comuns na infância. 
Angiogênese ajuda a expandir e ramificar nosso plexo vascular primitivo e também conforme crescemos ao longo da vida. 
Angiogênese tumoral – terapias com receptores ou células que expõem receptores de atores que promovem ou impedem a angiogênese – importante para o conceito de melhora tumoral. 
Brotamento vascular: série de eventos coordenados no tempo e espaço
· Aumento da permeabilidade vascular e degradação de MEC
· Proliferação e migração dirigida das células endoteliais
· Formação do lúmen
· Estabilização
· Diferenciação veia e artéria
Na extremidade de um capilar em expansão existe uma célula endotelial exploratória, visto seus receptores para inúmeras proteínas secretadas na matriz. Ela regula o crescimento do capilar. Caso duas células dessas se toquem, elas deixam o seu broto vascular e vão ao próximo.
Células tip ou líder (não proliferativa, migratória, tem receptores para moléculas de direcionamento vascular, possuem perfil molecular particular, secretam metaloproteases) migram em resposta a gradientes de VEGF (em direção à hipóxia). 
Células seguidoras (que estão tendo a expressão de Notch) seguem a célula tip. Essa célula, por sua vez, é proliferativa. Os macrófagos acabam por auxiliar a fusão entre as tip cells. A tip cell acaba indicando direção pra onde o capilar deve seguir. 
Na angiogênese, o processo no qual brotos de vasos sanguíneos crescem a partir de uma rede vascular pré-existente, as chamadas células da ponta endotelial desempenham um papel essencial. As células da ponta são as células principais dos brotos; eles orientam as células endoteliais seguintes e sentem seu ambiente em busca de pistas de orientação. Devido a esse papel essencial, as células da ponta são um alvo terapêutico potencial para terapias anti-angiogênicas, que precisam ser desenvolvidas para doenças como câncer e doenças oculares principais. O potencial das terapias celulares anti-queda é agora amplamente reconhecido, e o aumento na pesquisa que isso causou levou a melhores percepções na função e regulação das células-ponta, bem como ao desenvolvimento de novos modelos in vitro e in silico.A angiogênese de germinação é conduzida por células da ponta, que podem sentir seu ambiente e direcionar o processo de germinação.
· As células tip são seguidas por células do caule, que têm um fenótipo mais proliferativo.
· O número de células tip é regulado pela inibição lateral entre as células tip e as células do colmo; as células tip evitam que as células adjacentes se tornem células tip e, assim, otimizam o número de células tip.
· O fenótipo da célula tip e da célula do caule são definidos, e as células do caule podem ultrapassar as células da ponta por meio de diferenças celulares e ambientais estocásticas, as células do caule então se tornam células tips e forçam as primeiras células tips a se tornarem células do caule.
· Células tip existem em culturas de células endoteliais da veia umbilical humana e podem, portanto, ser estudadas in vitro.
A via Notch delta controla a identidade tip cell limitando o potencial de tip a apenas algumas cels endoteliais – quanto mais tip cells, mais ramificação e fusão vascular (podendo legar a um excesso), assim como quanto mais tio cells mais marcadores de tip cells (superexpressão). 
O estimulo de VEGF leva a ativação de uma célula T (endotelial), que ativa diversos marcadores como o delta 4 que sinaliza para as cels adjacentes a ser não tip cell (ser seguidora) -oq faz ser tip cell é ter menos receptor 2 e mais receptor 1, inicialmente. 
Logo no começo do desenvolvimento, os angioblastos começam a migrar e adquirem uma identidade artéria e veia, o que faz com que, durante a vasculogênese, o conjunto dos angioblastos arteriais já possam se associar numa aorta, por exemplo. 
Ascélulas endoteliais que tem mais Notch ativado durante a vasculogênese irão se diferenciar em artérias e as que tem menos serão veias. 
As primeiras células linfáticas crescem a partir de células venosas da veia cardinal. Elas saem da veia cardinal e formam as células linfáticas. 
