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FACULDADE VENDA NOVA DO IMIGRANTE LICENCIATURA EM BIOLOGIA: REVISÃO DE LITERATURA CÁSSIA FLÁVIA MOREIRA SOUZA MUCOSITE INTESTINAL INDUZIDA PELO QUIMIOTERÁPICO IRINOTECANO: AVALIAÇÃO DO IMPACTO NA MORFOFUNÇÃO DO TGI E MICROBIOTA INTESTINAL-REVISÃO DE LITERATURA Salvador, 2021 CÁSSIA FLÁVIA MOREIRA SOUZA MUCOSITE INTESTINAL INDUZIDA PELO QUIMIOTERÁPICO IRINOTECANO: AVALIAÇÃO DO IMPACTO NA MORFOFUNÇÃO DO TGI E MICROBIOTA INTESTINAL-REVISÃO DE LITERATURA Cássia Flávia Moreira Souza1 Marcia Barbosa da Silva2, 1: Discente da Faculdade Venda Nova do Imigrante Unidade Espírito Santo, Sudeste 2:Docente da Faculdade Venda Nova do Imigrante Unidade Espírito Santo, Sudeste Salvador, 2021 Resumo A Mucosite Intestinal (MI) é uma inflamação ou ulceração que danifica a mucosa intestinal, que pode acontecer em consequência de tratamentos oncológicos. Nesta condição é possível perceber modificações na reposta imune, visto que as alterações morfofisiológicas refletiram nas condições imunológicas dos pacientes e na qualidade de vida deles . Sendo que, um estudo investigativo acerca da associação de Mucosite intestinal induzida pelo quimioterápico Irinotecano iniciou a partir da detecção de macrófagos aumentados, além da diminuição da ação plaquetária que é comumente vista em pacientes com a MI. Essas e outras alterações como uma elevação na atenuação de níveis de citocinas pró-antiflamatórias (TNF, IL ‐ 1β e IL ‐ 6), redução das citocinas anti ‐ inflamatórias IL ‐ 4 e IL ‐ 10 foram documentadas em (40%) países subdesenvolvidos, dos continentes da África e América Latina, incluindo o Brasil. Sendo que, alguns pesquisadores têm utilizado flavonóide, luteolina, glutamina, Óleo de Patchouli, angico polissacarídeo, epiisopiloturina por e Troxerrutina em modelos experimentais para observar se houve melhoria com essas terapias, e foi observado que essas terapias minimizou ação inflamatória na mucosa, protegeu a mucosa intestinal, restabeleceu a leucopenia, diminuiu as células caliciformes no intestino O objetivo deste trabalho é ampliar o conhecimento acerca da inflamação causada pelo Irinotecano e verificar se este possui a capacidade de contribuir para o agravamento do MI ou até mesmo dar origem a essa neoplasia, como já documentado. O presente trabalho trata-se de um estudo de revisão bibliográfica, de cunho descritivo. Os artigos que descreveram a relação do Irinotecano e a Mucosite Intestinal totalizaram 32 artigos publicados entre o ano de 1998 a 2020. Porém, mesmo com tantos ensaios realizados com terapias que tenham minimizado ou melhorado os efeitos citotóxicos ocasionados pelo Irinoteacano, ainda sim, se faz necessário um estudo amplo com resultados mais promissores para ciência. Palavras chave : Mucosite Intestinal, Irinotecano, Oncologia. Abstract Intestinal Mucositis (IM) is an inflammation or ulceration that damages the intestinal mucosa, which can happen as a result of cancer treatments. In this condition, it is possible to perceive changes in the immune response, since the morphophysiological changes reflected in the immunological conditions of the patients and in their quality of life . Therefore, an investigative study about the association of intestinal mucositis induced by the chemotherapy drug Irinotecan started from the detection of increased macrophages, in addition to the decrease in platelet action that is commonly seen in patients with IM. These and other changes such as an increase in the attenuation of levels of pro-anti-inflammatory cytokines (TNF, IL-1β and IL-6), reduction of anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-10 were documented in (40%) underdeveloped countries. , from the continents of Africa and Latin America, including Brazil. Since, some researchers have used flavonoid, luteolin, glutamine, Patchouli oil, polysaccharide angico, epiisopiloturine by and Troxerutin in experimental models to observe if there was improvement with these therapies, and it was observed that these therapies minimized inflammatory action in the mucosa, protected the intestinal mucosa, reestablished leukopenia, decreased goblet cells in the intestine as already documented. The present work is a bibliographic review study, with a descriptive nature. The articles that described the relationship between Irinotecan and Intestinal Mucositis totaled 32 articles published between 1998 and 2020. However, even with so many trials carried out with therapies that have minimized or improved the cytotoxic effects caused by Irinotecan, it is still done. a large study with more promising results for science is needed. Key words: Intestinal Mucositis, Irinotecan, Oncology. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 20 TGI - Trato gastrointestinal 5-FU Flourouracil CE Carboxiesterase COX-2 Ciclooxigenase-2 CPT-11 Cloridrato de Irinotecano DII - Doenças Inflamatórias Intestinais DNA Ácido desoxirribonucleico GSH Glutationa reduzida IG - Animais isentos de germes IL-1 Interleucina 1 IL-18 Interleucina 18 IL-33 Interleucina 33 IL-6 Interleucina 6 LOOH hidroperóxidos lipídicos LP - Lâmina própria MI - Mucosite intestinal MPO Mieloperoxidase NOD - Domíniode oligomerização de nucleotídeos RNAm Ácido ribonucleico mensageiro SN-38 7-etil-10-hidroxicamptotencina TGF-β Fator de Transformação do Crescimento beta 3 TLR - do inglês, Toll-like Receptors TNFα Fator de necrose tumoral ZO-1 - Zonula occludens 1 ZO-2 - Zonula occludens 2 ZO-3 - Zonula occludens 3 1 . Introdução 1.1 Trato Gastrointestinal O trato gastrointestinal (TGL) é definido como um tubo contínuo, composto por uma série de segmentos que se expande da boca até o ânus. Alguns órgãos são importantes para execução de função do sistema gastrointestinal. Esses órgãos acessórios são as glândulas salivares, fígado e pâncreas. A função desse sistema está relacionada à atenuação e absorção de alimentos, que acontece em cinco etapas fundamentais: ingestão, fragmentação, digestão, absorção dos nutrientes, água e eliminação de resíduos (YOUNG et al., 2006). Todos os segmentos do TGI apresentam numerosos aspectos estruturais comuns, eles pertencem a um tubo oco formado por uma luz, e/ou lúmen, da qual sua distância sofre variação no diâmetro (CARNEIRO et al., 2004). A mucosa exibe a camada epitelial constituída por um único revestimento de células que compõem uma eficiente barreira física e química. Tais aspectos são essenciais, uma vez que referem-se à região do TGI que está quase sempre exposta a microorganismos patogênicos e aos da própria microbiota normal (MALOY et al., 2011). A resistente barreira física constituída pelas células epiteliais é ocasionada pelas múltiplas associações intracelulares, formada por variedades oclusivas, e desmossomas. As principais associações intracelulares são segmentos apicais do complexo juncional que formam um bloqueio