Farmacodinâmica: Receptores e Mecanismos de Sinalização

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Gabriela Domingues Werner 4° período 29/08/22 
 
Farmacodinâmica 
 
 
 Farmacodinâmica: efeito do fármaco no organismo; 
 
 Fármacos: sinais biológicos; 
 Receptores: detectores dos sinais; 
 Interação fármaco-receptor inicia o processo de 
transdução de sinal; 
 Especificidade fármaco-receptor; 
Mecanismos de sinalização celular: 
 
Canais iônicos: 
 Causam despolarização da célula; 
 
 
 Despolarização de uma célula: deixar o meio 
intracelular mais positivos, isso pode ocorrer pela 
entrada de sódio na célula (Na+), abertura dos canais 
de sódio, que permitem que o Na+ entre na célula. 
Isso pode ocorrer também pelo fechamento dos 
canais de potássio, que fica preso dentro da célula, 
deixando-a mais positiva; 
 
 Hiperpolarização: cloreto entra na célula, e como ele é 
negativo, deixa o meio intracelular muito negativo. 
Além disso, pode ocorrer pela abertura de K+, que 
começa a sair da célula, como a célula está perdendo 
cargas negativas, o meio intracelular fica mais negativo. 
 
 
 Gabriela Domingues Werner 4° período 29/08/22 
 
Receptores acoplados à proteína G: 
 
 Principais grupos de proteínas amplificadoras de sinal: 
1. Adenilato ciclase (AC): 
 
 
 Subunidade α inibitória: inibe a adenilato ciclase, 
reduzindo a ativação de AMPc, não fosforilando as 
proteínas. 
 
- Subunidade beta e gama ativa canais de K, causando seu 
efluxo (deixa o meio intracelular mais negativo) ou inibe os 
canais de Ca, inibindo seu influxo (também deixa o meio intra 
ais negativo)  gera resposta celular inibitória, já que fica 
hiperpolarizada. 
 
OBS: um estimulo e uma inibição se somam e o resultado é 
a combinação entre ambos. 
- Subunidade α q: ativa PLC, que quebra fosfolipídeos da 
membrana, que gera segundos mensageiros (IP3 e DAG), 
que ativa PKC, que fosforila proteínas e abre canais de Ca+ 
no retículo sarcoplasmático, que aumenta a concentração de 
Ca+ intracelular; 
 
 Segundos mensageiros: 
 
Receptores ligados a quinases: 
 
 
 
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 Taquifilaxia e dessensibilização de receptores: perda 
de resposta de fármacos ao longo do tempo, quando 
ocorre a administração repetida da mesma dose de 
um fármaco, para isso ocorrer, o receptor é 
sequestrado da membrana da célula, diminuindo a 
ligação; 
 
Resumo dos tipos de receptores celulares: 
 
Farmacodinâmica: 
 
 
 A ocupação de um receptor por uma molécula de 
um fármaco pode ou não resultar na ativação desse 
receptor. Quando falamos em ativação, estamos 
querendo dizer que o receptor é afetado pela 
molécula ligada a ele, de tal modo que altera seu 
comportamento na célula e desencadeia uma resposta 
tecidual. 
 Agonista: fármaco que se liga a um receptor 
causando sua ativação. 
 Antagonista: fármaco que se liga a um receptor sem 
causar sua ativação e, em consequência, impede que 
um agonista se ligue a esse mesmo receptor. 
Conceitos importantes: 
 Afinidade: descreve a força de interação (ligação) 
entre o ligante e seu receptor. Normalmente a 
afinidade é determinada pelo Kd; 
 Kd = constante de dissociação para o fármaco do 
receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca é a 
interação e menor a afinidade, e vice-versa. 
 Potência: é uma medida da concentração de 
fármaco necessária para produzir um efeito de 
determinada intensidade. Normalmente a potência é 
determinada pela CE50. 
 
 CE50: é a concentração de fármaco que produz 
50% do efeito máximo. 
 Eficácia: é o tamanho da resposta que o fármaco 
causa quando interage com um receptor. A eficácia 
depende do número de complexos fármaco-
receptor formados e da atividade intrínseca do 
fármaco. 
 Atividade intrínseca: capacidade do fármaco ativar o 
receptor (totalmente ou parcialmente); 
 Emáx = Eficácia máxima: Resposta obtida quando 
todos os receptores estão ocupados pelo fármaco. 
Portanto não se obterá aumento na resposta com 
maior concentração do fármaco. 
 
 Ambos possuem a mesma eficácia, pois ambos geram 
resposta quando encontram o receptor, já em relação 
a potência, o fármaco A é mais potente, pois seu 
CE50 é menor. 
 
