Neoplasias Hematológicas I

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Marianna Matos – 22.1 
Neoplasias Hematológicas I 
Tópicos-Chave 
- Conceitos 
 Podem ser chamadas de hemopatias malignas ou neoplasias da hematopoese. Essas hemopatias malignas 
são um conjunto de doenças com amplo espectro, que são resultado de mutações genéticas em uma 
linhagem hematopoética da medula óssea ou vasos linfáticos podendo ocorrer por fatores herdados ou 
influencias ambientais. 
- Principais alterações genéticas envolvidas na oncogênese 
 Alterações não malignas são alterações que vão impactar os leucócitos só que de uma forma não temos um 
fator genético que vai gerar um padrão de alteração no ciclo celular, pode-se ter outras alterações genicas, 
como, mudar a forma ou a função. Nas alterações malignas nós já temos, em geral as mutações vão impactar 
ptns, elementos que são os denominados oncogene, proto-oncogene e o gene supressor e aí acabamos 
gerando um padrão de proliferação exacerbado e baseado nisso tudo nós temos outras questões envolvidas 
porque a célula não só vai de uma certa forma gerar um aumento de proliferação, mas ela vai gerar todo um 
ambiente para prejudicar a formação de outros grupos celulares, estabelecer padrões de infiltração. 
Em uma célula normal, nós teríamos alguns proto-
oncogenes e os genes supressores de tumor. Com a 
regulação desses elementos de uma maneira equilibrada 
nós temos uma proliferação regulada e a apoptose 
acontecendo de uma forma efetiva. Então essas alterações 
estão ocorrendo na medula óssea, e nela as células estão 
em constante proliferação, é um tecido do nosso 
organismo importante para proliferação. Temos que levar 
uma questão onde eventualmente essas células já estão em 
processo de replicação. 
A partir do momento em que nós temos algum tipo de 
alteração desses proto-oncogenes, nós geramos os 
oncogenes. Que quando temos uma alteração no gene 
tumor supressor ou supressor tumor, temos também uma desregulação desse sistema. O proto-oncogene vai 
fazer com que haja uma proliferação excessiva e a alteração do gene supressor do tumor vai gerar uma falha 
na apoptose, ou seja, elas vão continuar se proliferando, não vai haver possibilidade de ter controle e no final 
uma grande quantidade de células principalmente leucócitos vão estar presentes na medula. Essas 
alterações/mutações podem ocorrer por: produtos químicos, radiação, fármacos, vírus, translocações e 
deleções. Os principais elementos dentro dessas questões são os promotores tumorais (RAS, N-Myc, Erb-B1, 
Erb-B2, Abl) e supressores tumorais (P53, NF-1 e WT-1). 
Algumas possibilidades de fazer tipos de alteração: mutação pontual; translocação; deleção cromossômica 
parcial; duplicação cromossômica e metilação do DNA ou desacetilação de histonas suprimem a transcrição 
genica. 
- Alterações funcionais das células neoplásicas 
 Baseado na proposta de Hannah e Weinberg de 2011 fala sobre 10 características que a células vão 
gerar/adquirir a partir do momento que mutações começam a acontecer, como: 