semipermeável por meio das células. Essa barreira apresenta cerca de quarenta proteínas diferenciadas que encontram-se envolvidos nos ligamentos oclusivos, no convívio de ZO-1 ( zonula occludens-1), ZO-2, ZO-3, componentes da espécie de proteína guanilato cinases relacionados á membrana, ocludina, claudinas, cingulina e 7h6 (BAUMGAT et al., 2007). Além da defesa física, o epitélio tem a proteção química, por via de produção de diferentes partículas antimicrobianas, muco, defensinas e catelicidinas, que são e quimiocinas, que participam. ( ELPHICK et al., 2005; GUARNER, 2012). Outro aspecto relevante do epitélio intestinal é a criação de várias invaginações ou criptas direcionadas à lâmina própria (LP), que acaba promovendo, no acontecimento dos intestinos grosso e delgado, uma maior região de absorção. Por fim, outro aspecto notável é a rápida proporção de modificação celular presente neste tecido, resultado da ação das células estaminais situadas nas áreas proliferativas, das criptas e glândulas do intestino delgado (DAKANEY et al., 2012). Esse atributo acaba sendo favorável ao epitélio intestinalpor ser mais sensível à quimioterapia ou radioterapia, e uma das causas seria as substâncias usadas para o tratamento oncológicos que produzem efeitos tóxicos nos tecidos que são identificados por um aumento celular, na medula óssea, sistema linfático e TGI ( MORRONE et al., 2002).A subcamada da mucosa é a lâmina própria (LP), é constituída por tecido conjuntivo frouxo abundante em vasos sanguíneos e linfáticos, e algumas células musculares lisas, sendo capaz de apresentar glândulas e tecido linfóide. Ainda são capazes de exibir uma camada muscular da mucosa composta por: camadas submucosas de células delgadas musculares lisas, um esférico interno e outro longo externo. Essa finalização da subcamada decompõe a mucosa da submucosa (JUNQUEIRA et al., 2004). Tal submucosa expressa tecido conjuntivo com maior intensidade de vasos sanguíneos e linfáticos, com exceção de rede ou interconexão de nervos, e/ou nervoso submucoso. Sendo capaz de incluir glândulas e tecido linfóide (CARNEIRO et al., 2004). Porém o tecido muscular envolve células musculares lisas norteadas em espiral as quais são divididas em duas subcamadas em conformidade com a orientação fundamental de segmentos de células musculares. A subcamada interna mostra o sentido circular, já na externa será expressa no sentido longitudinal. Existe também, um plexo nervoso mioentérico e tecido conjuntivo incluindo vasos sanguíneos e linfáticos (CARNEIRO et al., 2004). A serosa constitui-se em uma camada delgada, abundante de tecido conjuntivo frouxo, vasos sanguíneos, linfáticos e tecido adiposo. Que reveste o epitélio pavimentoso básico denominado mesotélio (JUNQUEIRA & CARNEIRO, 2004). De acordo com o estudo de VLIET e colaboradores (2010) a ação ou efeito de revestir o epitélio exposto pelo TGI mostra as consideráveis funções, como: produzir barreira seletivamente permeável entre o interior do lúmen e os tecidos do organismo; simplificar o movimento e a digestão da alimentação; possibilitar absorção dos produtos da digestão; permitir a ação do sistema nervoso digestivo e estimular a comunicabilidade do corpo humano e a microbiota intestinal. 1.2. A microbiota do TGI Segundo Dave e colaboradores, (2012) o trato gastrointestinal é colonizado por um agrupamento microbiano bastante complexo, que faz sua estimativa de aproximadamente 100 trilhões de células, o que excede o limite do hospedeiro por causa de um fator 10. Esse conjunto é desenvolvido basicamente por bactérias, que também engloba Archaeas, além de, vírus, fungos e protozoários. A palavra microbiota foi estabelecida por SAVAGE (1977) de acordo com a comunidade de microorganismos presentes em situações comuns nas superfícies e mucosas de um indivíduo. O colonizado do trato gastrointestinal acontece logo após seu surgimento: durante a passagem pelo canal do parto por bactérias vaginais ou fecais, assim como no aleitamento materno, onde ocorre a invasão de microorganismos no leite como Lactobacillus, spp. e Bifidobacterium spp. (MARKIE et al.., 199; SERVIN, 2004; DOMINGUEZ-BELLO et al., 2010).O perfil microbiano regula e apresenta sua aparência em seu estado adulto, já na faixa etária infantil só consegue se originar a partir dos dois anos de idade (SEKIROV et al., 2010). Esse estágio de estabelecimento da microbiota intestinal em recém-nascido é uma fase bastante crítica uma vez que qualquer irregularidade que ocorra neste ecossistema, ainda instável, é capaz de ser intensamente nocivo. Em uma grande quantidade foi evidenciado e demonstrado sua relação com microbiota intestinal e o processo de alergias e doenças inflamatórias intestinais (DII) no adulto, podendo ser pela defeituosa colonização inicial (SWIDSINSKI et al.., 2002; 15 PENDERS et al., 2013).Foi visto que no adulto a microbiota intestinal é excepcionalmente espessa e diferente, modificando-se qualitativamente e metabolicamente, em atribuição da posição transversal e longitudinal no trato digestivo, juntamente com a idade do hospedeiro (NICOLI et al., 2004; ECKBURG et al., 2005). A reação metabólica da microbiota intestinal é semelhante ao fígado. Visto que, o fígado também pode ser definido como um órgão bastante produtivo para o corpo humano ( GIL et, al., 2004) Sendo que, algumas bactérias da microbiota intestinal têm a capacidade de estimular oligossacarídeos, polissacarídeos vegetais (fibras), mucinas e proteínas não digestíveis, que formam os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), que por sua vez podem ser utilizadas como fonte de energia por células do cólon (HOLMES et al., 2011) Uma vez que os ácidos, o Butírico é uma fonte fundamental para ação do epitélio intestinal, e importante na correção do cólon. Vale destacar que diversos membros do sal Butírico vão da origens as vitaminas que fazem parte deste, desse modo, a microbiota será de extrema importância na produção de vitaminas que também são essenciais para microbiota intestinal, uma vez que, elas são vista em animais isentos de germes (IG), ou animais axênicos, que são animais disponíveis de todo estado de vida detectável (WOSTMANN, 1996). Sendo semelhante aos outros organismos convencionais, os animais, isentos e germes necessitam de 30% ou mais de atividade na dieta, tornando-se indispensável, a suplementação nutricional com vitaminas K e do complexo B, que são desenvolvidas pela microbiota com objetivo de avaliar o peso corporal (ISOLAURI et al., 2004) . Além do mais, a microbiota tem capacidade de desenvolver sua função bioquímica e digestiva, e outras ações significativas, como a proteção do hospedeiro. A existência dessa microbiota possibilita resistência de colonizado. Que vem sendo a principal linha de defesa contra a proliferação de patógenos alóctones e oportunistas. Essa rejeição pode ser