Angiogênese tumoral e fisiológica
· Fornecimento adequado de oxigênio
· Remoção de metabolitos
Angiogênese fisiológica: vasos acompanham crescimento e rapidamente sofrem amadurecimento e ficam quiescentes. 
O crescimento incessante de vasos tumorais – fenótipo ‘’constitutivamente’’ ativado: regulação de sinalização angiogenica, vasos morfológicas e funcionalmente aberrantes (microambiente tumoral). 
Existem muitas terapias que inibem a angiogênese. Isso poderia ser utilizado em tumores, mas, na maioria das vezes, eles acabam por resistir a essas terapias.
Durante o tumor, a angiogênese não ocorre de forma correta. Fatores pró angiogenica são sinalizados a todo momento e os vasos acabam ficando emaranhados. 
A angiogênese pode ser desencadeada em diferentes etapas da progressão tumoral, dependendo do tipo de tumor e do grau de heterogeneidade da massa tumoral. 
Resistência a terapias anti-VEGF
· VEGF regula brotamento, proliferação, migração, permeabilidade. No entanto, bevacizumab, como mono-terapia, se revelou sem benefícios a longo termo. A partir disso, os tumores ganham resistência com o passar do tempo – a cessação do tratamento não reverte malignidade. 
Morfogênese do coração
O coração começa por um tubo, que vai sofrer vários giros par atingir a sua conformação padrão. 
O coração é o primeiro órgão a se formar e a funcionar no embrião. A morfogênese do coração ocorre enquanto ele já está bombeando o sangue.
Nosso coração se origina do mesoderma da placa lateral (mais especificamente da esplancnopleura). São células que ingressam pelo terço anterior da linha primitiva pelo epiblasto. A rota de migração é lateral e bem rostral, tão rostral que, mesmo após a bifurcação, os pontos se encontrarão acima da nossa futura boca. 
Eventos precoces de especificação na cardiogênese
· Hipoblasto (activina e TGF-beta) inicia uma cascata de eventos no epiblasto que leva à indução de precursores cardiogênicos.
· Endoderma rostral: secreta sinais de indução cardiogênica (BMP, FGF, Activin, ILGF2, Shh)
· Supressão de Wnt (Srfp, Dkk, Cer) necessária para que a especificação cardiogênica ocorra.
· Notocorda secreta inibidores de BMP; ectoderma da placa neural secreta Wnt1 e Wnt3a. Restringe campo cardiogênico para o mesoderma lateral.
· Campo cardiogênico (NKx2.5+, GATA+) se situa no mesoderma esplâncnico rostral. 
OBS: para que o ápice do coração fique para o lado correto (esquerdo) depende da informação de bilateralidade que os tecidos cardiogênicos primitivos receberão pós-gastrulação. 
Quando acontece o dobramento, mas os tubos cardiogênicos não se fundem, ocorre a situação de cárdia bífida ou ectopia cardíaca. 
Contudo, a migração dos campos cardíacos pode ser perturbada por alterações nas interações de precursores cardíacos com a fibronectina e/ou, ainda, por sinalização defeituosa do endoderma rostral.
De início, a conformação do coração é alongada e os átrios estão para baixo e os ventrículos para cima. Para ajustar isso, é necessário inverter a ordem, realizando uma torção de modo a posicionar a futura região atrial e a futura região ventricular de modo padrão (átrio encima do ventrículo). Um lado irá proliferar mais rapidamente que o outro, visto que a informação direita-esquerda do embrião irá gerar uma assimetria de proliferação. 
O tubo cardíaco primitivo se alonga e se dobra em forma de C. A ruptura do mesocárdio dorsal permite a aquisição da forma em S. Nesse ponto, septos e valvas estão corretamente localizados.
Morfogênese do coração: septação I
Com o looping cardíaco que acontece, o ventrículo acaba por ocupar a base do coração e os átrios primitivos se posicionam acima dos átrios. Nesse primeiro momento, não há nenhuma separação dada por septação, então o sangue circula livremente pelas estruturas do coração. 
