CADERNO GENÉTICA

Prévia do material em texto

1 
GENÉTICA 
 
INTRODUÇÃO À GENÉTICA 
 
DOENÇAS RARAS = Qualquer doença que 
afete 65 pessoas a cada 100 mil (1 a cada 2 
mil) – 6 a 8% da população tem alguma doença rara! 
 Genéticas = 80% 
 Ambientais = 20% 
 
DOENÇAS MONOGÊNICAS / HERANÇA 
MANDELIANA = Dentinogenese imperfeita, 
Mucopolissacaridose 
 
 
GENÉTICA E ODONTO 
 Síndrome Fetal do Alcool 
 
 
 
 
 
 
MATERIAL GENÉTICO - ESTRUTURA
 
LINHA DO TEMPO 
1890 = substancia no núcleo celular controla o 
desenvolvimento 
1900 = Cromossomos parecem conter informações 
hereditárias, cromossomos se mostraram compostos 
pó proteínas e a.n. 
1928 = experimento de transformação em bacterias 
1944 = experimento de transformação com RNA... O 
DNA é agente transformante 
1953 = O DNA é o material genético (e não a 
proteína) 
1953 = Modela de DNA em dupla helice 
1956 = RNA é o material genético viral 
 
 
O MATERIAL GENÉTICO 
 Fonte estável de informação 
 Capacidade de se replicar com 
exatidão 
 Capacidade de sofrer mudanças (p/ 
evolução e diferenciação) 
 
DNA = Polímero composto de nucleotídeos, 
ou um polinucleotideo, formado por duas 
cadeias que se interligam na porção interna 
da molécula. 
 Nucleotideo = monômeros que 
compõem o DNA e RNA 
- Açucar simples com 5 carbonos: pentose 
 > DNA = desoxiribose 
 > RNA = ribose 
 
- Base nitrogenada 
 > Purinas: Adenina e Guanina 
 > Pirimidinas: Citosina, Timina e Uracil 
- A-T e C-G (A e G tem dois anéis e derivam das 
purinas por isso são chamadas de púricas) (T e C tem 
um anel só e derivam das purimidinas, e são 
chamadas de puridimicas) 
- Grupo Fosfato (ligado ao carbono 5’) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Os nucleotídeos estão ligados entre si, 
por ligações fosfodiéster (grupo fosfato do 
C5’ e o C3 do açúcar) 
*Obs.: essa ligação é de alta energia, e, por isso, é 
estável. É por conta também dessa ligação, que será 
possível encontrar diferentes extremidade na cadeia 
(5’ ou 3’) = polaridade 
 Modelo da dupla-hélice = Duas 
cadeias polinucleotidicas em dupla hélice no 
sentido horário. 
- Cadeias são anti-paralelas (5’->3’ e 3’<- 5’) 
- Pontes de hidrogênio ligam as bases 
complementares das fitas opostas 
 
 
 2 
ORGANIZAÇÃO DO DNA/RNA 
nos cromossomos 
 Genoma = cromossomo ou conjunto 
cromossômico que contém todos os 
genes(DNA) de um organismo(ou de uma 
organela) 
*Obs.: 1 cromossomos = 1 molécula de DNA 
condensada! Nós temos 46 cromossomos em cada 
célula = 46 moléculas de DNA 
 Gene = porção de DNA que(sequencia 
de nucleotídeos) que tem informação para o 
nosso corpo produzir proteína. 
 Cromossomos virais: 
1. única ou dupla fita de DNA ou RNA 
2. circular ou linear 
3. cercado por proteínas 
 Cromossomos Procarioticos 
1. Maioria das bactérias contém um 
cromossomos de DNA de dupla fita circular 
2. Outros procariotos apresentam um ou 
mais cromossomos que podem ser circulares 
ou lineares 
3. Tipicamente arranjados em uma região 
condensada chamada de nucleoide 
 
 
 
 
 
 
COMPOSIÇÃO QUÍM. DO CROMOSSOMO 
EUCARIOTO 
 Cromatina = complexo de DNA e 
proteínas cromossômicas cerca de duas 
vezes mais proteínas que DNA 
 Dois tipo de proteína: 
- Histonas: básicas, de carga +, que 
facilmente se ligam ao DNA(-) 
 > 5 tipos 
- Não histonas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TIPOS DE SEQUENCIA DE DNA 
 DNA centromérico: região 
centromérica, especializado na interação 
com proteínas dos microtubulos e do fuso 
celular durante a mitose/meiose 
 DNA telomérico: nas extremidade dos 
cromossomos, mantém estabilidade do DNA 
nessa região e consiste de repetições em 
“tandem” , papel importante na replicação e 
no envelhecimento celular 
 DNA “single-copy”: de sequencia 
unica 
 DNA de sequencia repetitiva: 
 
 
DUPLICAÇÃO DO DNA
= transmissão do material genético 
 
A DUPLICAÇÃO 
1º) Duplicação dos cromossomos (fase S, de 
síntese de DNA) 
2º) Separação dos cromossomos e divisão 
celular 
 
 
 
 
 
REPLICAÇÃO DO DNA = 
 Mecanismo está baseado no 
pareamento das bases da dupla hélice do 
DNA 
 A estrutura contém a informação 
necessária para perpetuar sua sequencia de 
bases. 
 A replicação é semi-conservativa! = 1 
fita parietal e 1 fita nova 
 A replicação é bidirecional! 
 
 3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O genoma bacteriano constitui um 
único replicon (segmento de DNA que se 
replica a partir de uma origem) 
 Apenas origens completamente 
metiladas podem iniciar a replicação. 
 Cada cadeia(ou fita de DNA) cresce 
em uma direção diferente 
 A DNA polimerase III é responsável 
pela síntese da maior pt do DNA 
-A síntese de DNA ocorre pela adição de 
nucleotídeos a extremidade 3´OH da cadeia 
em crescimento. Os precursores da síntese 
são desoxiribonucleotídeos 5´trifosfatos 
livres. 
 
 
 
 
- Sentido da síntese sempre é 5’  3’ 
- A replicação é um processo extremamente 
fiel. As DNA-polimerases tem atividade 
revisora 
 A síntese do dNA requer um iniciador 
(primer) de RNA 
 
PROCESSOS: 
1) Helicase abre o DNA, rompendo a ligação entre as 
bases 
2) Forma-se a forquilha de replicação 
3) Cada fita é um molde para a nova cadeia de DNA 
4) Primase inicia o processo de fazer um pequeno 
pedaço de RNA, o primer de RNA = ponto de 
iniciação 
5) DNA polimerase se liga ao primer 
6) DNA polimerase adiciona nucleotídeos (bases) 5’-
>3’ 
7) Uma fita é contínua e outra descontínua 
*Obs.: a Fita Lider é continua, já a fita retardatária é 
descontínua, sendo formada por fragmentos de 
Okazaki. 
*Obs.: A Topoisomerase é uma enzima que vai na 
frente da forquilha de replicação, impedindo o 
enrolamento 
8) Exonucleases remove todos primers(de ambas 
cadeias) 
9) DNA polimera preenche todas lacunas do DNA 
10) Ligase conecta os fragmentos. 
 
 
 
TRANSCRISSÃO E PROCESSAMENTO DO RNA
 
DOGMA CENTRAL 
 O DNA pode ser duplicado por meio 
do processo da replicação, que ocorre 
sempre antes das divisões celulares e assim 
o DNA pode ser transmitido para células 
filhas (herança biológica) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O conteúdo informacional do DNA pode 
ser expressp por meio dos processos de 
Transcrissão do DNA em RNAm e Tradução 
do RNAm em proteína. 
 O conjunto destes mecanismos é 
chamado de Expressão Gênica e ocorre 
individualmente para cada gene, de acordo 
com a demanda celular/ do organismo. 
- Todas as funções dos organismos tem 
um elemento hereditário (“receita da 
proteína”) 
 Proteína são as principais efetoras das 
funções orgânicas. Todas as funções tem um 
componente genético. 
 O fluxo da informação é unidirecional 
= refutação da herança dos caracteres 
adquiridos 
 
 
TRANSCRISSÃO DO DNA 
= 1 gene é transcrito em RNAm 
 RNA é sintetizado por meio da ligação 
de nucleotídeos livre da célula e de acordo 
com a informação de cada gene do DNA. 
 