em consequência da produção de bacteriocinas e ácidos orgânicos, que disputam por nutrientes e sítios de adesão. Sendo assim, a importância da microbiota é visível para animais IG, que são animais mais suscetíveis às infecções por Klebsiella pneumoniae que estão associados aos animais convencionais (CV). Também foi observado que todos os animais IG faleceram depois de 72 duas horas da infecção, sendo que nenhum animal convencional morreu no decorrer desse mesmo tempo. A microbiota promove o peristaltismo, o sistema imune e a maturação e modificação das células epiteliais do cólon, além de favorecer a qualidade estável de monócitos e outras células inflamatórias na mucosa intestinal (FARTHING, 2004). Apesar de não ser afamada a constituição exata da microbiota comum humana, nos últimos tempos, o desenvolvimento por novas técnicas moleculares tem sido de extrema importância para compreensão da microbiota, bom, como os crescimentos no “ Projeto Microbioma Humano’’, possibilitaram não só o saber, mas o composto, como entender melhor o funcionalismo microbiano no TGI ( ECKBURG et al., 2005; DETHLEFSEN et al., 2007; DAVE et al., 2012). A totalidade da microbiota intestinal equivale a cerca de 500-1000 espécies que estão somente em um pequeno número de filos bacterianos conhecidos. Análises de material fecal humano e exemplos de biópsias do cólon mostraram elementos de nove filos diferentes. Os números filos são os Firmicutes e Bacterióides , com mínimo frequência de membros dos filos Proteobacteria, Verrumicrobia, Actinobacteria, Fusobacteria, Cyanobacteria, Spirochaete e Vadi Be97, ( BACKHED et al., 2005; SOMMER et al., 2013). Em comparação com a biópsia há uma totalidade de 70 filos bacterianos, aquilo que enfatiza a relação da microbiota intestinal humana e restrita a um minúsculos subconjunto de filos, porém tem um alto grau de grandeza de espécies e grande porção dentro do núcleo de filos associados ( DAVE et, al., 2012). Dois níveis de compartimento microbiano podem ser identificados no TGI: a espessura microbiana se torna maior na região de proximal para a distal com 10¹ -10³ de células microbianas por grama de substância no estômago e duodeno. No jejuno e íleo com concentraçãode 104-107. Já no Cólon, a quantidade chega a 1011-1012 de células microbianas por grama de substância deste compartimento. E no decorrer da estrutura do tecido-lúmen, com aderência de pequenas bactérias no tecido e ao muco, mas em grande quantidade no lúmen, Além do mais, a variedade da microbiana amplia de acordo com a sua espessura (SEKIROV et al., 2010). As elevações populacionais de micro-organismos no intestino delgado se modificam formidavelmente durante o segmento anatômico do trato digestivo. Numa divisão proximal (duodeno), são descobertas contagens reduzidas de microorganismos anaeróbicas facultativas. Essa área os anaeróbios precisam ser vistos como população dominante, por causa da existência de uma grande quantidade de oxigênio. Conforme se movimentam no intestino delgado, as amostras completas bacterianas vão se tornando maiores e uma inversão do gênero respiratório é observada (os anaeróbios facultativos, a princípio são os que dominam, e vão ser subdominantes, e seu evento inverso é visto para os anaeróbicos como estritos). Numa parte distal (íleo) do intestino delgado, suas características populacionais têm a mesma aparência do intestino grosso. Na região desse órgão (mucosa) são descobertos microorganismos dos filos Bacteriodetes e componentes de classe Clostridiales, enquanto no lúmen são achadas enterobactérias ( HAYASHI et al., 2010). Sendo que, pequenos níveis das populações bacterianas nos pontos de absorção do intestino delgado é fundamental para que não aconteça uma disputa alimentar entre a microbiota e o hospedeiro. Através disso, o grau populacional foi observado nível baixo, promovendo a diferenciação de mecanismos e aspectos inerente. Sendo assim, estes órgãos como: pH é encontrado em baixa concentração , sais biliares, forte fluxo do material luminal, e a existência de imunoglobulina secretória (sIgA), existência de conjuntos microbianos que são as defensinas ( WALTER et al., 2011). O intestino grosso, principalmente no cólon, é uma região que permite uma grande quantidade microbiana por causa do baixo acúmulo de sais biliares, pH não muito ácido, mínimo peristaltismo, entre outros motivos ( WALTER et al., 2011). Supõe-se que o cólon só tenha mais de 70% de todas as bactérias do corpo humano (LEY et al.., 2006). 1.3 A associação da microbiota intestinal na evolução de enfermidades O que levou o reconhecimento do autor Hipócrates foram as seguintes frases: "A morte se 20 aloja nos intestinos "e" a má digestão é a raiz de todos os males” no ano 400 a.C.(SEKIROV et al., 2010). Algumas pesquisas já expõem a antiga importância dos pesquisadores na elucidação de indagação na associação entre micro-organismos comensais e o cuidado da saúde ou evolução de doenças de seus hospedeiros . Pesquisas atuais apontam que o dano da homeostasia intestinal dispõe de um relevante auxílio para o progresso das DII, assim como a colite ulcerativa e a doença de Crohn ( ROGLER, 2011). Além de tudo, a microbiota intestinal aparenta realizar demais papéis interessantes na etiologia e adiantamento de demais doenças como adiposidade, alergias, e entre outras enfermidades (VLIET et al., 2010; HOLMES et al., 2011). 14 Mucosite A mucosite oral e/ou gastrointestinal é uma dos efeitos colaterais mais extenuantes decorrente de tratamentos oncológicos, tais como quimioterapia ou radioterapia. Define-se por uma inflamação e perda celular da barreira epitelial do TGI (trato gastrointestinal). A mucosite é causada em função de consequência de sinais e/ou sintomas, envolvendo úlceras na concavidade oral, náuseas, vômitos, diarreia, azia, dor abdominal e na boca. Constantemente, é crítico o bastante para fundamentar a suspensão ou atenuação no método contra o câncer (SONIS, 2004; GIBSON et al.., 2006). O trato gastrointestinal sobretudo encontra-se suscetível ao tratamento oncológico por causa da sua alta taxa de renovamento celular efetuada pelas células estaminais encontradas nas zonas invasivas através das criptas e glândulas no intestino delgado (DEKANEY et al., 2012). Como também a mucosite é desdenhada como um distúrbio econômico na oncologia. O aparecimento da mucosite no decorrer de ciclo quimioterápico eleva consideravelmente o risco de atenuação da dose, a repetição de infecções e hemorragias, assim como, durabilidade e os gastos de hospitalização (SAVARESE et al., 1997). A utilidade de meios para pacientes no decorrer de ocorrências de mucosite e como também desenvolvida consideravelmente devido a imposição de adjuntos nutritivos, envolvendo a troca de fluidos, dieta líquidos e nutricionismo parenteral completo. Por causa da relação com infecção por antibióticos, que é mais natural em pacientes com mucosite, e assim, mais um gasto (ELTING et al., 2003; ELTING et al., 2007). A fisiologia do dano da mucosa vem sendo objeto de alta investigação, já que a elucidação dos mecanismos que trazem o dano ajudaria no avanço de terapias orientadas e mais satisfatórias para impedir a perda das funcionalidades da barreira da mucosa que levam a esses efeitos colaterais extenuante e doloridos do tratamento com antineoplásico (YEOH et al., 2007). Acredita-se que logo após o avanço de mucosite gastrointestinal, alguns dos aspectos histopatológicos fundamental envolvem a apresentação de enterócitos degenerados ( GIBSON et al., 2006; LOGAN et al., 2008), atrofiamento do epitélio (GIBSON et al., 2006), danificações aos vasos da submucosa ( PARIS et al., 2001), infiltrados de células inflamatórias (LOGAN et al., 2008), hipersecreção de muco ( STRINGER et al. 2009), e crescimento de microrganismo patogênicos (STRINGER, 2008). 