A entrada de sangue se da pelo seio venoso (que compreende as veias cardinais comuns – futura veia cava –, as veias vitelinas e as veias umbilicais – de onde vem o sangue oxigenado). A partir disso, o sangue é transportado para a região do átrio comum, passando para o ventrículo primitivo e, no final, sai do coração pelo tronco arterioso.
Veias cardinais: drenando o sangue da cabeça e tronco
Veia vitelina: conectada ao saco vitelino
Veia umbilical: a qual conecta a placenta ao embrião e ao coração transportando o sangue oxigenado pois as trocas gasosas ocorrem na placenta. 
Inicialmente será formado um septo atrioventricular, separando o átrio primitivo do ventrículo primitivo, deixando dois canais atrioventriculares direito esquerdo para a comunicação dos lados. Em seguida, o átrio comum forma um sistema de septos, que promova a separação dos dois, e, na base do coração, no ventrículo comum, surgirá um septo que vai separar os ventrículos primitivos direito e esquerdo. Contudo, o tronco arterioso era o vaso comum para a saída de sangue para a artéria aorta e pulmonar e, desse modo, é necessária outra septação, separando-o em artéria aorta e tronco pulmonar e assegurar que a artéria aorta se conectará ao ventrículo esquerdo e a artéria pulmonar ao ventrículo direito. 
Coxins endocárdicos (protuberâncias teciduais), asseguram a septação a nível dos septos atrioventricular e do trato de saída, complementando os outros septos. Composta por células do miocárdio. Primeiro, é formada uma geleia cardíaca que irá formar os coxins. O que acontece então é que alguns dos fatores secretados nessa matriz extracelular induzem uma transição epitélio-mesênquima do nas células do endocárdio que são atraídas para o interior dessa geleia cardíaca promovendo uma protuberância tecidual que vai funcionar como septo no coração (coxins). 
Circulação pré-natal: sangue vai ser transportado pela veia umbilical, que vai se dirigir ao fígado ou levado para a veia cava inferior pelo ducto venoso (segmento/atalho que só existe na fase primitiva). Chegado ao átrio direito, esse sangue vai encontrar um septo atrial, que tem uma passagem temporária (durante toda a fase fetal) de sangue para o átrio direito e esquerdo – chamado de forame oval –, do átrio esquerdo é passado ao ventrículo esquerdo e, após isso, distribuído pela aorta. Do átrio direito vai para o ventrículo direito e, dessa forma, transportado para o tronco pulmonar. 
Durante a fase fetal, parte do sangue que passa pelo tronco, é canalizado diretamente para a aorta por conta de um ducto arterioso que permite o by-pass do tronco pulmonar para a aorta. 
Para a formar o septo atrial, no teto do átrio o septo primo desce por toda a cavidade arterial em direção ao coxin atrioventricular. Enquanto ele está descendo, o espaço entre o coxin atrioventricular e a extremidade caudal desse septo primo é chamado de forame primo. Esse forame primo vai diminuindo de tamanho. Antes da fusão do septo primo com o coxin atrioventricular, na outra extremidade do septo primo ocorrem perfurações na membrana do septo que se dão por apoptose, o que resulta numa abertura. Nesse momento, o forame já pode se fusionar com o coxin, visto que já temos a abertura que permitirá que o sangue passe pelos átrios. 
O septo segundo desce paralelo ao septo primo, em sua direita, tendo o forame segundo. Ele também se forma em direção caudal. Este é mais curto e mais rígido do que o septo primo. 
Muito pouco sangue consegue entrar nos pulmões (visto que ele está imerso em água e não em ar) e, por isso, o débito de sangue n átrio esquerdo durante a fase fetal é inferior ao débito de sangue que chega no átrio direito. Essa diferença de pressão sanguínea força o septo primo (que é mais flexível do que o segundo), a se deslocar para a esquerda, de forma que permita a passagem de sangue (o forame oval).
