Antibióticos contra cocos Gram positivos

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Antimicrobianos contra cocos 
Gram positivos
B I A N C A G R A S S I D E M I R A N D A
I N F E C T O L O G I S T A
H O S P I T A L D O S E R V I D O R P Ú B L I C O 
E S T A D U A L 
H O S P I T A L S A M A R I T A N O
Cocos Gram positivos
S. aureus
Estafilo coagulase
negativa (S. 
epidermidis)
Gênero
Estafilococos
epidermidis)
Gênero 
Enterococos
E. faecium
E. faecalis
Cocos Gram positivos
β - hemolíticos: (Lancefield) 
Grupo A (S. pyogenes)
Grupo B (S. agalactiae)
Grupo C
Grupo D (Enterococos e Não 
Enterococos - S. bovis)Enterococos - S. bovis)
Grupo F
Grupo G
Gênero
Estreptococo
α - hemolíticos (S. viridans e 
S. pneumoniae)
S. aureus
� Importante causador de infecção
� Comunitárias:
� Infecções de pele e partes moles (impetigo, furunculose, 
abscessos, hidrosadenite, erisipela, celulite)
� Pneumonias� Pneumonias
� Endocardites
� Osteomielites
� Miosites
� Infecções intestinais 
� Hospitalares:
� Pneumonia 
� Infecção de sítio cirúrgico
� Infecção da corrente sangüínea
S. aureus
� Características:
� Colonizante pele e narinas
� Fatores de virulência: cápsula, toxinas, biofilme, enzimas e 
hemolisinas (PVL), formação de superantígenoshemolisinas (PVL), formação de superantígenos
� Presente em diversos materiais e hospedeiros
� Relevantes: estado paciente, uso de antimicrobianos, uso de 
dispositivos
S. Aureus – Infecção de pele e partes moles
30
35
40
45
50
Acinetobacter spp
S. aureus
0
5
10
15
20
25
30
Agentes responsáveis por IIPM 2005-2008
P. aeruginosa
E. coli
Enterobacter spp
Klebsiella
Enterococcus spp
Outros
Adaptado, Sentry BJID 2009
%%
S. aureus
� Pneumonia:
� Menos de 10% dos casos de 
pneumonia comunitária
� Maiores taxas nas pneumonias � Maiores taxas nas pneumonias 
hospitalares
� Infecções rapidamente 
progressivas com destruição 
tecidual e cavitações
� Causa comum de empiema
pleural → pneumonia ou 
abscesso pulmonar
S. aureus
� Bacteremia:
� Alta mortalidade
� Condições associadas →� Condições associadas →
cateter, vascular ou
urinário, presença de outro
foco;
� Complicações → focos
metastáticos (ex.
Janeway);
S. aureus
20
25
30
S. aureus
ECN
Klebsiella spp
E. coli
Acinetobacter spp%%
0
5
10
15
 Patógenos identificados em ICS 2005-2008
Acinetobacter spp
P. aeruginosa
Enterobacter spp
Enterococcus spp
Serratia spp
S. maltophilia
Outros
Adaptado, Sentry BJID 2009
%%
Estafilo coagulase negativa (ECN)
• Colonizante de pele – importante causador de infecção de pele 
e partes moles 
•Causador de infecção hospitalar:
– S. epidermidis
– Infecção em próteses e cateteres
•Características:
– Falta de fatores de virulência
– > produção de muco
– > aderência a materiais sintéticos
– prejuízo a fagocitose e a ação de antimicrobianos
S. aureus e ECN
Tratamento
� Antimicrobianos com ação anti-estafilocóccica
� B-lactâmicos: penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, 
carbapenêmicos
� Lincosaminas: clindamicina
� Sulfonamidas: SMX-TMP
� Rifamicinas: rifampicina
� Quinolonas: ciprofloxacina
� Glicopeptídeos: vancomicina, teicoplanina
� Oxazolidinonas: linezolida
� Tetraciclinas: tigeciclina
� Lipopeptídeos: daptomicina
S. aureus e ECN
Tratamento
� Infecções comunitárias = Oxacilina
� Infecções hospitalares = MRSA 
� Gene MEC-A => produção de PBP alterada (PBP 2a)
� Baixa afinidade aos B-lactâmicos
� MRSA isolados no Brasil = resistentes à múltiplas drogas
� SMT-TMP; Quinolonas; Clindamicina
� Sensível à Rifampicina = resistência rápida
� Opção = Glicopeptídeos (Vancomicina/Teicoplanina)
� CA-MRSA
� Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina
S. aureus e ECN
Tratamento
� CA-MRSA = S. aures resistente a oxacilina da comunidade