1.4.1 Agente Quimioterápico Cloridrato de irinotecano O cloridrato de Irinotecano (CPT-11) é um entorpecente antiproliferativo, que vem sendo usado no procedimento de diversas variedades de tumores sólidos, em especialmente câncer do colorretal (VANHOEFER et al. 2001), e desempenha a sua ação citotóxica através da inibição da DNA topoisomerase I ( enzima fundamental no aliviamento da tensão produzida pelas forquilhas de replicação. Para a execução de seu funcionamento antiproliferativo, o CPT-11 solicita sua modificação no metabólito ágil etil-10-hidroxicamptothecina (SN-38) por a carboxilesterase hepática (CE), especialmente a hCE2 (GIBSON et al., 2002; FILHO, 2010). A Carboxilesterase hepática está à vista abundantemente no fígado, e em menor fração no duodeno, jejuno íleo, cólon e reto. Essa enzima torna livre a cadeia lateral da dipiperidida que está presente no posicionamento C-10 da molécula de CPT-11. Depois da aplicação por via intravenosa em pessoas, o irinotecano possuiu um período próximo de 6 a 8 horas, durante o período do SN-38 que é de 11,05 horas (FILHO, 2010). O conjunto de fração do CPT-11 é basicamente hepático por causa da enzima do sistema CYP450 que origina elementos inativos como APC (7-etil-10-[4-N-(5-ácido amino-1- pentonóico) -1- piperidino) carboniloxicamptotecina) e NPC (7-etil-10-(4-amino-1- piperidino) carboniloxicamptotecina). Pequena quantidade do APC é possível ser metabolizada em SN-38 por a CE. Ao mesmo tempo que o NPC efetua o metabolismo integralmente em SN-38 (FILHO, 2010). O cloridrato de irinotecano (CPT-11) causa consequências secundárias graves, que podem pôr limites na dosagem da terapia. Tais efeitos colaterais envolvem a mielossupressão e diarreia (ALIMONTI et al., 2003). Os aspectos das lesões ocasionadas pela CPT-11 no intestino delgado podem ser bem descritas e envolvem o adicionamento da apoptose nas criptas, assim como perda das vilosidades intestinais. E houve um crescimento da apoptose nas criptas da mucosa do cólon que também pode-se observar ( GIBSON et al., 2003). De modo clínico que essa lesão se manifesta como inchaço, diarreia e dor abdominal ( PICO et al., 1998; KEEFE et al., 2007). De acordo com ALIMONTI e Colaboradores, a diarreia é uma consequênciade procedimentos terapêuticos com Irinotecano, que ocorre em duas etapas. Sendo que, a principal etapa é vista após 24 horas depois da aplicação da droga, por consequência de seus efeitos colinérgios. Essa diarreia pode ser trata através de atropina, visto que, sua ocorrência não são graves. Já na segunda etapa a diarreia é caracterizada por um desenvolvimento de 5 há 11 dias após sua aplicação. Mas porém essa diarreia é considerada mais intensa, durável, uma vez que, há possibilidades de ser letal para o indivíduo á desidratação grave. Levando em conta, que 70% das pessoas tratadas são mais alterosas por causa da monoterapia, e ciclos que vão acarreta nisto, inclusive as toxidades da CPT-11 na diarreia são tardiamente, podendo ser potencializadas por meio de um mecanismos associados a microbiota intestinal. 2 . OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL · Avaliar o impacto do tratamento do Irinotecano na Morfofunção do TGI e microbiota intestinal em pacientes oncológicos com Mucosite intestinal. 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS · · Avaliar os efeitos da resposta imune induzida pelo tratamento com Irinotecano de pacientes oncológicos. · · Avaliar os danos ocasionados no epitélio intestinal induzidos pela mucosite de pacientes oncológicos tratados com Irinotecano. · · Avaliar as alterações da microbiota intestinal de pacientes oncológicos tratados com Irinotecano. 3 . Justificativa De acordo com Ribeiro (2016) o intestino exerce funções importantes para a saúde do organismo, tais como: digestão e absorção de micro e macronutrientes, produção de importantes hormônios reguladores. Ele pode funcionar ainda como órgão imune e agir como barreira contra agentes nocivos. O intestino é formado por três camadas básicas, a camada epitelial, a lâmina própria e a muscular da mucosa. O uso de neoplásicos pode levar a defeitos na divisão celular e na renovação epitelial, o que ocasiona perda rápida da estrutura e função do intestino. Nas últimas décadas o interesse na patogênese da mucosite intestinal cresceu levando a identificação de muitos dos mecanismos relacionados com a mesma, a partir da utilização de modelos animais. Nos últimos anos, grupos de estudos têm se dedicado a analisar e compreender as alterações resultantes do uso do quimioterápico irinotecano sobre os danos à parede do trato gastrointestinal. Apesar de considerável avanço no conhecimento de fatores prognósticos, desenvolvimento de técnicas cirúrgicas e novas terapias antineoplásicas que possibilitaram uma melhora significativa nas taxas de sobrevida global dos pacientes com câncer, os efeitos colaterais decorrentes da ação não-seletiva desses compostos podem ocasionar desde a redução do esquema terapêutico a sua total interrupção com prejuízo no tratamento ontológico. Dentre os efeitos colaterais, destaca-se a mucosite intestinal induzida por irinotecano. ( BOEING et al., 2020). O surgimento de uma planta nativa da china propiciou a descoberta do primeiro fármaco análogo de camptotecina que deu origem ao Irinoteano e o topotecano, medicações solúveis em água Desta forma esses medicamentos eram preparados e utilizados em forma de sais para que assim pudesse se iniciar o tratamento de câncer. O irinotecano é composto por sal triidratado, 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxi-camptotecina, e tem anel que é (α-hidroxi-3-lactona) que aparece numa hidrólise inconvertível do lúmen intestinal que provoca a carboxilato e lactona (RIBEIRO et al., 2020 ). Apesar de ser utilizado para o tratamento do câncer, o irinotecano causa diversos efeitos adversos, danos na divisão celular, afeta a renovação