 1. Resistencia adquirida a sinais inibitórios da proliferação celular 
 2. Escape da vigilância imunológica 
 3. Multiplicação indefinida 
 4. Alteração da resposta inflamatória 
 5. Aquisição de habilidade invasiva de produzir metástase 
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 6. Angiogênese 
 7. Instabilidade genômica 
 8. Resistência a apoptose 
 9. Comprometimento do metabolismo energético 
 10. Independência de fatores de crescimento mitogênicos exógenos. 
Nós temos que fazer multiplicação indefinida é um detalhe dessas células, a partir do momento em que elas 
começam a entrar nos processos, principalmente na instabilidade genômica (7), as mutações vão 
acontecendo em série, cada divisão teremos uma mutação. E aí temos que cada um desses elementos faz 
sentido quando pensamos nas leucemias. Por ex, na leucemia temos algumas questões diferentes como a 
aquisição de habilidade invasiva de produzir metástase, se nós temos uma cél que já está na corrente 
sanguínea, como o leucócito, ele já está em metástase, então ele faz o movimento inverso, ele vai infiltrar. É 
uma característica robusta das leucemias, o caráter infiltrativo, ou seja, são células que vão sair da corrente 
sanguínea e entrar no tecido diretamente. Além disso, a instabilidade genômica é algo que se observa, 
multiplicação indefinida sem precedentes, resistência a apoptose, elas são ultra resistentes e 
comprometimento energético observa-se. 
Um item importante é a alteração da resposta inflamatória. 
- Classificação da Neoplasias hematológicas 
Dividimos em 2 grupos: as Neoplasias Mieloides (são aquelas em que os precursores vão se gerar todos os 
grupos celulares menos os linfócitos.) e as neoplasias linfoides (vão gerar linfócitos). 
Neoplasias Mieloides 
 Leucemia Mieloide Aguda (LMA) 
 Leucemia Mieloide Crônica (LMC) 
Distúrbios mieloproliferativos não leucêmicos 
 Policitemia Vera 
 Trombocitemia essencial 
 Mielofibrose primária 
Neoplasias Linfóides 
 Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) 
 Leucemia Linfóide Crônica (LLC) 
 Linfoma de Hodgkin 
 Linfoma não Hodgkin 
 Mieloma múltiplo 
- Neoplasias Mieloides 
Quando pensamos nas neoplasias mieloides, estamos falando de grupos celulares que estão relacionados 
principalmente aos granulócitos e monócitos propriamente dito. E alguns grupos como Policitemia vera, 
trombocitemia essencial e mielofibrose primária são distúrbios mieloproliferativos não leucêmicos, o 
impacto delas não é nos linfócitos, o impacto será nos eritrócitos (Policitemia vera), 
plaquetas/megacariócitos (trombocitemia essencial) e a mielofibrose primária será uma evolução da 
trombocitemia essencial. 
Todas elas estão relacionadas seja a granulócitos, monócitos e grupos eritrocíticos e de plaquetas. 
O segundo grupo só entra linfócito. 
OBS> diferenciar leucemia de linfoma; diferenciar leucemia aguda de crônica; diferenciar leucemias 
mieloides de linfóides. 
* A questão relacionada a leucemia e linfoma, as principais diferenças são a etiologia e o local onde a 
mutação vai ocorrer. A leucemia em geral a mutação ocorre nos precursores que estão na medula, o linfoma 
essa mutação ocorre em órgãos linfoides secundários. 
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- Leucemias 
. Conceito 
 São grupos de doenças caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos malignos na medula óssea e no 
sangue. A origem mutassional é na medula efetivamente. 
. Leucemias Agudas 
+ Aspectos gerais 
 Em geral as leucemias agudas são doenças ultra agressivas nas quais a transformação 
maligna ocorre em células-tronco hematopoética ou em progenitores primitivos. Há o dano genético 
com o aparecimento de algumas entidades que essa célula, de uma certa forma, vai gerar um padrão 
de expressão, como: Aumento da velocidade de produção; diminuição da apoptose e bloqueio na 
diferenciação celular. 
Em geral, as leucemias agudas bloqueiam o padrão maturacional, elas começam a proliferar 
na medula, e no final você só vê blasto, não tem célula madura. É uma medula lotada de blasto, ela 
ocupando espaço, impede que outras células se proliferem. Além de ela ficar em um estágio imaturo, 
ela impede com que outros elementos gerem a sua maturação, gerando: Padrão de anemia, 
plaquetopenia; como eu só tenho blasto, blasto não tem função definida, havendo leucocitose absurda 
e paralelamente a isso uma deficiência imunológica, resumindo uma pancitopenia junto com uma 
deficiência imunológica. 