 4 
 Exige participação ativa de enzimas 
específicas e de seus co-fatores. 
 Uma das fitas de DNA serve de molde 
para a síntese do RNA, geralmente um 
mensageiro RNAm, que será posteriormente 
traduzido em uma proteína. 
 Cada gene -> um RNA diferente. 
Alguns RNAs nunca são traduzidos: rRNA e 
tRNA 
 Ocorre no nucleo 
 Pela enzima RNA polimerase 
 
1. Inicio = RNA Polimerase reconhece 
uma sequencia típica de DNA e se liga ao 
gene que será expresso em uma região 
específica: o sítio promotor, onde vai ocorrer 
a abertura das fitas. 
- Fatores de Transcrição (FTs) proteicos interagem 
com a região -10 do promotor e determinam a 
ativação específica de cada gene 
- Forma-se a bolha de transcrissão 
- RNAp ancora na região promotor e dá inicio à 
síntese de RNA 
- Ocorre a incorporação de até 9 nucleotídeos ao RNA 
sem que a enzima se mova 
- Em seguida hã o desacoplamento de um fator 
proteico que permite que a RNAP se desloque e 
comece a fase de alongamento 
- Não há necessidade de primer. 
 
2. Alongamento = maior adição de 
nucleotídeos ao RNA 
 O complexo DNA + RNA sendo 
sintetizado é um hibrido entre os dois tipos 
de polinucleotídeos 
 O transcrito é sempre uma copia fiel 
do trecho codificador, com T substituídopor U. 
 
 
3. Término = fim. Sequencias 
especificas de DNA determinam o fim da 
transcrição. 
- RNAp se liga a estruturas secundaria ou a fatores de 
terminação ali ancorados 
- Há uma desestabilização do complexo DNA/RNA, 
liberando um do outro 
- O mRNA formado é chamado de Transcrito Primário 
ou RNA heterogêno(hRNA). 
 
 
 
ESTRUTURA DO GENE 
 Região Regulatória = nunca é 
transcrita - é nessa região onde o gene é 
ativado ou inibido, onde se forma a chamada 
bolha de transcrissão. Nessa região é onde 
se encontra o sítio promotor, onde a RNAp 
se liga ao DNA p/ dar inicio à transcrissão. 
 Região codificadora = com códons, 
ela é transcrita(copiada) em um RNA 
 Região Terminadora = não é transcrita 
– sequencia especifica de terminação do 
gene 
 
 
 
PROCESSAMENTO DO RNAm 
(=splicing) = É o amadurecimento do 
RNAm, sua modificação e estabilização 
antes dele dirigir ao citoplasma para ser 
traduzido. 
 RNAm IMATURO (hRNA) = com 
introns(trechos de nucleotideos que não são 
traduzidos) 
 RNAm MADURO = sem introns, com 
exons(trechos de nucleotídeos que serão traduzidos) 
1) Adição do Cap: 
2) Poliadenilação: adição de cauda de 
poli, que garante a integridade da outra 
extremidade do hRNA. 
3) Splicing ou Poda de íntrons: íntrons 
são removidos e os éxons são reunidos 
formando o transcrito final, o RNAm maduro. 
– catalizada por enzima splicessomo 
 
 
 
 
 
 
 5 
TRADUÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
= A síntese de um polipeptídio direcionado 
pela sequencia de RNA. 
 
CÓDIGO GENÉTICO 
= é a relação existente entre a sequencia de 
nucleotídeos do RNAm (DNA) e a 
sequencia correspondente de aminoácidos 
na proteína a ser sintetizada. 
 Constituído por tripets / trincas 
(trinucleotideos) que são chamados de 
Códons no mRNA e que correspondem a 
anticódons no tRNA. 
 
3 nucleotídeos = 1 códon -> 1 aminoácidos na proteína 
 
Ex.: códon CCG -> aminoácido prolina na 
proteína. 
 Existem 20 aa que correspondem quase 
sempre aos mesmos triplets nas diferentes 
espécies. 
- tipos de bases nitrogenadas = 64 
combinações 
- 61 triplets são considerados códons de aa e 
3 são códons de terminação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROPRIEDADES DO CÓDIGO GENÉTICO 
 Degeneração(redundância): 1aa é 
codificado por vários códons diferentes 
*Obs.: Exceções: Met e Trp 
 Não ambiguidade (especificidade): 1 
certo códon corresponde a 1 aa específico 
 Universalidade: com poucas exceções, 
o código genético é o mesmo para todos os 
organismos, desde as bactéria até o homem. 
Ex.: códon de iniciação: AUG, códons de 
terminação: UAA, UGA, UAG 
*OBs.: A alteração(perda ou adição ou 
substituição) de uma única base do DNA pode resultar 
em uma proteína incapaz de desempenhar 
corretamente sua função. 
 
tRNA: 
- Braço Aceptor: com 
sequencia conservada CCA 
- Braço Variável: com 
região onde bases variam 
- Braço do Anticódon: que 
 pareia com o códon 
- Braço D: com bases raras 
 
 
 Quando um tRNA está ligado à um aa, 
denomina-se aminoacil-tRNA e o tRNA que 
carrega o peptídeo é dito um peptidil-tRNA. 
 O processo de ligação de 1 aa ao tRNA 
é realizado por enzimas chamadas 
aminoacil-tRNA sintetases (há pelo menos 20 
tipos) 
Aa + ATP -> aa-AMP + PPi 
aa-AMP + tRNA -> aa-tRNA + AMP 
 
 
rRNA: moléculas de RNA que se associam 
a proteínas específicas, as proteínas 
ribossomais (RPs) e constituem os 
ribossomos. São funcionais no citoplasma da 
célula, onde ocorre a síntese proteica. 
 Ribossomos: apresenta 2 subunidades 
e apresenta 3 sítios ativos: 
- Sítio A: chegada de aminoácidos na 
subunidade maior, interage com aminoacil-
tRNAs 
- Sítio P: na subunidade maior, liga-se com f-
Met-tRNA ou com o peptídeo nascente. 
- Sítio E: local de saída dos tRNAs vazios e 
das novas proteínas sintetizadas. 
 Enzimas e proteínas envolvidas: peptidil 
transferase, fatores de iniciação(IFs), fatores de 
elongamentos (EFs), fatores de terminação ou de 
liberação(RFs). 
 Em procariotos a sequencia de 
nucleotídeos no mRNA que fazem a ligação 
ao ribossomo é denominada Sitio de 
Ligação ao Ribossomos(RBS). 
 
 
 
 
 
 
 
 6 
A TRADUÇÃO 
= Processo em que o mRNA serve de fonte 
de informação para a síntese de um 
polipeptideo através da interação com o 
tRNA, o rTNA e os aminoácidos do 
reservatório (pool) intracelular. 
 No citoplasma 
 O mRNA maduro é traduzido de acordo 
com o código genético, a partir do códon de 
iniciação AUG, específico para metionina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DESCRIÇÃO DO PROCESSO DE SÍNTESE 
PROTEÍCA 
INICIAÇÃO: formação do complexo de 
iniciação com mRNA, ribossomos e fMet-
tRNA: (met=metionina= AUG) 
 Subunidade < no sítio RBS do mRNA 
 tRNA com o aminoácido formil 
metionina 
 Subunidade> 
 Esta fase necessita de proteínas 
auxiliares: fatores de iniciação(IFs); 
diferentes em pro e eucariotos 
 Sítio P contém o tRNA com formil-
metionina e o sítio A contém o códon para o 
aa seguinte. 
 