epitelial, a estrutura e integridade do intestino. O irinotecano é administrado de forma inativa, sendo ativo somente após biotransformação em metabólitos ativo, SN-38 por ser uma enzima carboxiesterase (CE). Desse modo, o metabólito que está ativo será classificado com sua potenciação e iniciará sua indução, e entre os efeitos colaterais desencadeados por irinotecano o mais severo é o da mucosite intestinal ( W EAVER et al., 2016 ). Esses agentes quimioterápicos acabam por afetar o DNA , levando a morte celular e ativando o fator nuclear Kb, e ocasionando a dilatação da produção de citocinas, sendo assim, isso leva a ameaça de infiltrados na microbiana e um choque séptico, a CPT11 é um inibidor da topoisomerase I, é uma droga utilizada para doenças cancerígenas, como colorretal que é considerado uma metástase (WEAVER et al., 2016). Os agentes quimioterápicos podem promover efeitos colaterais como diarreia, dor abdominal, vômitos, náuseas alterações funcionais de permabilidade intestinal, dispagia, dispepsia, ulceração, pouca seletividade dos antineoplásico, taxa elevada de proliferação do epitélio no trato digestório ( RIBEIRO et al., , 2020) Como não existem meios efetivos para amenizar os efeitos da mucosite, na maioria dos casos os pacientes ainda sofrem com sintomas desconfortáveis. Sendo o principal deles a diarreia, que pode levar a uma possível redução na eficácia do tratamento oncológico devido a atrasos e reduções de doses, além de está relacionada com o maior risco de desenvolvimento de sepse ( BOEING et al., 2020). 4. METODOLOGIA O presente trabalho trata -se de um estudo de revisão bibliográfica, de cunho descritivo, referente á associação da mucosite gastrointestinal induzida pelo quimioterápico , visa também avaliar os efeitos farmacológicos e apresentar terapias utilizadas para tentar converter ou minimizar as lesões da mucosite intestinal( MI). Após isso, foram selecionados 30 artigos publicados entre os períodos de 1995 a 2020, os quais se puderam extrair o traço experimental, ensaios clínicos, randomizados e observacionais, casos controle, estudos de antes e durante os cortes. Sendo assim, as buscas foram realizadas nas respectivas bases de dados bibliográficos: SciElo, PubMed, Science Direct, LILACS e Nature, sob a utilização de palavras-chave como: Mucosite Intestinal, Mucosite Gastrointestinal e Tratamentos para mucosite intestinal. Como estratégia de busca foram utilizados critérios de inclusão como: possuir publicação ordenada, artigos em inglês e português e período de publicação, sendo escolhidos somente os artigos 1998 a 2020 até o presente ano. Como método de exclusão, foram excluídos artigos que tiveram relevância ou que tivessem sido publicados anteriormente ao anos de 1998, ou seja em idiomas que não fossem português e inglês. Após a obtenção do material, realizou-se uma leitura exploratória das obras bibliográficas, com o objetivo de verificar quais os conteúdos consultados que tinham relação com a pesquisa e relevância para o mesmo, sendo estes selecionados para uso deste trabalho. 5. RESULTADO E DISCUSSÃO Foi demonstrado que ao longo dos anos vem sendo realizado trabalhos que tentam elucidar o mecanismo inflamatório na MI, sendo, portanto, de grande relevância para a ciência. (HERRSTEDT 2020). Ainda assim, a maior parte dos estudos tem sido voltado às expressões orais, particularmente, graças à maior simplicidade de acessibilidade visual e pela evidência de tratamentos. Isso explica o pequeno entendimento por mecanismo moleculares e celulares que induzem à mucosites intestinais. E independentemente de sua alta incidência em pacientes, seu mecanismo ainda não foi claramente elucidado ou seja não foi esclarecido, e também não há um registro de precaução ou alguma terapia que bloqueie as lesões impelidas por esse fármaco (KEEFE et al. 1997). Segundo RUBENSTEIN e Colaboradores, ( 2004) o predomínio da inflamação é mutável, apesar de ser assemelhado aos submissos tipo de terapia administradas ao câncer medicado. Uma vez que, a mucosite acomete entre 80% há 100% de indivíduos expostos a procedimentos que apresentam riscos eminentes, um dos exemplos seria a exposição a radioterapia no pescoço, ou em grandes dosagens de tratamentosquimioterápicos com células troncos, medula óssea transplantadas. Além do mais, são agentes típicos de tratamentos quimioterápicos citotóxicos, por exemplo o 5-fluoroucil (5-FU) estão associados a mucosite mais críticas. Além do que, os regimes são conhecidos como baixo risco para evolução da toxicidades das mucosas, apesar do predomínio da mucosite ser provável entre 10-15% de indivíduos. Porém em virtude ao número de pacientes que estão sendo tratados com tratamentos quimioterápicos, isso pode ser visto como significante. Alguns estudos clínicos relataram que no Brasil se mantém incompreensivo a mucosite intestinal apesar de seu desenvolvimento científico nas últimas décadas. Essa condição é consequência da Radioterapia e Quimioterapia, e é descrita por vastas danificações na mucosa intestinal, trazendo indícios de diarreia, sangramento, náusea, vômito, dor abdominal, desnutrição, infecções e sepse que está associada a translocação bacteriana .Chegando uma alta ocorrência, 40% de pacientes retendo uma dosagem padrão, e todos esses esses pacientes receberam altas dosagens, o crucial efeito, dessa situação gerar no lapso do quimioterápico, no momento em que ocorre o resultado, gerar diminuição na dosagem ou paralisação no tratamento oncológico, reduzindo as possibilidades de atenuação do câncer, e elevando o consumo com a saúde, e os índices de mortalidade (BOEING et al., 2020 KEEEFE et al., 2007). O Irinotecano faz parte de um análogo semi sintético de alcalóide orgânico da planta camptotecina que atua de tal forma inibindo a réplica do DNA comprometendo- se aos relevantes da DNA topoisomerase I. A camptotecina foi isolada na casca do caule da planta chinesa. Dentre os efeitos colaterais, destaca-se a mucosite intestinal induzida por irinotecano que causa lesões no intestino. Figura 1: Estrutura do irinotecano Fonte: Guide to Pharmacology Além do mais, o Irinotecano desencadeia mucosite por meio de uma indução. Um dos efeitos adversos é a diareia que ocorre em estágio imaturo. Desse modo, a diarreia pode ser neutralizada nos neurônios contendo acetilcolina ao sistema nervoso entérico, inclusive a diarreia tem seu estágio crítico que é um dos efeitos colaterais mais confiantes para o paciente. Assim, em virtude das propriedades anti-inflamatórias do Irinotecano mostra que culminou em alteração na microflora intestinal ao decorrer de 72 duas horas durante o tratamento. É mister asseverar que as células caliciformes no intestino grosso serão reduzidas e entre outras alterações serão desenvolvidas por conta desse antineoplásico e feitos colaterais da diarreia . (WEARVER et al., 2015). Visto que