� Cada vez mais comum
� Sensibilidade preservada a SMX-TMP, clindamicina
� Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina
HA-MRSA ≠ CA-MRSA
R a meticilina => aquisição elemento genético móvel 
staphylococcal chromossomal cassete mec (SCCmec) – mecA
codifica PBP2a (< afinidade a betalactâmicos)
HA-MRSA: SCCmec alto peso molecular 
CA-MRSA: SCCmec menores
Susceptibilidade S. aureus na América Latina 
(2007)
CepasCepas SusceptíveisSusceptíveis, %, %
AntimicrobianAntimicrobian
oo
Argentina Argentina 
(242 (242 
cepas)cepas)
BrasilBrasil
(521 (521 
cepascepas))
México México 
(176 cepas)(176 cepas)
Geral Geral 
(939 (939 
cepas)cepas)
MICMIC5050 MICMIC9090
DaptomicinaDaptomicina 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 0.250.25 0.50.5
VancomicinaVancomicina 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 11 11
LinezolidaLinezolida 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 11 22
OxacilinaOxacilina 52.152.1 71.871.8 49.449.4 62.562.5 0.50.5 >2>2
LevofloxacinaLevofloxacina 76.976.9 72.672.6 54.554.5 70.370.3 ≤0.5≤0.5 >4>4
ClindamicinaClindamicina 80.580.5 73.673.6 55.155.1 71.971.9 ≤0.25≤0.25 >2>2
SaderSader H H et alet al. Data on file. SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 2007. JMI laboratories. Data on file. SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 2007. JMI laboratories
S. aureus
� S. aureus resistente a meticilina (MRSA) → fatores de 
risco:
� Uso prévio de antimicrobiano
� Hospitalização
� Infecção de sítio cirúrgico
� Unidade de terapia intensiva
� Hemodiálise
� Colonização prévia MRSA
Estreptococos
• Mais comuns:
o S. pyogenes: faringite, pioderma, infecção pele partes moles
o S. pneumoniae: otite, pneumonia, meningite
o S. agalactie (Strepto grupo B): sepse neonatal
Estreptococos
• Tratamento
o Sensível a betalactâmicos e outras classes de ATB
o Nos últimos 20 anos: resistência crescente do 
Pneumococo a penicilina (meningites) e outros beta-
lactâmicos
Enterococos
� E. faecalis > E. faecium
� Infecções intra-abdominais; ITU; partes moles; corrente sangüínea
� Habitante natural do trato gastrointestinal
� Naturalmente resistente a diversos ATB
� Drogas:
Ampicilina� Ampicilina
� Aminoglicosídeos (Gentamicina e Estreptomicina) (*)
� Glicopeptídeos (Vancomicina e Teicoplanina)
� Resistência aos Glicopeptídeos => ERV
� Uso prévio de Vancomicina
� Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina
Enterococos
� E. faecalis > E. faecium
� Causa:
Infecções intra-abdominais
ITU
Partes moles
Corrente sangüínea
� Habitante natural do trato gastrointestinal
� Naturalmente resistente a diversos ATB
Tratamento
Antimicrobianos contra Gram positivos
� Penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, carbapenêmicos
� Clindamicina
� Sulfametoxazol-trimetropim
� Rifampicina
� Ciprofloxacina
� Vancomicina, teicoplanina
� Linezolida
� Tigeciclina
� Daptomicina
Antimicrobianos contra Gram positivos
� Penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, carbapenêmicos
� Clindamicina
� Sulfametoxazol-trimetropim
� Rifampicina
� Ciprofloxacina
� Vancomicina, teicoplanina
� Linezolida
� Tigeciclina
� Daptomicina
Vancomicina
Histórico:
� Peso molecular - 1450 Daltons
� 1956: cultura Streptomyces orientalis
floresta de Bornéu – sudeste asiático
� 1958: prática clínica� 1958: prática clínica
� 20 anos sem utilidade
� 1970 : disseminação do MRSA:
infecções graves por MRSA
endocardite por enterococo
alergia às penicilinas
Ação da Vancomicina e resistência
M
G
G
M
G
M
L-ala
G
M
L-ala
D-glu
GM
G
G
M
M
G
Susceptível
Ligação da 
Vancomicina previne 
a formação do novo 
precursor da parede 
celular.
Parede celular 
bloqueada
M D-glu
X-NH2
D-ala
D-lac
Resistente
Não há ligação da 
Vancomicina. 