ALONGAMENTO E TRANSLOCAÇÃO: 
cada aminoacil-tRNA é adicionado ao sítio A 
pela ação de um Fator de Alongamento 
(EFtu) e o peptídeo nascente fica localizado 
no sítio P. 
 
 
 
 
 
 
 O crescimento é sempre no sentido 5’-
>3’. O aa ligado ao tRNA localizado no sítio A 
é transferido ao sítio P pela peptidil-
transferase, formando-se uma ligação 
peptídica entre cada dois aa subsequentes. 
 Em seguida o ribossomos desloca-se 3 
nucleotídeos(1 codon) e o tRNA sem aa é 
liberado, o peptidil-tRNA move-se do sítio A 
para o P e um novo triplet é exposto no sítio 
A. 
 Um novo aminoacil-tRNA com o 
anticódon correspondente ao códon exposto 
é incorporado À cadeia e segue-se asíntese 
do peptídeo. 
 O movimento de translocação requer 
um outro fator proteico (EF-G) 
 A direção da tradução é a mesma da 
transcrição. 
 
TÉRMINO: Ocorre quando o ribossomo 
encontra o códons de terminação no sítio A 
(UAG, UAA, UGA). O reconhecimento destes 
códons é realizado por proteínas conhecidas 
como fatores de terminação(IRs), 
ocasionando assim, a liberação do 
polipeptídeo e a dissociação do complexo. 
 O conjunto formado por um mRNA 
unido a vários ribossomos é chamado de 
polissomo/ poliribossomo. 
*Obs.: A proteína sempre tem um número de 
componentes menor do que o mRNA, que é sempre 
menor do que o transcrito primário *** o tamanho do 
transcrito primário (não o mRNA) define a região de 
um gene. 
 
 
 
 
 
MUTAÇÃO E REPARO DO DNA
 
MUTAÇÃO = Mudanças na sequencia de 
nucleotídeos de um gene 
 Maiores fontes de variabilidade 
genética e permitem a adaptação dos 
organismos e ambientes em modificação 
 
 7 
 Podem ser deletérias, sendo a base 
genética das doenças 
 Seu estudo pode facilitar a 
compreensão de sistemas biológicos nos 
quais o gene mutado atua 
 Taxa média de mutação: 10 na -4 a 10-
7 mut/lócus/ geração 
 
EM QUE CÉLULAS QUE OCORREM: 
 Somáticas = todas as outras 
- Mutações transmitidas p/ células filhas que 
se originam a partir da célula mutada 
- Afetam apenas algumas células do próprio 
indivíduo em que ocorrem 
- Podem ter consequências, como o câncer, 
naquele indivíduo 
 
 Germinativas = dão origem aos 
gametas (nos ovários e testículos) 
- Mutações podem ser passadas para a 
próxima geração 
- Afetam todo o organismos que herda 
 
 
MUTAÇÕES GÊNICAS = Afetam um 
único gene 
DE PONTO = modificam um único ar de 
bases num gene 
 Substituições de bases (transição / 
transversão) – efeito depende do impacto 
sobre a função da enzima. *causam alterações 
no módulo de leitura do RNA. 
- Transição: substituição de uma base de um 
mesmo grupo Químico. 
Ex.: purina -> purina (G ->A) 
- Transversão: substituição de base de um 
grupo químico por outro grupo químico. 
Ex.: purina -> purimidina (G ->C) 
*Obs.: transversões acumulam mais com o tempo 
 Inserções e deleções de bases 
(“indels”) 
- Inserção: adição de bases 
- Deleção: remoção de bases 
*Obs.: adições e deleções de múltiplos de três 
nucleotídeos não são alteradoras do módulo de leitura 
do RNA 
 
DE EXPANSÃO DE REPETIÇÕES DE 
TRINUCLEOTÍDEOS. Síndrome do X-frágil 
 Gene FMR-1: é variável o nº de 
repetições CGG, entre o promotor e o códon 
de iniciação. 
 Metilação anormal do promotor; gene 
não é transcrito. 
 
MUTAÇÃO “SPLICE-SITE” (de junção entre 
intron e exon) = alteração que resulta em 
uma sequencia modificada de RNAm 
maduro: contém introns ou perdeu exons. 
 Na proteína pode faltar ou sobrar 
aminoácidos 
 
 
EFEITOS DAS MUTAÇÕES 
Sobre a estrutura da proteína 
 COM SENTIDO TROCADO = Alteração 
em um códon que, consequentemente, muda 
o aminoácido na sequencia proteica. 
 SEM SENTIDO = troca de um códon de 
aminoácidos por um códon de parada, 
gerando uma proteína “truncada” 
*Obs.: dependendo do lugar da mutação, a troca pode 
fazer a proteína perder sua função ou não 
 FRAMESHIFT (no módulo de leitura): 
inserção ou deleção de pares de base 
produzem alteração da leitura de toda a 
sequencia de códons a seguir, podendo 
até gerar códon de parada. 
 SILENCIOSA = altera o códon, mas 
devido à redundância do código genético, o 
códon mutante codifica o mesmo 
aminoácido 
- não há efeito fenotípico 
 NEUTRA = com sentido trocado, que 
altera a sequencia de aa. da proteína, mas 
não afeta a sua função, pois o aminoácido 
original é substituído por outro 
quimicamente similar. Ex.: aa acido -> aa. 
ácido 
 
Efeitos das mutações 
 Efeito direto = mutações sobre o 
genótipo é a geração de novos alelos 
- Polimorfismo: existência de 1 ou mais 
alelos na população, com frequencia de mais 
d e1%. 
 Efeito sobre o fenótipo é a geração de 
indivíduos mutantes. 
- Se a função da proteína é afetada, surge a 
variação no fenótipo 
 Mutação reversa: altera o fenótipo 
mutante de volta ao selvagem 
 
 8 
 Mutações com perda de função: 
ausência completa ou parcial do 
funcionamento normal da proteína 
 Mutações com ganho de função: produz 
uma característica nova, ou faz com que uma 
característica apareça em tecidos impróprios 
 Mutações letais: causam a morte 
prematura 
 
 
MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS = 
ausência de tratamento com mutágeno 
conhecido e resultam de funções celulares 
normais ou de interações aleatórias com o 
ambiente 
 
ERROS NA DUPLICAÇÃO DO DNA: mal-
pareamento, deslizamento. 
 Deslizamento unifilamentar: 
deslizamento de replicações em áreas de 
DNA repetitivo(tandem) -> “alça 
unifilamentar” 
> Alça no filamento recém-sintetizado: 
inserção 
> Alça no filamento molde: deleção 
 Tautomeria: átomos de H podem se 
mover de uma posição para outra numa 
purina ou pirimidina, ocasionando oscilação 
no pareamento de bases. 
 Mismatch: se a base estiver na forma 
tautomérica rara no momento da duplicação 
do DNA. 
 
CROSSING OVER DESIGUAL 
 
 
 
 
 
 
LESÕES ESPONTÂNEAS: desaminações e 
depurinações. 
 Depurinações: interrupção da ligação 
covalente que liga uma purina ao átomo de 
carbono11 da desoxirribose 
- Forma sítio AP. 
 Desaminações: desaminação de 
Citosina gera Uracil -> se não corrigida, 
Uracil pareia com adenina 
- conversão de par G-C em T-A 
- Desaminação de 5-metilCitosina gera 
Timina -> transições C para T 
 
DANOS OXIDATIVOS DE BASE = espécies 
de oxigênio são produzidas como 
subprodutos do metabolismo aeróbico normal 
( superóxido, peróxid de hidrogênio, radicais 
hidroxila) 
- Podem causar dano oxidativo ao DNA e/ ou 
a seus precursores (ex.: GTP) 
- Ao longo do envelhecimento acumulam-se 
mutações devidas ao dano oxidativo, 
 
 
MUTAÇÕES INDUZIDAS = 
produzidas quando um organismo é exposto 
a um agente mutagênico que aumenta a taxa 
de mutação acima do nível basal. 
MUTAGÊNICOS QUÍMICOS: 
 Análogos de bases: substâncias 
similares as bases nitrogenadas do DNA que 
ocasionalmente são incorporados no lugar 
das mesmas. 
 Agentes alquilantes: adicionam grupos 
alquil (etil ou metil) ao DNA. 
 Agentes intercalantes: introduzem- se 
pares de bases adjacentes da dupla hélice, 
causando adições ou deleções de uma ou 
mais bases. Ex.: proflavina e acridina. 
 