no período de 2004, Sonis sugeriu um modelo para tentar elucidar os efeitos da mucosite na fisiologia, a qual contêm cinco etapas: (i) iniciação; (i)regulação positiva e geração de mensagem; (iii) sinalização e ampliação; (iv) ulceração e (v) cura. Tendo em vista que a principal etapa é caracterizada por uma etapa de iniciação, que sobrevêm após uma exposição por agentes alquitantes citotóxicos, na qual desencadeiam lesões teciduais diretamente nos elementos da mucosa, dado que, o efeito de criação entre espécies são reativas de oxigênios (ROS). Já a segunda etapa da regulação positiva e geração de mensagens sucede pelo estimulo de fatores associados a transcrição, e o NF-k . Esse fator de transcrição será estimulado após o tratamento com agentes quimiterapicos como quimioterapia ou radioterapia que será responsável pelo regulamento assertivo de até mesmo 200 genes que sofrem efeitos sobre a barreira ou integridade da mucosa por um processo da indução de morte celular, ( destruição da competência celular se aumentar), apoptose, que poderá ser vista numa análise da mucosa ( SONIS, 2004). Que viabiliza a intensificação de NF-kB levando a criação de citocinas pró-inflamatórias, envolvendo TNF, a IL-1β e a IL-6, que encontra-se envolto a mais ou menos 12 vias importantes para o avanço da mucosite (SONIS, 2004; BOWER et al, 2007). A terceira etapa da mucosite implica em sinais de ampliação, que sobrevém de efeitos da produção de citocinas pró-inflamatórias, na qual desempenham mecanismos de resposta positiva. Esses mecanismos vão ocasionar o estímulo adicional de NF-kB, e o crescimento da produção citocinas. Desse modo, as seguintes proteínas que são biologicamente ágeis ou mediadoras de respostas pro-inflamatórias, como a COX-2 que também é superexpressos dará origem a cascata de respostas inflamatórias, que também levar ao estímulo de metaloproteases, e na produção de citocinas que vão sucedi em lesões teciduais complementares. Porém na etapa ulcerativa há um desenvolvimento maior aonde de modo clínico poderá ter uma invasão do epitélio mais ampla com auxiliou da colonização bacteriana. Levando em consideração, que atrás dessa etapa pode-se ter uma melhor visualização. Da mucosite, uma vez que, esses pacientes terá algumas sensações como dores , sintomas comuns como dores abdominais, e riscos de septicemias sistemáticas agravadas. Apesar dos matérias bacterianos ter o potencial de incitar consequentemente essas lesões, a pausa da terapia contra o câncer ocorrerá em consequência da mucosite devido seus efeitos colaterais, e a última etapa é caracteriza como a cura essa etapa acabará na reparação do aspecto normal da mucosa ocasionada por uma ação de renovação tecidual. Considerando que a etapa de cura é possivelmente uma etapa que se tem pouca compreensão, e estudos que tragam novos achados laboratoriais sobre o conteúdo ( SONIS, 2004; LOGAN et al., 2008). Estes achados demonstraram que a diarreia é ocasionada pelo uso de Irinotecano, que sucedi em duas etapas. A principal etapa é vista após 24 horas depois da aplicação da droga, da qual sobrevêm efeitos colinérgicos. Visto que, a diarreia pode ser tratada com atropina na maioria das ocorrências não há relados de casos graves. Já segunda etapa da diarreia é caracterizada como tardia. Seu desenvolvimento ocorre durante 5-11 dias depois de aplicação do Irinotecano. Além do mais, essa diarreia é mais intensa, durável e há possibilidade de ser letal devido à desidratação grave (ALIMONTI et al., 2003). Há relatos de que são vista em 70% dos indivíduos tratados, mais alterosa em monoterapia e nos principais ciclos (SALTZ et al., 2000). Foi que as ações tóxicas do CPT-11 na diarreia tardia podem ser potencializadas por meio de mecanismos associados a microbiota intestinal (ALIMONTI et al., 2003). Nesse mesmo estudo o autor relata que o cloridrato de irinotecano (CPT-11) é ativo, visto que, SN-38 depois de ser ativo no fígado tem detoxificação, que ocorre através da junção urinária de difosfato e glicuronosil-transferase (UDP-GT), e a criação de espécie inativa SN-38G (SN-38 glucuronidado). O SN-38G será excretado em conjunto com a bile no lúmen do intestino delgado. Visto que, os micro-organismos têm as enzimas β-glucuronidases e enterobactérias que vai altera o estado de SN-38G para seu estado ativo. Tendo em vista que as complicações nocivas do CPT-11 podem ser ocasionadas por meio de um efeito sistemático ou intraluminal ( ALIMONTI et al., 2003). Diante do que foi observado em diversos estudos, as doenças inflamatórias intestinais não só acometem humano como também há indícios de que há ocorrências em animais, tendo em vista que uma resposta imune modulada em oposição ao microrganismo que é um dos fatores pela incidência. Uma das coisas que foram avaliada é que indivíduos com patologias intestinais demonstram uma quantidade maior de anticorpos contra bactérias indígenas do que indivíduos saudáveis. Além do que, as anomalias são aquilo que se envolvem-se, e entram em contato máximo resultando em micro-organismo (MAZMANIAN et al., 2009). Foi observado que em uma análise realizada em camundongoscom terapia prévia e antibióticos ocorreu atenuação da inflamação intestinal provocada pela DII(ROUND et al.., 2009).Uma vez que, os animais tinha a patologia ocorreu uma produção de 10 (IL-10), que se desenvolvia em situações convencionais apresentaram naturalmente colite crônica. Sendo que, os animais crescidos em situações assépticas não apresentaram inflamação intestinal (SELLON et al., 1998). Em relação á obesidade foi possível identificar que a microbiota intestinal está diretamente associada regulação a homeostasia energética em um modelo experimental murino, como também foi realizado em seres humanos. A vista disso os estudos de seguimento 16S e rRNA mostram que animais obesos (ob/ob são definidos através das alterações com o gene que codifica a leptina), que também mostraram que houve uma atenuação de 50% com incidência excessiva de Bacteriodetes, que corresponde ao crescimento de Firmicutes, no momento que há uma associação entre animais com mínima gordura (SEKIROV, 2010). Apesar que em uma pesquisa divulgada há pouco tempo envolvendo indivíduos análogos apontaram um resultado de extrema importância com material fecal de gêmeos idênticos, sendo que, uma era obeso já o outro era magro, assim foram colhidas as mostras e transplantadas em animais IG que tiveram a mesma dieta. Posto que, os animais que receberam as mostras dos matérias fecais de indivíduos gêmeos obesos tiveram um acréscimo maior na massa corporal quando foram associados aos indivíduos que receberam as mostras fecais de gêmeos magros ( RIDAURA et al., 2013). Visto que, ás alergias estão associadas aos números indícios de distúrbios na microbiota intestinal, na qual acontece devido ao resultado reduzido pelo micro-organismo. Que possui