OBS: A MAIOR CARACTERÍSTICA É O ACUMULO DE CÉLULAS BLÁSTICAS OU 
BLASTOS. 
Características mais básicas: 
 - Céls tumorais ocupam no mínimo 20-30% da medula óssea (pode chegar a 80 – 
1000%), medula fica lotada só de blasto. Esses blastos acabam se alterando tanto que acabam 
perdendo suas ptns de adesão, e acabam sendo empurrados para a corrente sanguínea; 
 - Supressão da hematopoiese normal; 
 - Pancitopenia (anemia, neutropenia, plaquetopenia); 
 - Blastos neoplásicos secretam fatores; 
 - Blastos são secretados na corrente sanguínea causando leucocitose.Não podem mais 
se maturar, pois isso não apresentam nenhuma função fisiológica; 
 - A defesa continua dependendo dos poucos leucócitos maduros que restam; 
 - Blastos podem se infiltrar nos tecidos. 
. Leucemia Mieloide Aguda (LMA) 
+ Características Gerais 
 A LMA é a forma mais comum da leucemia aguda em adultos e sua incidência aumenta 
com a idade, com começo mediano aos 65 anos. Está muito associada com fatores ambientais, quanto 
mais velha a pessoa fica, mais estímulos ela terá e isso pode gerar mais instabilidade higiênica que 
gera padrões mutacionais podendo gerar uma maligninade (fatores como: benzeno, fumo, vírus, 
radiação e quimioterapias). Achados de instabilidade gênica : t(8,21) – o 8 troca uma parte com o 21 
no meio de uma produção de uma proteína, causando esta problemática; t(15;17) (q22;q12) PML-
RARA e inv(16). 
FLT3 - receptor de hematopoese. Ocorre uma mutação no mesmo, e acaba proliferando 
inúmeras células. Fármacos atuam para a proibição dessa proliferação excessiva nesse receptor 
deficiente. 
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+ Classificação 
 LMA com anormalidades genéticas recorrentes (grande grupo) 
 LMA com alterações relacionadas a mielodisplasia 
 LMA relacionadas a tratamento (t-LMA) 
 LMA não especificada separadamente 
 Sarcoma mieloide 
 Proliferações mieloides relacionadas a síndrome de down. 
+ Aspectos Clínicos 
 Atenia e cansaço (por redução de hemácias); Hemorragia (redução de plaquetas); Febre - 2 
causas – infecções frequentes por consequência dos blastos, não havendo resposta imunológica 
adequada; ou desbalanço de citocinas no nível inflamatório fazendo com que mexam em sistemas de 
regulação de temperatura corporal; dor óssea (pressão interna na medula, gerando dores); 
manifestações infiltrativas (saída das células neoplásicas para tecidos específicos) 
 Gengivas inchadas e hemorrágicas pela infiltração de células leucêmicas – uma 
característica relevante; infecção orbital 
+ Exames Laboratoriais 
* Hemograma Completo 
 Observamos: anemia normocrômica e normocítica; trombicitopenia; leucocitose em 
geral; distensão sanguínea número variável de blastos. Blastos sem diferenciação mostram 
poucos grânulos, mas podem apresentar bastões de Auer, uma inclusão citoplasmática 
eosinofílica que deriva de grânulos contendo peroxidase e enzimas lisossomais. Blastos de 
leucemia promielócita aguda com grânulos proeminentes ou múltiplos bastões de Auer, quer 
dizer que a mutação ocorreu em um grau mais avançado desse caráter imaturo da cél. Pode 
ocorrer também esse caráter em céls monoblásticas, então todos os grupos mieloides podem 
ser acometidos por mutações. 
* Exame de medula óssea 
 Aspiração ou biopsia com trefina, e eventualmente podemos observar uma grande 
quantidade de precursores ou progenitores de uma linhagem especifica, redução de plaquetas 
e redução de alguns leucócitos. 