Formação do novo 
precursor
Parede celular 
intacta
D-glu
X-NH2
D-ala
D-ala
M
Vancomicina
Atividade antimicrobiana:
� S. aureus e ECN (MS e MR)
� S. pyogenes
� Estreptococo grupo B
� S. pneumoniae (S) e (R) penicilina
� Estreptococos grupo viridans� Estreptococos grupo viridans
� S. agalactiae
� Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium
� Neisseria spp
� C. jeikeium C. diphtheriae
� Listeria monocytogenes
� C. difficile, C. perfringense outros clostrídios
� B.anthracis
� Actinomyces, Lactobacilli, Diphteroides
Vancomicina
Limitantes de uso:
� Nefrotoxocidade
� Ototoxocidade� Ototoxocidade
� Impurezas
� PK/PD ?? => vancocinemia (dosagem de nível 
sérico)
� RESISTÊNCIA
Vancomicina
� Febre, calafrios, flebite
� Síndrome do homem vermelho (4-5%): 
� Liberação secundária de histamina local e não 
hiperosmolaridade e não alergiahiperosmolaridade e não alergia
� Leucopenia, trombocitopenia e eosinofilia
� Neurotoxicidade – oto [ ] > 80mg/L
� Nefrotoxicidade
Vancomicina
� MRSA
� Pneumococo R penicilina e ceftriaxona
� Enterococcus faecalis e faecium
� Alergia penicilina ou R
� Estreptococo grupo viridans
� Alergia a penicilina
� Clostridium difficile
� Metronidazol
� Vancomicina
Uso prudente da Vancomicina
Recomendações para prevenção da resistência a 
Vancomicina (HICPAC - CDC 1995)
� Situações que seu uso deve ser evitado:
� Profilaxia cirúrgica
� Terapia empírica neutropenia febril sem evidências de infecção 
por Gram (+)por Gram (+)
� Terapia de uma hemocultura positiva para ECN
� Profilaxia local ou sistêmica de colonização cateteres vasculares
� Descontaminação seletiva do TGI
� Erradicação de colonização por MRSA
� Tratamento da colite pseudomembranosa
� Profilaxia de RN baixo-peso e diálise
� Tratamento de escolha para pacientes com infecções por MSSA
Vancomicina
Desvantagens:
� Parenteral
� Baixa penetração SNC
� Menor eficácia quando comparada aos beta-lactâmicos
� Toxicidade moderada� Toxicidade moderada
� Dosagem sérica em infecções graves
Vantagens:
� Referência para tratamento do MRSA há décadas
� Resistência é incomum
� Desfechos clínicos semelhantes aos das novas drogas
Brasil 1998 - 2000: MICVANCO S.aureus
MIC
0.5 1 2 4
HC-FMUSP
(N=137)
12,4% 38% 42,3% 7,3%
Emílio Ribas
20,9% 47,9% 31,2% 0
(N=48)
20,9% 47,9% 31,2% 0
Vila Penteado
(N=174)
4,6% 41,4% 46% 8%
HU-FMUSP
(N=76)
16,7% 44,5% 38,8% 0
Total
(N=395)
10,4% 41,3% 42,2% 6,1%
Oliveira GA et al. J Bras Patol 2001;37(4):239-246
Situações onde a vancomicina parece ser 
desvantajosa
Situações bem definidas
� Infecções causadas pelo MSSA
� Meningite
� Insuficiência renal: qual o esquema posológico ideal?
� MIC >1mg/mL
� Toxicidade/contra-indicação/falha
� Desospitalização
Situações possíveis
� Pneumonia
� Endocardite
� Infecções graves e bacteremias
Teicoplanina
Histórico:
� Teichomycina A
� Produto de fermentação do Actinoplanes
teichomyceticusteichomyceticus
� Amplo uso – Europa
� Não aprovado nos EUA (FDA)
� Mais lipofílico vancomicina: excelente penetração tecidos
e intracelular.