MUTAGÊNICOS FÍSICOS: 
 Radiações ionizantes: 
- Raios X(gama e raios tóxicos): desloca 
elétrons dos átomos que encontra em sua 
trajetória, criando rastro de radicais livres e 
íons radioativos -> altera a estrutura das 
bases e quebra ligações fosfodiéster do DNA 
(quebras de cadeia simples e duplas) 
 
 
INTEGRIDADE DO DNA 
O DNA está em constante ameaça de 
agressão por mutágenos, mas mesmo assim, 
a taxa de mutação continua baixa, porque... 
 Capacidade de revisão de erros de DNA 
polimerase (atividade exonuclease 3’-
5’) 
 Prevenção do dano ao DNA 
 Existência de vários Sistemas de 
Reparo do DNA 
 Redundância dos Sistemas de Reparo 
 
PREVENÇÃO DO DANO AO DNA 
 
 9 
 Sistema de detoxificação de radicais 
superóxido 
 
 
 
 
 
REPARO DO DNA 
ETAPAS: 
1) Detecção: o trecho danificado de DNA é 
reconhecido 
2) Excisão: o trecho danificado de DNA é 
excisado (removido) 
3) Polimerização: nucleotídeos danificados 
são substituídos por nucleotídeos íntegros, 
geralmente utilizando o outro filamento como 
molde 
4) Ligação: os espaços abertos no 
arcabouço açúcar-fosfato são preenchidos. 
 
 Reparo direto = na presença de luz 
visível, uma fotoliase se liga ao dímero e o 
quebra, recuperando a sequencia original (de 
bactérias a eucariotos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Reparo por excisão de nucleotídeos 
dependente de homologia. 
 
 
DOENÇAS DO REPARO DO 
DNA: 
 Ataxia telangiectasia 
 Bloom syndrome 
 Cockayne’s syndrome 
 Fanconi’s anaemia 
 Progeria 
 Rothmund-Thomson syndrome 
 Trichothiodystrophy 
 Werner syndrome 
 Xeroderma pigmentosum 
 
 
MUTAÇÕES CROMOSSOMICAS 
= afetam o numero ou a estrutura do 
cromossomos 
 
 
 
GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO: ODONTOGENES
 
DESENVOLVIMENTO ONTOGÊNICO: 
 Do zigoto ao nascimento 
 Nas diversas etapas da vida 
 
ATIVAÇÃO INICIAL DO 
DESENVOLVIMENTO 
 
 
 
 
 
DESENVOLV. EMBRIONÁRIO 
 Primeiros compreendidos: Christine 
Nusslein-Volhard, Drosophila melanogaster, 
mutantes homeócitos, Nobel de Medicina 
1995. 
 Agem de forma extremamamente bem 
regulada no tempo e no espaço. 
 
 
 
 
 10 
MUTANTES HOMEÓTICOS 
= mutantes que tem uma certa parte normal 
do corpo colocada em posição errada. 
Ex.: bithorax tem dois pares de asas ao invés 
de um só par. 
Ex.: Drosophila melanogaster 
 
EMBRIOGENESE EM DROSOPHILA: 
 
*Obs: genes bicoides -> gap genes -> regra dos pares 
genes -> genes segmentos polarizados -> 
(homeoticos) 
 
GENES HOMEÓTICOS (HOM): 
= Codificam fatores de transição que 
controlam a expressão de genes 
responsáveis por estruturas anatômicas 
particulares tais como asas, patas e antenas. 
 Incluem uma sequencia de 180 
nucleotídeos chamada de heomeobox, que 
é traduzido em uma região de 60 
aminoácidos, chamados de 
homeodomínios. 
 O homeodomínio da proteína 
homeolítica é envolvido na ligação com o 
DNA. 
 
 
GENES HOMEOBOX (HOX) 
 Genes Hox são os homólogos 
vertebrados dos genes HOM-C de 
Drosophila, e partilham papéis conservados 
no estabelecimento do eixo anteroposterior 
do embrião. 
 Encontrados em muitos organismos, 
incluindo vermes, peixes, sapos, aves, 
mamíferos e plantas. 
 Nos cromossomo, ocorrem em grupos 
clusters e a ordem relativa dos genes dentro 
destes clusters é conservada entre os 
organismos. Quer dizer, que a ordem destes 
em Drosophila e no camundongo é a mesma! 
 Além disso, a ordem dos gene HOX nos 
cromossomos está relacionada à sua 
expressão ao longo do eixo antero posterior 
dos organismos. 
 Em mamíferos há 4 clusters Hox 
localizados em diferente cromossomos: 
HOXA, HOXB, HOXC e HOXD em humanos; 
Hoxa, Hoxb, Hoxc e Hoxd no camundongo. 
 Clusters provavelmente surgiram por 
duplicações de um único complexo Hox 
ancestral. 
 Genes Hox que ocupam a mesma 
posição em clusters diferentes são chamados 
parálogos. Ex.: HOXa4, Hoxb4, Hoxc4 e Hoxd4 
- Mamíferos = 13 grupos parálogos 
- Genes dentro de grupos parálogos tem alto 
grau de homologia de sequencia de 
nucleotídeos e padrões de expressão muito 
similares. Genes Hox determinam a forma, o 
número e a evolução de partes do corpo 
que se repetem, como o número e o tipo de 
vértebras em animais com coluna vertebral. 
 
*Obs.: a maioria dos animais, não importando como 
são diferentes na aparência, compartilham inúmeras 
famílias de genes que regulam os aspectos maiores 
da construção dos padrões corporais. 
 
 
ODONTOGENES 
= genes do desenvolvimento dentário 
 
DESENVOLVIMENTO DENTÁRIO EM 
MODELO ROEDOR: 
 
 
 Estágio botão: ectoderma espesso -> 
placóide -> brotamento no 
mesênquima derivado da crista 
neural 
- Sinais epiteliais (genes 
expressos) -> mesênquima -> 
condensa-se em torno do broto 
 
 11 
 
 Estágio de capuz: 
epitélio cresce e circunda o 
mesênquima da papila 
dental 
 Estágio de sino: 
odontoblastos e 
ameloblastos diferenciam na 
interface do epitélio e do 
mesênquima -> matrizes da 
dentina e do esmalte -> 
forma final da coroa 
dentária. 
 
 
MOLÉCULAS DE SINALIZAÇÃO PARÁCRINA 
DE DIFERENTES FAMÍLIA GêNICAS FAZEM A 
COMUNICAÇÃO CELULAR DURANTE O 
DESENVOLVIMENTO DENTAL: 
 Interações entre ectoderma e 
mesênquima: 
- TGFB = fator de crescimento transformante 
- FGF = fator de crescimento de fibroblastos 
- SHH = 
 Comunicação dentro da mesma 
camada tissular: 
- Ectodisplasina = molécula sinalizadora da 
família do tumor necrosis factor (TFN) e seu 
recepor Edar -> sinalização entre 
compartimentos ectodérmicos nos germes 
dentários 
 Sinais regulam genes como: fatores de 
transcrição e receptores de sinais -> 
competência das células para responder aos 
próximos sinais, a sinais recíprocos e assim 
por diante. 
 