* Imunofenotipagem 
 Na medula ou sangue. Ela usa citometria de fluxo, ao invés de mapiarmos núcleo, 
mapiamos receptores de superfície. Usa-se anticorpos fluorescentes para identificação de 
marcadores específicos de membrana ou citoplasma. Destaca-se o CD13, CD33 e CD117 vão 
dar uma imunofenotipagem robusta para saber se esses blastos tem essa natureza mieloide 
específica. 
* Análise citogenética 
 Trabalhamos com cariótipo. Basicamente utilizamos uma cultura de células 
advindas do próprio paciente, faremos bio processamentos a ponto de paralisar a cultura 
celular no processo de metáfase, e a partir do momento que passamos os cromossomos para a 
lâmina, eles ficam expostos. Com esse método de G, conseguimos analisar qual translocação 
e qual “invertimento” estão os cromossomos. 
O método de fish é parecido, mas utilizamos sondas complementares que anelam o 
material genético e expõe florescência. 
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* Análise de mutações 
 Através de PCR e sequenciamento de genes. Nós verificaremos se os FLT3, NPM1, 
DNMT3A. CEBPA. TET2. WT1. IDH1 eRUNX1, tem alguma mutação. 
* Análise citoquímica 
 Utilizada na falta de imunofenotipagem. Utilizamos uma coloração chamada de 
sudan black, fazendo uma coloração em uma célula que contem residuais de grânulos, e isso 
dá uma base efetiva de que é uma célula de origem mieloide em função de outras células. 
Pode ser também a coloração esterase inespecífica/cloracetano, que apresenta cor alaranjada 
no citoplasma dos monoblasto e coloração azul no citoplasma dos mieloblastos. 
+ Alternativas Terapêuticas 
 Nós temos grupos específicos para quimioterapia, alvos específicos; padrões de terapia 
genética; terapia que vão alterar padrões metabólicos e imunoterapias. (cartcells). 
. Leucemias Crônicas 
+ Aspectos gerais 
 As leucemias agudas, o início delas é rápido, as crônicas é gradual; O bloqueio 
maturacional da agudas ocorre por isso temos blastos, na crônica, não. O tipo celular predominante 
nas agudas é blastos e nas crônicas céls maduras. A sobrevivência, nas agudas é fatal se não tratada, 
e no caso da crônica é longa. Na LC, muita das vezes o paciente não tem muitas alterações, muitas 
das vezes só sente algumas questões relacionadas a hipermetabolismo, e as vezes acha que é da 
idade. E quando costuma a fazer exame de sangue, aquele boom, aquele impacto, porque se por um 
lado a LMA as grandes marcações são blastos, na LMC a grande questão é o desvio escalonado a 
esquerda, ou seja, uma grande quantidade de leucócitos imaturos só que numa escala de precursor. 
Acumulo lento e gradativo de clones neoplásicos leucocitários na medula óssea; Linhagem 
neoplásica se origina das céls tronco ou de céls bem imaturas, mas isso não impede que elas 
amadureçam, formam-se os elementos figurados maduros e verifica-se céls em fase tardia de 
maturação. 
. Leucemia Mieloide Crônica (LMC) 
+ Classificação 
 . BCR-ABL1+ 
 É a mais prevalente entre todas; chamada de LMC rearranjo BCR-ABL1 positivo; 
 É um distúrbio clonal de uma célula-tronco pluripotente. A doença responsável por cerca de 
15% das leucemias e pode ocorrer em qualquer idade (mais frequente os 40 e 60 anos). 
+ Aspectos Clínicos 
 hipermetabolismo: As células quando são produzidas, são bioprocessadas o tempo todo no 
nosso organismo, e principalmente céls maduras ou com algum tipo de alteração. Esse 
hipermetabolismo é como se nosso organismo fosse uma máquina de reciclagem, que não parasse em 
nenhum momento. Observa-se perda de peso, lassidão, anorexia e suores noturnos 
 Esplenomegalia: é como se o sistema reticuloendotelial dele trabalhasse demais. 