uma ação imprópria de maturação para o sistema imune deixando o surgimento habitual de acontecimentos que favorecem no avanço de indulgência imunológicas, a qual, aumenta a ocorrência de hipersensibilidade alérgica (SEKIRO et al., 2010). Dado que, este grupo de elementos são chamados de “ Hipótese de Higiene ’’. Já que, anteriormente pesquisas incluindo asma e alergias demostram a relação através de meio algumas doenças, e uso continuou com antibióticos em indivíduos crianças. Como os graus de Bifidobacterium e Enterococcus spp. evidenciaram-se sem dúvida a relação aos sintomas alérgicos nos primeiros meses de vida (SEKIRO et al., 2010). Atualmente existe uma determinar a relação entre essas patologias por meio da microbiota intestinal e enfermidades, na qual visa melhorar o entendimento de suas fisiopatologias buscando a melhor forma terapêutica. Sendo que, entre as enfermidades pesquisadas encontra-se a mucosite oral e gastrointestinal. De acordo com RIBEIRO (2016) o intestino exerce funções importantes para a saúde do organismo, tais como: digestão e absorção de micro e macronutrientes, produção de importantes hormônios reguladores. Ele pode funcionar ainda como órgão imune e agir como barreira contra agentes nocivos. O intestino é formado por três camadas básicas, a camada epitelial, a lâmina própria e a muscular da mucosa. O uso de neoplásicos pode levar a defeitos na divisão celular e na renovação epitelial, o que ocasiona perda rápida da estrutura e função do intestino. Como não existem meios efetivos para amenizar os efeitos da mucosite, na maioria dos casos os pacientes ainda sofrem por falta de uma terapia eficaz. A alternativa por uma terapia com produtos orgânicos também tem apresentado resultados proveitosos. Uma delas seria com a estatinas, independentemente do colesterol ou pleiotrópico, ela tem sido de extrema importância para melhoria da atividade endotelial na regulação afirmativa do óxido nítrico em síntese endotelial, eNOS. Porém, ela aumenta a quantidade de macrófagos, diminui a ação plaquetária, fixação de sinais ateroscleróticos, especialidades antioxidantes, e efeitos anti-inflamatórios. Uma alternativa seria a utilização as sinvastatinas que reduziu a mucosite gástrica associado ao tratamento com 5-FU, e minimizou os danos no estômago e jejuno com seu efeito protetor, porém se faz necessário mais ensaios clínicos em humanos para se comprovar a tolerância e seus efeitos citotóxicos nos órgãos ( MEDEIROS et al., 2018 ZHOU et al 2019). Ao mesmo tempo os órgãos como o estômago e jejum expresso pelo 5-FU identificaram citoesqueletos danificado, desdobramento na avaliação das células necróticas, atenuação na vilosidades, atrofia e revestimento muscular, relacionado a edema, descontinuação de criptas, infiltrados inflamatórios, infiltração de células polimorfonucleares, apoptose, Alterações como encurtamento de vilosidades no duodeno e vacuolização decorrente do uso fármaco sinvastatina MEDEIROS et al., ( 2018) Visto que, novas pesquisas da neurociência demonstram consideráveis ligações entre microorganismos e prática animal. As análises em animais IG jovens demonstram que a microbiota intestinal influencia no avanço pós-natal da resposta hipotálamo pituitária ao estresse (CRYAN et al., 2012). Uma outra análise realizada em macacos Rhesus confirmou que a divisão materna acontece no período entre 6 a 9 meses. Desse modo, ocorreu um crescimento na população de Lactobacillus existentes nas fezes de animais jovens (CRYAN et al., 2012). Esse estresse crônico também apresentou modificação na microbiota intestinal, porém, outra análise executada pelo autor Bailey e colaboradores, (2011) comprovou que a microbiota de animais adultos foi exposta a estresse físico, que foi diferenciada no grupo controle. Sendo que, uma outra análise desempenhada por Amaral e colaboradores, (2008) constatou que os animais IG indicaram uma menor compreensão de dor após diferenciadas motivações inflamatórias. Essa limitação ocorre por causa da resposta IL-10. Visto que, as citocinas vai influenciar no desenvolvimento inflamatório, que serão achados em uma quantidade exacerbada nos tecidos dos animais. A modificação da microbiota ou estímulo de TLR-4 tornou o fenótipo hiporresponsivo dos animais IG. Figura: 2. A) fotomicrografia de estômago de animal do grupo 5-FU/sinvastatina; B) estômago de rato do grupo 5-FU/salina. H-E 200x Fonte: Medeiros et al. (2018). No estudo histológico foi comprovado que a luteolina preveniu a redução das vilosidades , vacúolos e morte celular. E manteve a produtividade da mucinas no duodeno e cólon, e além do mais o recurso terapêutico atenuou o antioxidativo incitado pelo irinotecano e o processo inflamatório e em hipótese que levou a conclusão dos estudos (BOEING et, al., 2016) No mesmo estudo conduzido por Boeing et al., (2020) observou que a luteolina não intervém no índice de motilidade digestiva. A aplicação de Luteulina foi realizada em camundongos por via oral (30 mg · kg −1 ) durante sete dias. E o experimento realizado com a luteulina foi realizado concomitantemente ao tratamento ofertado com o irinotecano. Puderam concluir que houve uma redução com diarreia moderada, mas porém o método utilizado com luteulina não foi capaz de modificar o peso corporal, nem tão pouco substituir a toxicidade das células epiteliais do intestino e, não foi capaz de alterar a atividade antitumoral. Entretanto, os autores observaram que a terapia conseguiu atenuar os efeitos antioxidantes e a inflamação induzida pelo irinotecano nos camundongos. De acordo com MEDEIROS & BOEING et al ( 2020) pode-se observar que houve um aumento exacerbado de ROS no duodeno, e que o medicamento também elevou os graus de LOOH, diminuiu o GSH Glutationa reduziu ação de catalisar. Desse modo, o fármaco ocasionou uma elevação na atenuação de níveis de citocinas pró-inflamatórias(TNF, IL ‐ 1β e IL ‐ 6), reduzindo as citocinas anti ‐ inflamatórias IL ‐ 4 e IL ‐ 10 e minimizando as lesões no intestino. Nesse mesmo estudo o autor traz uma análise com o O P.Oil e mostra que ocorreu uma diminuição nas manifestações de caspase-8, caspase-3e BAX ampliou a manifestação de de Bcl-2, diminui a apoptose da mucosa intestinal. E provavelmente ajudou na barreira ao reduzir a inflamação e a apoptose, além do mais pode-se comprovar que o P. Óleo inibiu a manifestação comum de AQP3, AQP7, AQP11 regulando a via de comunicação de VIP –caMp-PKA, reconstruiu a absorvência intestinal da água, compensou a indução da mucosite intestinal ocasionada pelo fármaco e minimizou alguns danos no intestino GAN & BOEING et al., (2020 ). Mas apesar de existirem vários achados capazes de demonstrar a redução da manifestação de cox-2, prevenindo o levantamento de (p <0,05), e o encurtamento de criptas, reduzindo a profundidade das criptas com o angico polissacarídeo em modelo experimental ainda