 
Fgf8 e BMp4 
Fgf = fator de crescimento de 
fibroblastos 
Bmp4 = (boné mophogenic 
protein4) proteína formadora 
de osso 
 
 Polaridade do epitélio 
determinada pelos esses 
genes. Bmp4 (expresso 
distalmente) e Fgf8(expresso 
proximalmente – mais perto 
do crânio) 
 Dentes na região do Fgf8 -> molares 
 Dentes na região Bmp4 -> incisivos 
*Obs.: a seguir, o padrão de expressão de Bmp4 e 
Fgfg8 muda e os locais dos primórdios pelas 
interações entre essas duas mesma moléculas no 
epitélio. 
 
 
 
 
 
Pax 9 NO DESENVOLV. DENTÁRIO 
= é um fator de transcrição cuja expressão no 
ectomesênquima é crítica para o inicio da 
morfogênese dental. 
 Fgf8 induz a expressão de Pax9 no 
ectomesênquima adjacente 
 Bmp4 inibe a expressão de Pax9. 
 Em camundongos deficientes em Pax9, 
o desenvolvimenro cessa precocemente. Em 
humanos, oligodontias estão associadas a 
mutações em Pax9. 
 
 
 
 
 12 
SINALIZAÇÃO RECÍPROCA DURANTE 
FASES INICIAS DO DESENVOLVIMENTO 
DENTÁRIO 
 Estágio inicial = epitélio induz 
desenvolvimento. 
- FGFs e Bmps atuam diferncialmente sobre 
a expressão de Pax9 e Msx1 no 
mesenquima. 
 Estágio de broto = mesenquima 
domina o desenvolvimento dental. 
- Pax9 e Msx1 provavelmente mantém a 
expressão mesenquimal de Bmp4. 
- Bmp4 sinaliza de volta para o epitélio e 
induz p21 e Msx2 associados com apoptose. 
- Células do centro da camada epitelial 
escapam do ciclo celular (linha pontilhada) 
 Estágio de capuz = nó de esmalte 
secreta fatores apoptóticos do próprio nó. 
- Simultaneamente, secreta Fgfs 
estimulantes da ploriferação em 
compartimentos celulares adjacentes. 
 Pax9, Msx1 e activina bA são 
essenciais no mesênquima para a 
morfogênese dentária proceder de estágio de 
broto para estágio de capuz enquanto LEf1 é 
essencial no epitélio dental. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O modelo de expressão de genes 
homeobox no padronamento dentário. A 
expressão em rede de genes homeobox na 
mandíbula produz um código que define o 
tipo dentário. Bapx1, Barx1, Dlx, Gsc, Msx, 
Pitx. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ROTA DE SINALIZAÇÃO NOTCH 
 Evolutivamente muito conservada. 
 Sinais trocados entre receptores Notch 
controlasm formação, desenvolvimento e 
diferenciação de todos os órgãos e tecidos 
animas = determina destino de diferentes 
células vizinhas, também atua no 
desenvolvimento dentário. 
 
 Dentes extra(supernumerários) podem 
ser induzidos a crescer na mandíbula de 
camundongos por inativação seletiva de um 
único gene: Apc. 
 
 
 
CROMOSSOMOS: ANOMALIAS NUMÉRICAS E ESTRUTURAIS
 
CÁRIOTIPO HUMANO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Bandas mais escuras = DNA mais 
compactado 
 
 Nos humanos = 46 cromossomos – o 
número de cromossomos não tem haver com a 
semelhança entre as espécies 
 Na metáfase, o DNA está muito 
compactado! 
 
RELEMBRANDO... 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 13 
ANEUPLOIDIAS = ALTERAÇÕES 
NÚMÉRICAS 
 Trissomia do cromossoma 13 = lábio 
loburino 
 Trissomia do cromossomo 21 = 
síndrome de Down = 47, XX, 21 
 Triploidias = resultado de um 
corpúsculo polar que não se separa do óvulo 
ou de dois espermatozoides que entram ao 
mesmo tempo antes de fechar a barreira 
nuclear para algum deles = morte precoce 
 3 cromossomas sexuais 
 Apenas 1 cromossomos sexual X 
*Obs.: monossomias são mto mais graves que as 
trissomias - monossomias geralmente viram aborto 
 
 
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS 
- Deleções 
- Inversões 
- Translocações = troca de pedaços entre 
cromossomos 
 
*Obs.: Os cromossomos 13,14,15, 21 e 22 são 
acrocêntricos e tem na ponta do braço curto uma não 
compactação, onde fica o DNA ribossômico = facilita 
translocações roberaxonias 
* Obs.: isocromosso = que teve uma separação errada 
= ao invés de separar um braço longo e um curto para 
cada lado, separou os dois curtos dos dois longos 
* Cromossomos em anel = a quebra das extremidade 
se solda em errado formando um anel 
 
 Microdeleções = perda de pequena 
parte do DNA de um cromossomo, não 
detectável na cariotipagem usual. 
- Detectada a partir de cariótipos de alta 
resolução, FISH ou PCR 
- Ex.: síndrome de DiGeorge = deleção 
22q11.2 = ausência do timo e paratireoides = 
problemas cognitivos e comportamentais; 
retardo mental e anomalias cardíacas. 
- Ex.: síndrome de Miller-Diecker = deleção 
17p13.3 = lisencefalia (retardo mental) e 
dismorfias faciais como afundamento 
bitemporal, nariz arerbitado, estrias verticais 
na testa e mandíbula pequena. 
 
LEGENDA 
Primeiro Número = em qual par de cromossomos 
Letra = em qual braço (p = curto / q = longo) 
Segundo número = em qual banda 
 
 
CROMOSSOMOS SEXUAIS 
X = Tem alguns genes autossômicos 
importantes 
Y = genes SRI = fazem a diferenciação de 
gônada para testículo 
***Área de pareamento para fazer mitose 
 
Ex.: A síndrome de TURNER é 
uma anomalisa de cromossomos 
sexuais. 
 
 
PERGUNTAS: 
1. Quando você suspeitará que um 
paciente seu precisa de um exame de 
cariótipo? Quando apresenta características 
clínicas dessas síndromes já descritas ou 
quando apresentá muitas más formações 
que não tem explicação clínica. 
2. Imagine que você tem, sob sua 
responsabilidade uma criança recém 
nascida, muito malformada que vai morrer 
anãs próximas horas. Por que fazer seu 
cariótipo? Quando não seria necessário fazÊ-
lo? Para identificar a causa correta, e ver se 
tem algum defeito de cariótipo que poderia 
ser herdado, e prevenir que haja outra 
criança com o mesmo problema. Não seria 
necessário se houvesse um diagnóstico 
adequado. 
3. O que é mais grave: aneuploidia 
(anormalidade numérica) de autossomos ou 
de cromossomos sexual, por que? 
Autossomos, pq os sexuais tem menos 
genes somáticos de organização do corpo do 
que os autossomos. 
 
 
CROMOSSOMOPATIAS 
= uma categoria de doenças genéticas 
causadas por alteração nos cromossomos 
Ex.: síndrome do cri-du-chat, trissomia do 
cromossomo 13, síndrome de down. 
Trissomia do cromossomo 18. 
 
 
 
 
 14 
MOLA HIDATIFORMES: Placenta consiste 
de massa desorganizada 
- Parcial: 69 cromossomos 
- Mais comum: 23 maternos, 46 paterno 
- Quando o material adicional é materno: 
placenta pequena e ocorre algum 
desenvolvimento embrião 
- Quanto o material adicional é paterno: 
placenta grande e o embrião não se 
desenvolve 
- completa: 46 cromossomos (todos 
paternos) = risco de desenvolvimento de 
coriocarcinoma. 
 