Teicoplanina
Mecanismo de ação e farmacologia
� Semelhante vancomicina
� Atividade antimicrobiana idem
� Distribuição, excreção e ligação proteica
� Meia vida prolongada ~ 24h
� Excreção: filtração glomerular – 80%
� Ligação proteica: 90% 
� Doses
� Adultos: 12mg/kg/dose – 2 dias => 12 mg/kg/dia 
� Crianças: 10mg/kg/d
� Neonatos: 6mg/kg/d
Teicoplanina
Indicações:
Idem as da vancomicina
Menor nefrotoxicidade (cl creat < 20ml/min)
� Falhas
� Corpo estranho
� Meningite
� Efeitos adversos: incomuns
CLEARANCE DE CREATININA EM PACIENTES COM 14 
DIAS DE TRATAMENTO PARA ENDOCARDITE 
INFECCIOSA
120
140
160
C
re
at
in
in
e
 c
le
a
ra
n
ce
 (
m
l/m
in
/7
0K
g)
Teicoplanina0.05 0.001 0.01P=
P= Teste de Wilcoxon
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Dias de tratamento
C
re
at
in
in
e
 c
le
a
ra
n
ce
 (
m
l/m
in
/7
0K
g)
Teicoplanina
Vancomicina
0.05 0.001 0.01
0.0010.01 0.05
Kureishi et al, 1991, AAC, 35, 2246-2252
P=
Linezolida
� ATB sintético
� Inibe síntese protéica bacteriana
� Atuam no início da tradução do RNAt
� Não se espera resistência cruzada
� Absorção VO
� Biodisponibilidade 100 %
� Excreção renal
� Efeitos adversos: digestivos, erupção cutânea, descoloração
língua, cefaléia
� Dose: 600 mg VO ou EV 12/12 hs
Linezolida
� Espectro de ação:
� Cocos Gram (+)
� Estafilococos S e R à Oxacilina
� Estreptococos incluindo S. pneumoniae
� Enterococos R à Vancomicina
� Não atua Gram (-)
� Indicações:
� PAC e PAV
� Infecção de pele e partes moles
� Infecções por ERV (E. faecium)
� Osteomielite (?) 
Tigeciclina
� Classe: glicilciclinas
� Derivados semi-sintéticos de ATB tetraciclínicos
� Inibição da tradução proteica
� Bacteriostática
� Dose de 100 mg seguidos de 50 mg a cada 12 h (infusão de 30� Dose de 100 mg seguidos de 50 mg a cada 12 h (infusão de 30
min)
� SEM necessidade de ajuste de dose em insuficiência renal ou
hepática
� Infecções complicadas de pele e partes moles
� Infecções complicadas intra-abdominais
� Alternativa para tratamento de Acinetobacter e Enterobactérias
MR
Tigeciclina
Cocos gram +:
� S.aureus (MRSA)
� E.faecium (VRE)
� E.faecalis (VRE)
� Streptococcus agalactiae
Streptococcus pyogenes
Bacilos Gram -:
� E. coli
� K. pneumoniae
� K. oxytoca
� Citrobacter freundii
� Streptococcus pyogenes
Anaeróbios:
� B. fragilis
� Prevotella spp.
� Peptostreptococcus spp.
� C. perfringens
� Citrobacter freundii
� Enterobacter cloacae
� Enterobacter aerogenes
� Stenotrophomonas
maltophilia
� Acinetobacter baumani
� NÃO tem ação contra P. 
aeruginosa
Tigeciclina
LipopeptídeosLipopeptídeos
DaptomycinDaptomycin
Aspectos gerais - Daptomicina
� Ligação irreversível à membrana
celular de bactérias gram
positivas
� Ligação cálcio dependente
� Formação de poros ou canais
iônicos
� Efluxo de potássio,
despolimerização da membrana,
cessação da síntese DNA, RNA e
proteínas
� Morte celular
Enoch DA, Bygott JM, Daly ML, Karas A. Journal of Infect 2007 (55) 205-13
Eisenstein BI. Clinical Micorbiology and Infection, 2008 (14) 10-16
Indicações da daptomicina: EUA, Europa e Brasil
� EUA → 2003 e na Europa → 2006 para o tratamento de
infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas
por bactérias Gram-positivas susceptíveis 1,2
� Aprovado para o tratamento de bacteremia por S.aureus (SAB) e
endocardite infecciosa direita (RIE) por S.aureus nos EUA desde
2006 e na Europa desde 20071,2*2006 e na Europa desde 20071,2*
� Aprovado no Brasil em 2008 para o tratamento de IPPMc
causadas por Gram-positivos, bacteremia e endocardite
infecciosa direita por S.aureus
� Não está indicado para o tratamento de pneumonia1,2
1.1. Cubist Cubist Pharmaceuticals. Pharmaceuticals. CubicinCubicin Prescribing Information 2007 Prescribing Information 2007 
2.2. Novartis Novartis EuropharmEuropharm Ltd. Ltd. CubicinCubicin Summary of Product Characteristics 2007Summary of Product Characteristics 2007
Obrigada!
bianca.miranda@yahoo.com.br