se faz necessário mais ensaios que constatem sua eficácia (PIMENTA et al.,) É importante ressaltar que BARBOSA et al., (2019) sugeriu um estudo em um modelo experimental com camundongos para avaliar os efeitos de epiisopiloturina sobre a mucosite intestinal, e foi possível constatar que essa terapia reduziu os parâmetros inflamatórios e a peroxidação lipídica da MI induzida por quimioterápicos. Sendo que a ação dos quimioterápicos não se limita, porém houve uma redução na manifestação da Ciclooxigenase-2 (COX-2) trazendo uma melhoria para os pacientes. A ineficiência por uma terapia eficaz tem trazido alternativa com o flavonóide, que tem comprovado sua eficácia com a MI. Isso foi constatado em um pré-tratamento com extratos de vegetais de de Ficus virens e Chimonanthus nitens var. salicifolius, que era relativamente, abundantemente em flavonoides, e uma das coisas que o flavonóide fez foi a regressão da perda peso nos camundongos, reverteu a perda ponderal, minimizou os danos histológicos, efeitos antioxidativo e a ação inflamatória na mucosa (CHEN et al., 2017 LU et al., 2019) E vale ressaltar que segundo CARNEIRO-FILHO et al., 2004, em experimento com Troxerrutina TRX foi comprovado cientificamente os benefícios adquiridos por meio desse flavonóide semissintético. Esse flavonóide foi eficaz na proteção da mucosa intestinal, e nas mutações impelidas pelo 5-FU que culminou no quadro clínico da mucosite intestinal, restabeleceu a leucopenia, melhorou a perda oxidativa, e ação e/ou efeito de recrutar neutrófilos, mastocitose, diminuiu as células caliciformes no intestino. Uma das características apontadas seria a interação com microbiota com epitélio intestinal, dado que eles estabelecem uma relação por intermédio de dois grupos e receptores da família Toll (Toll like Receptores-TLR) e as proteínas NOD com domínio de oligomerização de nucleotídeos ) ( SARTOR, 2006; BAUMGART et al., 2007 ). Ambos os grupos supracitados desempenham um valoroso papel na criação, e efeito capaz de modular a resposta inflamatória ( LOGAN et al., 2006). Desse modo, os Toll-receptores (TLR) estarão presentes nas membranas das células epiteliais, na qual foram identificadas amostras em quantidade elevada em componentes microbianos como (flagelina, LPS, peptideoglicano e assim por diante). Já que, está análise ativa o fator de transcrição nuclear, que é titulado como Fator nuclear kappa B (NF-κB), na qual resulta em uma resposta inflamatória. Considerando que a proteína NOD encontram-se presentes na parte central das células que vão diferenciar em 15 produtos bacterianos (VLIET et al., 2010). Sendo assim, o estímulo do NOD será capaz de modular a resposta inflamatória mediada por TLR, além de alguns receptores que foram citados, as células dendríticas desempenham um papel essencial na iniciação e/ou modulação da inflamação intestinal no estímulo de intolerância (BJORK et al apud VLIET et al., 2010). O Fator Nuclear kappa B de transcrição é visto como mediador intracelular instável de resposta inflamatória, uma vez que estabelece uma família de transcritos que englobam as proteínas p65/RelA, c-Rel, Rel B, p50/NF-κB1 e p52/NF-κB2 em abundantes parcerias no sentido de forma o dímero transcrito produtivo, na qual ocasiona o estímulo de diferentes genes incluídos a resposta inflamatória e resposta imunológica. Entre eles estão a molécula de adesão intracelular-1 (ICAM-1), óxido nítrico síntese motivada (iNOS), ciclo-oxigenase-2 (COX2), citocinas: interleucina 1β (IL-1β), fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina 6 (IL6), além de quimiocinas (como a interleucina 8 - IL-8) (ROSSI et al., 2007). Desta maneira, as proteínas Cinases serão ativadas por Mitógenos, na qual entre elas estão ERK1/2, p38 e JNK são um conjunto de proteínas sinalizadoras incluídas em separação celular, respostas imunes, estresses, apoptose e inflamação (ROSSI et al., 2007). Sendo que, há bastantes explicações sobre a importância das MAPK em diversas condições da resposta inflamatória , uma delas seria o recrutamento ao estímulo, e a morte celular das células inflamatórias (HEALLET et al., 2008). Um dos indícios relevante do equilíbrio microbiano no intestinal estaria associado ao fato de algumas bactérias serem capazes de reduzir o estímulo de NF-κB, uma vez que, as bactérias como as Bifidobacterium infantis e Bacteroides thetaiotaomicron são capacitados para reduzir o estímulo NF-κB e redução no grau de endotoxina e citocinas pró inflamatórias no plasma (STRINGER, 2013) Portanto, a microbiota indígena está associada á atividades fundamentais do hospedeiro, entretanto, é possível se dizer que está associação seria devido a manifestações clínicas e enfermidades no momento em que ocorre a homeostase intestinal há uma destruição(GAREAU et al., 2010). 5.CONSIDERAÇÕES FINAIS O presente estudo, através de uma revisão bibliográfica demonstrou que a MI é caracterizada por uma inflamação ou ulceração que se desenvolve na mucosa intestinal, que sobrevém de terapias oncológicas. A busca por terapias capazes de melhorar ou minimizar os danos ocasionados por indução de agentes quimioterápicos têm sido de suma importância para os pesquisadores. Alguns pesquisadores têm utilizado flavonóide, luteolina, glutamina, Óleo de Patchouli, angico polissacarídeo, epiisopiloturina por e Troxerrutina em modelos experimentais para observar se houve melhoria com essas terapias, e foi observado que essas terapias minimizou ação inflamatória na mucosa, protegeu a mucosa intestinal, restabeleceu a leucopenia, diminuiu as células caliciformes no intestino, reduziu a manifestação da Ciclooxigenase-2, redução no estímulo de NF-Kb, reduziu a profundidade das criptas, e diminuiu a apoptose da mucosa intestinal, e/ou seja pode ser uma opção viável, favorável para prevenção de níveis mais severos da mucosite oral ou intestinal de pacientes que se submeteu a tratamentos oncológicos. E mesmo essas terapias sendo viáveis para os pacientes é necessário que seja feito mais ensaios clínicos em humanos com uma quantidade maior de amostras para se avaliar os efeitos sobre as respostas imunológicas e o intestino. REFERÊNCIAS ALIMONTI, A., et al. Prevention of irinotecan plus 5-FU/leucovorin-induced diarrhoea by oral administration of neomycin plus bacitracin in first line treatment of advanced colorectal cancer. Annals of Oncology, v. 14, p. 805-806, 2003. AMARAL, F. A. et al. Commensal microbiota is fundamental for the development of inflammatory pain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, v. 105, p. 2193-2197, 2008. ARIFA, Raquel Duque Nascimento et al. The reduction of oxidative stress by nanocomposite Fullerol decreases mucositis severity and reverts leukopenia induced by Irinotecan. Pharmacological Research, v. 107, p. 102-110, 2016. CRYAN, J. F., DINAN, T. G. 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