 Sintomas de anemias 
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 Hemorragias 
 Insuficiência renal 
+ Exames Laboratoriais 
* Hemograma Completo 
 No hemograma observamos leucocitose com espectro completo de céls mieloides é 
vista no sangue periférico. Níveis de neutrófilos e Mielócitos excedem blastos e 
Promielócitos; Aumento de basófilos; anemia normocítica normocrômica e contagem de 
plaqueta variável. 
 
Imagem importante, para a definição da LMC presença de vários estágios de 
granulocitopoese, incluindo promielócito, mielócito, Metamielócito, segmentado e bastão. 
* Exame de medula óssea 
 Na medula mielograma hipercelular com predominância granulopoética. 
* Análise citogenética e Análise de mutações 
 Nós nos prenderemos ao BCR-ABL1 e quem vai produzir esse grupo 
proteico alterado, porque esse é basicamente um gene de fusão que gera uma ptn de 
fusão, é o chamado cromossomo Ph (philadelfia), ele vem de uma translocação do 9 
pro 22, que vai formar um cromossomo pequeno, ele que vai gerar o BCR-ABL1, é 
ele que de uma certa forma vai gerar um descompasso na cél, com que haja essa 
proliferação exacerbada. 
* Exames Complementares 
 De uma certa forma o ácido úrico sérico geralmente está aumentado porque o 
metabolismo cel vai estar sendo bioprocessado e o ac úrico tende a gerar esse 
aumento. 
 
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- Distúrbios mieloproliferativosnão leucêmicos 
 Essas neoplasias mieloproliferativas vão afetar 
de uma certa forma basicamente dois grupos 
celulares, os precursores de eritrócito e plaquetas. 
Eritrócito reduzido é anemia, e plaqueta reduzida 
é plaquetopenia. 
 Descreve-se como um grupo de condições que 
surgem das céls tronco da medula óssea e 
caracteriza-se por proliferação clonal de um ou 
mais componentes hematopoéticos. Uma 
característica delas é exatamente mutações 
genética em grupos gênicos altamente específicos, 
pegando células diferentes, mas afetando grupos iguais, como por exemplo a JAK2, a MPL e a CALR. Então, 
seja nos receptores de eritrócitos, seja-nos de plaqueta, podemos ter mutações nesses grupos gerando 
distúrbios fazendo com que haja uma amplificação. 
São estreitamente relacionados e ocorrendo formas transicionais com evolução de uma entidade para outra 
durante o curso da doença. 
. Policitemia Vera 
+ Aspectos gerais 
 Aumento do número de eritrócitos. Esse aumento da massa eritróide circulante é causado por 
transformação maligna em uma mutação somática de uma cél tronco da medula óssea, e quem é responsável 
é uma mutação na JAK2, principalmente em uma mutação pontual que vai alterar Valina 617 em fenil-
alanina. 
+ Aspectos clínicos 
 Vai acometer ambos os sexos, porém mais idosos; observamos Hiperviscosidade sanguínea (sangue 
viscoso), hipervolemia, hipermetabolismo, hemorragia e trombose. 
 Isso tudo impacta causando visão turva e sudorese noturna; aparência pletórica (pele muito 
vermelha); esplenomegalia em 75% dos casos e aumento do ácido úrico. 
+ Exames Laboratoriais 
* Hemograma Completo 
 No hemograma, há o aumento dos valores do Eritrograma de modo geral (contagem de 
eritrócitos, hemoglobina e hematócrito); no leucograma há neutrofilia em mais da metade dos 
pacientes e basofilia em alguns pacientes; no plaquetograma há trombocitose em metade dos 
pacientes. Além disso observa-se o aumento no número de céls progenitores eritróides circulantes 
(CFUe) e unidades de formação explosiva eritróide (BFUe). 