Com o nascimento, os pulmões se enchem de ar, então é levantada a resistência de entrada de sangue nopulmão, o que faz com que débitos maiores entrem e saiam do pulmão, o que provoca uma inversão da pressão sanguínea nas duas câmaras fazendo com que o átrio direito tenha menos pressão do que o esquerdo. Nisso, como o septo primo é mais flexível, ele vai responder a essa inversão e vai encostar para o lado direito, se encostando n septo segundo que, por ser rígido, ele não se move mais e, assim, forma um septo completo. 
Defeitos congênitos
· Forame oval persistente: forame segundo muito logo, septo segundo mão cobre forame oval – regulação incorreta da área de apoptose. Isso faz com que a passagem do sangue do AE para o AD continue. Isso pode resultar em arritmias debilitantes em fases mais posteriores da vida. Essa má formação está associada a quase todas as aberrações cromossômicas sexuais e outras trissomias, como a T21. 
· Canal atrioventricular persistente: falha na fusão dos coxins atrioventriculares dorsal e ventral, o que acarreta em defeitos secundários como septação atrial, ventricular, malformação das válvulas atrioventriculares (por exemplo a atresia da valva tricúspide), hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva na infância. 
Septação ventricular
O canal atrioventricular ao final do looping cardíaco não está no centro e o trato de saída só se comunica com o ventrículo direito. Então existe um processo de realinhamento das câmaras de modo que o coxin atrioventricular e o trato de saída fiquem alinhados a uma linha imaginaria mediana que vai coincidir com o ponto de partida do septo ventricular. Posicionados centralmente, da base do ventrículo nasce o septo ventricular muscular que, ao cessar seu crescimento, deixa um forame interventricular (que se não for completado, existe passagem de sangue de um lado para o outro). Contudo, quem vai completar o septo ventricular é o septo do trato de saída (o que é necessário para separar a aorta do tronco pulmonar. Então ele desce pelo trato de saída de fora pra dentro e vai completar esse septo ventricular. 
Esse septo de saída depende de uma contribuição das células da crista neural. Contudo se descida da crista neural for em linha reta, ela vai provocar uma correspondência equivocada entre os ventrículos. Então para que isso não aconteça, ocorre uma torção. As células da crista neural descem pelo centro, mas executa uma migração em espiral de 180°, o que faz com que a membrana que separa a aorta da artéria pulmonar fique posicionada de forma que a correspondência do ventrículo direito se faz para a artéria pulmonar e a correspondência do ventrículo esquerdo se faz pela aorta.
Defeitos congênitos
Principais causas: desenvolvimento insuficiente do septo muscular interventricular; desenvolvimento insuficiente dos coxins proximais do trato de saída; falha na fusão das porções muscular e membranosa; defeitos no coxin atrioventricular. A passagem de sangue entre as duas câmaras é o que causa a maioria das anomalias.
· Alinhamento do trato de saída: ventrículo com saída dupla para a aorta e artéria pulmonar, acompanhada de defeito na septação ventricular. Na dupla via do ventrículo direito, o que leva a mistura de sangue oxigenado e desoxigenado no ventrículo direito: cianose, sopro cardíaco da aorta; defeito no septo ventricular; hipertrofia do ventrículo direito.
Septação da via de saída
· Tronco persistente: decorrente de defeito no septo interventricular, levando a mistura de sangue e hipertensão pulmonar.
· Transposição das grandes artérias: vasos posicionados em paralelo, se conectando ao ventrículo errado: ventrículo esquerdo bombeia para a circulação pulmonar e o direito para a sistêmica; principal causa de morte em bebes com cardiopatia cianótica. Nesse caso as células da crista vão descer ao centro do trato de saída, mas não realizar a torção. 
· Tetralogia de Fallot ou Maladie Bleue: divisão desigual do trato de saída. A crista neural desce pelo trato de sápida, mas não pelo eixo central, criando dois vasos de calibre não idêntico – aorta maior e o tronco pulmonar menor. A) estenose do tronco pulmonar. B) dextroposição ou cavalgamento da aorta; defeito do septo ventricular, hipertrofia do ventrículo direito.