IMPACTO DAS CROMOSSOMOPATIAS: Abortos de 1 trimestre: 50% 
 Natimortos: 5% 
 Nativivos: 0,7% 
 Fetos da mãe> 35 anos: 2,0% 
 Fetos da mãe> 45 anos: 5,0% 
 
 
SÍNDROME DE DOWN 
 
 Clínica: 
- hipotonia (diminuição do tônus muscular) 
- hiperextensibilidade articular 
- broaquiocefalia (achatamento do crânio) 
- perfil facial achatado 
- Ponte nasal achatada 
- Fendas palpebrais obliquas 
- Boca permanente aberta 
- Língua protusa 
- Orelhas de baixa implantação 
- Pregas epicântricas 
- Aumento da prega nucal 
- Clinodactilia do 5º dedo 
- Bacias displáticas 
- Aumento da distancia entre o 1º e 2º dedo 
do pé. 
- extrema variabilidade 
- retardo mental 
- retardo de crescimento (curvas próprias) 
- Microcefalia 
- Cardiopatia congênita 
- Mais risco de leucemia (10 a 30x10) 
- Hipotireoidismo 14ongênito 
Susceptibilidade a infecções 
- Alterações oftalmológicas: blefarite, 
estrabismo e nistagmo 
- Disturbios otorrinolaríngológicos 
- Malformações do aparelho digestivo 
- Instabilidade axial = pescoço mole 
- Malformações urinárias 
- Odontológicas: ausência congênita de 
dentes, atraso da erupção dentária, 
alteração do tamanho e morfologia dos 
dentes, doença periodontal 
- Doença de Alzheimer precoce 
 
 Tratamento: 
- Estimulação precoce 
- Condutas antecipatórias clínicas 
- suporte psicológico 
Psicopedagogia 
- Fisioterapia 
- Fonoaudiologia 
-Terapia ocupacional 
 
 Cariótipo = trissomia do cromossomo 
21 
- Translocação robertsoniana também (entre 
14 e 21) 
- O risco de síndrome de down aumenta junto 
com a idade da mãe! 
 
 Risco de recorrência: 
- Trissomia livre: 1% mais idade materna 
- Translocação: 15% 
- Mosaico: 1% 
 
 Diagnóstico pré-natal: 
- Translucência nucal 
- Triagem sérica 
- Amniocentese 
- Biopcia do covilo corial 
 
 
TRISSOMIA DO 18 (EDWARDS) 
 
 
 15 
TRISSOMIA DO 13 (PATAU) 
 
 
 
SÍNDROME DE KLINEFELTER 
= 2 cromossomos X e 1 Y 
 
 
 
 
 
 
 
SÍNDROME DE TURNER 
 
 
 
QUESTÕES INTERESSANTES: 
 Frequência ao nascimento maior do que 
frequência de abortos 
 Frequência de cariótipos: 
- 50% 45, X 
- 25% alterações estruturais 
-25% mosaicos 
 Necessidade de dois X no 
desenvolvimento embrionário? 
 Não altera com a idade materna = a 
falta de cromossomos X é de origem paterna 
 Infertilidade= Um X para 
desenvolvimento do oócito. Dois X para a 
manutenção do oócito: degeneração 
gonodal. 
 
 
 
IMUNOGENÉTICA
 
IMUNIDADE 
= capacidade do organismo de reconhecer 
substâncias que considera estranha; um 
microrganismo infeccioso 
= capacidade do organismo de reconhecer 
um componente endógeno próprio do 
organismo ou resposta exacerbada contra 
agentes exógenos 
 Levando a uma resposta imunológica 
 
 
IMUNIDADE INATA/NATURAL 
= 1ª linha de defesa contra microrganismos 
 Mecanismos de defesa celulares e 
bioqúimicos 
 Componentes: 
- Barreiras físicas e químicas(substancias 
químicas antimicrobianas produzidas nas superfícies 
epiteliais) 
- Barreira Celular: células fagocíticas 
(neutrófilos e macrófagos), células 
dendríticas e Células natural killer. 
- Barreira proteica: sistema complemento e 
citocinas 
 
 
IMUNIDADE ADAPTATIVA 
= Estimulada pela exposição sucessiva a 
determinado microrganismo 
 
 16 
 Especificidade: habilidade de distinguir 
entre diferentes substâncias 
 Memória: Habilidade de responder de 
forma mais vigorosa em uma segunda 
infecção 
 Diversidade: Responde contra uma 
ampla variedade de antígenos – existem 
diversos receptores em sua superfície (10^7 
à 10^9) 
 Principais componentes: 
- Linfócitos T = efetores, podem ativar a 
destruição de células infectadas ou ativar 
outras células do sistema imune (TCD4) 
- Linfócitos B = produzem anticorpos 
 
IMUNIDADE HUMORAL = principal 
mecanismo de defesa contra microrganismos 
extracelulares e toxinas 
 Linfócitos B produzem anticorpos 
 Anticorpos secretados podem ligar-se 
aos microrganismos e ajudar na eliminação 
 Anticorpos especializados: 
1. Promover a fagocitose 
2. Liberação de mediadores inflamatórios 
 
IMUNIDADE CELULAR = principal 
mecanismo de defesa contra microrganismos 
intracelulares e vírus 
- Função de auxiliar e recrutar outras células 
do sistema imunológico ou matar as células 
infectadas. 
 Linfócitos T auxiliar (Th): ativam 
outras células do sistema imunológicos 
 Linfócitos T citotóxico (Tc) : atuam 
diretamente nas células infectadas, induzindo 
a apoptose delas. 
 
 
ANTÍGENOS E ANTICORPOS 
Antígenos = Qualquer substância com a 
capacidade de se ligar aos receptores de 
células do sistema imunológicos, gerando ou 
não uma resposta imunológica 
Imunógenos = Aqueles antígenos que 
geram uma resposta imunológica, ou seja, 
são reconhecidos como algo que o corpo 
deve combater 
Epítopos = Como normalmente ass 
proteínas são muito grandes, o anticorpo 
consegue se ligar a apenas uma parte da 
moléculas. Essa região de ligação do 
anticorpo se chama epítopo/ determinante. 
 
Anticorpos: sintetizados somente pelas 
células da linhagem de linfócitos B, existindo 
em duas formas: 
1. Ligados à membrana 
2. Soluveis 
 Funções efetoras: 
1. Neutralização dos microrganismos ou 
produtos microbianos 
2. Ativação do sistema complementos 
3. Opsonização dos patógenos 
4. Citotoxicidade mediada por célula 
5. Ativação de mastócitos 
 Anticorpos possuem as mesmas 
características estruturais, mas diferenças na 
região de ligação ao antígeno. 
- Região constante – classes/ isotipos: IgA, 
IgD, IgE, IgG, IgM 
*Obs.: a meia vida do IgG é maior do que a dos outros 
 Dependendo da região Fc do anticorpo 
que está ligado à determinado antígeno, a 
resposta pode mudar 
 
Ligação antígenos e anticorpos = envolve 
a ligação não-covalente e reversível 
 Afinidade = força de ligação existente 
entre o anticorpo e o antígeno. 
 Avidez= Força geral de ligação. 
- Leva em conta a ligação de todos os locais 
a todos os epítopos disponíveis. 
 Um anticorpo pode ter baixa afinidade, 
mas elevada avidez, pois se liga a vários 
epitopos ao mesmo tempo. É o caso do IgM 
 
 
SISTEMA MHC/HLA 
 
RESPOSTA CELULAR: depende da 
apresentação de antígenos pelo MHC para 
que ela possa ocorrer. 
 Mediada por células TCD4+ e CD8+ 
através do reconhecimento de peptídeos 
ligados a uma molécula de MHC 
- Os peptídeos se encaixam na molécula de 
MHC, ficando disponíveis para o 
reconhecimento pelo TCR. 
 