* Biopsia de medula óssea 
 Na medula, hipercelularidade com hiperplasia das três linhagens são observadas. 
* Análise citogenética e Análise de mutações 
 Observa-se deleções nos cromossomos 9 e 20, mas eventualmente as análises mutacionais 
vão nos dizer mais, principalmente nas mutações JAK2 e TET2 
* Exames complementares 
 Eritropoetina acaba sendo baixa; ácido úrico plasmático quase sempre aumentado por conta 
da degradação de céls e a desidrogenase lática normal ou pouco aumentada. 
. Trombastenia Essencial 
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+ Aspectos gerais 
 O problema é a plaqueta. Nós teremos um aumento na contagem da plaqueta por excessiva 
proliferação megacariocítica e superprodução de plaquetas. A JAK2 vai ser um dos elementos vai 
impulsionar. 
+ Aspectos clínicos 
 Trombose (muita cél, circulação conturbada - podendo gerar quadro trombótico) e hemorragia (Em 
geral, essas plaquetas podem ter disfunções e eventualmente se não tivere mação adequada, gera 
sangramento); 
 Esplenomegalia em 40% dos casos; 
 Síndrome de Budd-Chiari – armazenamento de plaquetas no baço; 
 Eritromegalgia – queimação nos membros. 
+ Exames laboratoriais 
* Hemograma Completo 
 Trombocitose persistente sendo maior que 450 x10³ uL; plaquetas grandes e anormais e 
fragmentos de megacariócitos e série eritróide normal. 
* Biopsia de medula óssea 
 Megacariocito em grandes quantidades e hiperlobulados 
* Análise de mutações 
 Mutaçõs são as mesmas da policitemia vera: JAK2, CALR e MPL. 
* Exames complementares 
 Provas de função plaquetária não costuma ser necessária, mas não são constantemente 
anormais, sendo característica a falta de agregação com adrenalina. 
. Mielofibrose Primária 
+ Aspectos gerais 
 Evolução da trombocitopenia essencial. Alguns dizem que: Padrões de estabelecimento de tecido 
fibroso em alguns órgãos. Quando o paciente está a muito tempo com trombocitopenia essencial pode fazer 
oq? Essa hiperplasia de megacariócitos acaba fazendo principalmente uma estimulaão de fibroblasto. Então, 
temos fibroblasto sendo estimulado na medula. Isso faz com que haja produção de fatores de crescimento e 
esses fibroblastos começam a produzir matriz de forma exacerbada. Fazendo com que ao invés de termos o 
estroma com matriz produtiva, temos uma medula com fibras totalmente tecido fibroso perdendo sua 
atividade. Isso pode gerar uma aplasia da medula. 
+ Aspectos clínicos 
 Está relacionado mais em idosos e em sintomas de anemia; esplenomegalia gerando desconforto 
abdominal ; hipermetabolismo gera perda de peso, anorexia, febre e suores noturnos; problemas de 
sangramento, dor e gota pode acontecer na minoria dos pacientes 
+ Exames laboratoriais 
* Hemograma Completo 
 pode-se reparar anemia, e uma característica interessante nesses quadros avançados é a 
presença de pecilócitos (hemácia em forma de bastão) e dacriócitos (hemácia em forma de 
gota). Leucograma e plaquetograma, os leucócitos e plaquetas estão vão estar altos no quadro 
patológico anteriormente citado, posteriormente leucopenia e trombocitopenia são comuns. 
* Biopsia de medula óssea 
 Medula hipercelular fibrótica com frequencia de megacariócitos. 
Marianna Matos – 22.1 
* Análise de mutações 
 JAK2; CALR e MPL 
* Exames complementares 
Os níveis altos de ácido úrico e desidrogenase lática refletem o aumento da hematopoese, 
embora ineficaz