 Gabriela Domingues Werner 4° período 29/08/22 
 
 
 O fármaco X é mais potente do que o fármaco Y. 
Além disso, é mais eficiente, pois o fármaco Y não 
chega na resposta que o fármaco X chega. 
 Quanto menor a potência de um fármaco, maior a 
dose necessária para o efeito farmacológico, e maior a 
probabilidade de que outros pontos de ação, 
diferentes do local primário, ganhem importância. 
Dessa forma, maior a probabilidade de aparecer 
efeitos colaterais indesejados; 
Agonistas: 
 São moléculas que, pela ligação a seus alvos, 
produzem uma alteração na atividade destes 
 Tipos: 
 
 Agonistas plenos: ligam-se a seus alvos, ativando-os 
até o grau máximo possível. 
- Fármacos que se ligam ao receptor e o 
estabilizam no estado ativo (R*), produzindo uma 
resposta biológica máxima (Emáx) que mimetiza a 
resposta do ligante endógeno. Têm atividade 
intrínseca = 1. 
 Agonistas parciais: ligam-se a seus alvos, produzindo 
uma resposta submáxima. 
- Fármacos que se ligam ao receptor e o ativam 
(R*), mas não produzem o mesmo Emáx que um 
agonista total (Resposta submáxima). Têm atividade 
intrínseca (capacidade do fármaco ativar o 
receptor) entre 0 e 1. 
 
 Exemplo de uso de agonistas parciais: O aripiprazol é 
um antipsicótico utilizado no tratamento da 
esquizofrenia. É um agonista parcial de receptores de 
dopamina: as vias dopaminérgicas que estiverem 
super-ativadas tendem a ser inibidas pelo aripiprazol, 
enquanto as vias que estiverem sub-ativadas são 
estimuladas. 
 Agonistas inversos: causam inativação de alvos 
constitutivamente ativos. 
- Fármacos que estabilizam a forma R (inativa) de 
receptores que são ativados espontaneamente na 
ausência de agonista, e portanto convertem R* em 
R. Isso diminui o número de receptores ativados 
para menos do que observado na ausência do 
fármaco. Têm atividade intrínseca < 0. 
Antagonistas: 
 São moléculas que inibem a capacidade de ativação 
(ou inativação) de seus alvos por agonistas fisiológicos 
ou farmacológicos. O antagonista não tem efeito na 
ausência do agonista, mas pode diminuir o efeito do 
agonista quando estiver presente. 
 
 Tipos: 
 Antagonistas competitivos: fármacos que bloqueiam 
diretamente o sítio de ligação de um agonista 
fisiológico. 
- Antagonista se liga ao mesmolocal do receptor 
que o agonista, de modo reversível. Deslocam a 
curva dose-resposta para a direita, aumentando a 
CE50 (diminuem a potência do agonista), sem 
alterar o Emáx. A inibição pode ser superada 
aumentando a concentração do agonista. 
 
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 Antagonistas não competitivos: fármacos que se 
ligam a outros sítios na molécula do alvo e que, 
portanto, impedem a alteração de conformação 
necessária para a ativação (ou inativação) do 
receptor. 
- Se ligam de modo covalente (irreversível) ao 
mesmo local do receptor que o agonista, ou a 
dissociação do antagonista do receptor pode ser 
tão lenta que sua ação seja extremamente 
prolongada. Reduzem a Emáx e podem também 
alterar a CE50. Seu efeito não é superado pelo 
aumento da concentração do agonista. 
 
OBS: os antagonistas não geram nenhum tipo de resposta, 
ou seja, sem a presença de um agonista eles não causam 
nenhum efeito. 
 
Moduladores alostéricos: 
 Moduladores alostéricos se ligam a um sítio alostérico 
do receptor, diferente do local de ligação do agonista. 
(É um tipo de antagonista não competitivo). 
 Antagonistas alostéricos: sua ligação ao sítio 
alostérico reduz a ativação do receptor pelo agonista 
pela redução da afinidade. Ex: picrotoxina em canais 
de Cl- do GABA 
 Potencializadores: sua ligação ao sítio alostérico 
potencializa os efeitos dos agonistas primários (curva 
desloca para esquerda). Podem também ser 
descritos como agonistas ou co-agonistas alostéricos. 
Ex. Benzodiazepínicos em receptores GABAa. 
 
Outros tipos de antagonismo: 
 Antagonismo químico: situação em que duas 
substâncias se combinam em solução, e o efeito do 
fármaco ativo é perdido. 
Ex1: uso de agentes quelantes (dimercaprol) que se 
ligam a metais pesados e diminuem sua toxicidade. 
Ex2: uso de protamina para interrupção dos efeitos 
da heparina. 
 Antagonismo farmacocinético: situação em que o 
antagonista reduz a concentração do fármaco ativo 
no seu local de ação, o que pode acontecer a partir 
por exemplo de: 
- aumento da metabolização (ex: redução do efeito 
anticoagulante da varfarina pelo uso de fenitoína 
(acelera metabolismo hepático da fenitoína por 
indução enzimática); 
- redução da velocidade de absorção no TGI; 
- aumento na velocidade de eliminação renal. 
 Antagonismo fisiológico: situação em que a interação 
entre dois fármacos com ações opostas no 
organismo que tendem a se anular mutuamente. Ex: 
histamina age nos seus receptores estimulando a 
secreção ácida nas células parietais, enquanto 
omeprazol inibe a secreção ácida inibindo a bomba 
de prótons. 
Índice terapêutico: 
 O índice terapêutico (razão da concentração tóxica 
mínima para a concentração média efetiva) ajuda a 
determinar a eficácia e a segurança do fármaco. 
 
OBS: Quanto maior a distância entre a concentração tóxica 
da concentração que gera efeito, maior a janela terapêutica 
e maior a segurança do fármaco.