MHC = Complexo maior/ principal de 
Histocompatibilidade 
 MHC de classe I (MHC-I) = interage 
com células TCD8+, presente em todas 
células nucleadas do organismo 
 
 17 
- Liga peptídeos com 8-12 aminoácidos 
- Envolvidos em respostas citotóxicas 
- Peptideos gerados no ambiente intracelular. 
 MHC de classe II (MHC-II)= células 
apresentadoras de antígenos (macrogagos e 
neutrófilos), TCD4+. 
- Liga peptídeos maiores ( até 30) 
- Envolvido em respostas auxiliares 
- Peptídeos gerados a partir da quebra de 
proteínas do ambiente extracelular 
 
 
SISTEMA HLA = antígeno leucocitário 
humano = é o MHC em humanos 
- Cada organismo possui um nome diferente 
para o MHC. 
 Genes no braço curto do cromossomo 
6. 
 São os mais polimórficos 
 Funções: 
- Codificam glicoproteinas das membranas 
das células nucleadas 
- Reconhecem linfócitos T durante a resposta 
imunológica 
- Reconhecem o próprio e o não próprio 
- Apresentam antígenos aos linfócitos T. 
 HLA Classe I = A, B e C 
 HLA Classe II = DP, DQ e DR 
 Sistema de Herança genética = genes 
expressos de forma codominante (Não há 
domínio de um ou outro) 
- Herança haplotípica (conjunto de alelos em 
bloco = HLA – A+B+C+DR+DQ) de cada 
genitor. 
 Sistema de Herança HLA = 
mandeliana clássica 
- 50% materno e 50% paterno = 25% dos 
filhos de serem idênticos, 25% totalmente 
diferentes e 50% parcialmente idênticos. 
 Estudos do HLA = Transplante de 
órgãos sólidos e TCHT + Estudo de 
populações (imunogenéticas) e Associação 
com doenças 
 
 
 
GRUPOS SANGUÍNEOS 
 
SISTEMA ABO 
 Descoberto por Karl Landsteiner no começo do 
século XX; 
 Os epítopos do sistemaABO são resíduos 
terminais encontrados nos hidratos de carbono 
presente na superfície das células (hemácia, linfócitos, 
plaquetas, endotélio capilar...) e secreções(saliva, 
leite...) 
 O lócus ABO esta localizado no braço longo do 
cromossomo 9; 
 A heterogeneidade fenotípica do sistema 
sangüíneo ABO é devido à diferença estrutural do 
gene das glicosiltransferases, que são responsáveis 
pela transferência dos resíduos específicos de 
açúcar, ao substrato H, e os convertem ao antígeno A 
ou B 
 Todos indivíduos normais sintetizam 
uma glicana central, chamada de antígenoO, 
que é ligada principalmente a proteínas da 
membrana plasmática. 
- Uma fucosiltransferase, que adiciona uma 
fração de ficose no antígeno O = geração de 
antígeno H 
- Uma glicosiltranferase(codificada pelo 
cromossoma p) modifica ainda mais o 
antígneo H. 
 
 
 
 18 
 Indivíduos que são homozigóticos para 
o alelo O não conseguem prender açucares 
terminais ao antígeno H e expressam 
somente o antígeno H. 
*Obs.:O antígeno H é um carbohidrato produzido pela ação 
da enzima a-2-L-fucosiltransferase codificada no 
locus FUT1 do cromossomo 19, na posição q13.3, sendo 
portanto, geneticamente independente do locus ABO. 
 
 
 
 Fenótipo Bombain = não apresenta 
atígeno H= não podem receber sangue do 
tipo O, A, B ou AB. 
 
 
DOENÇAS IMUNOLÓGICAS 
 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 Algumas são muito raras e outras 
relativamente comuns 
- Deficiência seletiva de IgA 1:500 indivíduos 
- Outras mais raras 1:100.00 indivíduos. 
 Defeitos nos genes autossômicos 
afetam igualmente ambos os sexos 
 Defeitos nos cromossomos X ocorrem 
mais frequentemente em homens 
 
 Quando suspeitar? 
- Infecções invasivas ou fatais; 
- Infecções recorrentes ou prolongadas, associadas a 
retardo do crescimento pondero-estatural; 
- Infecções causadas sempre pelos mesmos 
microrganismos ou por patógenos de baixa virulência; 
 - Infecções causadas por cepas provenientes de 
vacinas atenuadas; 
 - Resposta lenta e/ou inadequada a antibioticoterapia 
habitualmente utilizada; 
 - Elevados riscos de complicações e hospitalizações 
devidos às infecções. 
 Sinais de alerta: 
1. Quatro ou mais episódios novos de otite no período 
de um ano 
2. Duas ou mais pneumonias no período de um ano 
3. Estomatites de repetição ou monilíase por mais de 
dois meses 
4. Abscessos de repetição ou ectima 
5. Um episódio de infecção sistêmica grave 
(meningite, artrite séptica, septicemia) 
6. Infecções intestinais de repetição ou diarreia 
crônica 
7. Asma grave, doença do colágeno ou doença 
autoimune 
8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por 
micobactéria 
9. Fenótipo clínico de síndromes associadas às 
imunodeficiência 
10. História familiar de imunodeficiências 
 
DEFEITOS NAS CÉLULAS B 
= deficiência nos anticorpos 
 Agamaglobulinemia ligada ao X = falha 
no amadurecimento do linfócito B, mutação 
na Bruton tirosina cinase. 
- Ausência de gamaglobulina no sangue 
- Muito comum 
- Mulheres portadoras – cromossomo X 
inativado 
- Complicações infecciosas reduzidas por 
injeções de gamaglobulinas agrupadas 
 
DEFEITOS na ATIVAÇÃO de CÉLS B e T 
 
 
 
 
 
 
 
 
 19 
DEFICIENCIAS DE ISOTIPOS DA 
IMUNOGLOBULINA SELETIVA 
 Deficiência de IgA seletiva 
- Afeta 1 em 700 caucsianos 
- Formas clínicas variáveis 
 Deficiências da subclasse IgG seletiva 
- IgG3 em adultos e IgG2 em crianças 
 
IMUNODEFEICIENCIA PROVOCADA POR 
DEFEITOS NA MATURAÇÃO DE CÉLULAS 
B E T –SCID 
 Síndrome de DiGeorge 
 
DEFEITOS NA FAGOCITOSE: 
 Doença granulomatosa crônica 
 Doença de adesão leucocitária (LAD) 
 Hyper IgE syndrome (Síndrome de Job) 
 Síndrome de Chediak-Higashi 
= defeitos em células NK e outros leucócitos 
- Doença autossômica recessiva rara Albinismo 
oculocutâneo parcial, Pancitopenia, neutropenia 
- Fase 1: Infecções bacterianas recorrentes 
- Fase 2: Infiltração de tecidos por linfócitos não 
tumorais - linfohistiocitose com hepatomegalia, 
linfoadenopatia e piora da pancitopenia. 
- Lisossomos gigantes em neutrófilos, monócitos. 
- Mutações no gene que codifica a proteína reguladora 
do tráfego de lisossomos (LYST), resultando em fusão 
defeituosa de fagossomo-lisossomo nos leucócitos e 
melanossomos defeituosos nos melanócitos 
(albinismo). 
- Anormalidades nos lisossomos das células do SNC e 
plaquetas, levando a distúrbios da coagulação e 
paralisia de nervos cranianos, neuropatia periférica e 
retardo mental. 
 
 
 
 
 
 
- Lisossomos gigantes nos neutrófilos ajudam na 
leucopenia moderada. 
- Os neutrófilos sobreviventes tem atividade anti-
microbiana reduzida. 
- Modelo animal é o camundongo beje! 
 
DEFEITOS NOS LINFOCITOS T 
 
 Síndrome de Wiscott- Aldrich = 
Diminuição dos linfócitos 
- Doença ligada ao X 
- Eczema, plaquetopenia 
- Infecções bacterianas 
 Abordagens terapêuticas: 
- Imunizção passiva com gamaglobulina 
agrupada – a gamaglobulina ligada ao X 
- Transplante de células tronco 
hematotpoiéticas 
- SCIDs, incluindo DiGerge e Wiscott-Aldrich 
- Terapia gênica 
 
 
 
 
 
 
HERANÇA MONOGÊNICA 
 
CONCEITOS BÁSICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 Locus = endereço, 
localização, coordenada 
cromossômica de onde 
está determinado gene. 
 
 Homozigoto = alelos idênticos nos 
lócus do par de cromossomos 
 Heterozigoto = alelos diferentes nos 
mesmos lócus dos pares 
- Para alguma doenças, ser heterozigoto é 
fator protetor = vantagem seletiva para 
algumas doenças. Ex.: anemia falciforme. 
- Algumas pessoas em determinados lócus 
têm dois alelos variantes = heterozigoto 
composto 
 Hemizigoto = tem um só. Ex.: sexo 
masculino e cromossomo X 
 
 20 
 Doenças monogênicas = doenças 
mandelianas = são determianos por um 
alelo específico num único ocus em um ou 
ambos os membros de um par de 
cromossomos homólogos 
- causadas por uma mutação em um único 
gene específico. 
 Principio da Dominancia: Em um 
heterozigoto, um alelo pode “anular” ou se 
sobrepor ao fenótipo do outro 
 Princípio da segregação: Em um 
heterozigoto, dois alelos diferentes segregam 
de forma independente na formação dos 
gametas. 
 Heterogeneidade alélica: diferentes 
alelos mutantes podem ocorrer e levar a uma 
mesma doença 
 Heterogeneidade genética / de loci: 
alelos mutantes em diferentes genes(loci) 
podem levar a uma mesma doença. 
 
 
DOENÇAS MONOGÊNICAS 
 3 padrões distintos: 
- Autossômicos dominantes 
- Autossômicos recessivos 
- Ligado ao X 
 Apresentam um padrão clássico de 
heranças: ocorrem numa proporção 
aproximadamente fixa e previível ao longo 
das gerações 
 Prevalência: (+-1/200 nascidos) 
- 89% em crianças -> 7% internações 
pediátricas 
- 10% manifesta-se após a puberdade 
- 1% na idade adulta 
 
 
 
 
 
HEREDOGRAMAS 
CONCEITOS BÁSICOS DE HEREDOGRMA 
 
 
 
DOENÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
 Representa mais da metade das 
doenças monogênicas 
 Tem impacto maior sobre a família por 
acometer diversos membros em múltiplas 
gerações; 
 Homens e mulheres afetados em igual 
proporção e coma mesma probabilidade de 
transmitir o fenótipo aos seus descendentes 
 Penetrancia: 
- completa: poradores do genótipo mutante 
manifestam o fenótipo em 100% dos casos 
- incompleta: quando alguns portadores do 
genótipo mutante não expressam o fenótipo. 
Ex.; ectodractilia(síndrome da mão fendida). 
 Expressividade: refere-se a gravidade/ 
intensidade e heterogeneidade do fenótipo 
expresso em individuos com o mesmo 
genótipo. 
- A expressividade é dita variável quando a 
gravidade e/ou fenótipo difere entre os 
indivíduos. 
Ex.: Neurofibromatose tipo 1.Fenótipo é mto variável 
(PLEITROPIA). 
 
TIPOS: 
A. Herança dominante pura: Tanto 
homozigotos quanto heterozigotos 
apresentam o mesmo fenótipo 
- muito rara, se não inexistente. 
B. Herança dominante incompleta: 
homozigotos apresentam uma forma mais 
severa da doença. Em relação a 
heterozigotos 
 
 
 
 
 21 
DOENÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
 Variantes genéticas causam grande 
diminuição ou completa interrupção de 
produção do produtogênico, caracterizando 
variantes de perda de função: 
 Característica fenotípica do probando 
normalmente é vista em seus irmãos, não 
nos pais, prole outros familiares. 
 Homens e mulheres são igualmente 
afetados. 
 Frequência aumenta em famílias com 
casamentos cosanguíneos. 
- Endocruzamento = probabilidade de um 
homozigoto ter recebido ambos alelos de um 
mesmo ancestral comum. Ex. doença de Tay-
Sachs 
 Ex.: Albinismo oculocutâneo = 
mutação no gene que codifica a tirosinase, 
enzima que metaboliza a tirosina 
- Deficiência resultante cria um bloqueio na via 
metabólica que normalmente leva á síntese do 
pigmento melanina. 
- A melanina também é necessária para o 
desenvolvimentos das fibras óticas e sua falta leva a 
nistagmos, estrabismo e acuidade visual reduzida. 
 
 
 
HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X 
 +-1.100 genes no cromossomo X 
- 40% deles com variantes associadas à 
alguma doença 
 Doença se manifesta em todos os 
homens[Mulher heterozigotas normalmente 
são assintomáticas 
 Mulheres homozigotas afetadas 
 Filhas de homens afetados são 
portadoras, mas nunca os filhos dos homens 
afetados 
 Herança ao longo das gerações se dá 
através das mulheres. 
 Ex.: Distrofia muscular de Duchenne e 
Hemofilia na realeza europeia 
 
 
 
 
HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X 
 Manifesta-se em mulheres 
heterozigotas 
 Difere do padrão autossômico pela 
ausência de transmissão pai-para-filho 
 Todas filhas de um homem afetado são 
afetadas também 
 Mulheres afetadas são em geral duas 
vezes mais frequentes que homens 
 Ex.: Raquitismo Hipofosfatêmico 
 Exceção: Síndrome de Rett = letal para 
indivíduos do sexo masculino 
 
 
 
INATIVAÇÃO DO X (hipótese de Lyon) 
 Objetivo: igualar a expressão de genes 
ligados ao X nos dois sexos (compensação 
de dosagem) 
 Ocorre cedo, ainda nos estágios 
precoces do período embrionário e é 
aleatório (corpúsculo de Barr) 
 Homens e mulheres possuem apenas 
um X ativo. 
 O X inativo apresenta replicação tardia 
 As mulheres apresentam mosaicismo 
para Xp e Xm 
 Em uma mulher portadora para doença 
recessiva ligada ao X, se houver inativação 
não randômica do X, sendo esta inativação 
não preferentemente do Xnormal, o fenótipo 
poderá ser muito similar ao de homens 
afetados. 
 
 
 
 22 
HERANÇA MULTIFATORIAL – GENETICA DAS DOENÇAS COMUNS
 
HERANÇA COMPLEXA 
 
 
HERANÇA MONOGÊNICA 
 Padrão de herança mandeliano 
 Qualitativas 
 Nãoinfluenciadas pelo ambiente 
 Uma pequena parte das doenças 
- Hemoglobinopatias 
- Distrofia muscular de Duchene 
- Fibrose cística 
 
 
HERANÇA MULTIFATORIAL 
HERANÇA POLIGÊNICA = Traços 
determinados pelo efeito aditivo de dois ou 
mais genes com segregação independente 
 Efeito acumulativo de vários genes 
envolvidos, cada um contribuindo com uma 
parcela para a formação característica. 
 
HERANÇA MULTIFATORIAL = traços 
determinados por uma combinação de 
múltiplos fatores genéticos e ambientais. 
Herança poligênica + fatores ambientais 
= GRANDE VARIABILIDADE FENOTÍPICA 
 Não há um erro metabólico específico 
identificado 
 Não há tipo (padrão) de herança 
definido. 
 Há agregação familiar = influencia de 
fatores genéticos. 
 Quando mais de um parente for 
afetado, o risco de recorrência é maior 
 Em algumas condições, quanto mais 
grave o fenótipo, maior é o risco de 
recorrência. 
 O risco é maior se os pais são 
consanguíneos. 
 É um padrão de herança complexo 
 Existe relação entre o risco e o: grau de 
parentesco, número de afetados, gravidade e 
sexo. 
 Patologia = Herança multifatorial. 
Classificadas em: 
- Doenças comuns 
- Malformações congênitas isoladas 
- Transtornos psíquicos comuns. 
 
 
CARACTERES QUALITATIVOS 
E QUANTITATIVOS 
CARACTERE QUALITATIVO = Ex.: quando 
uma doença genética está presente ou 
ausente; tem a doença ou não 
 Variação descontinua = Não 
apresentam distribuição normal, qualitativa 
(presença ou ausência), separação clara 
entre o normal e o patológico, modelo limiar 
 
CARACTERE QUANTITATIVO = Avaliados 
em medidas fisiológicas ou bioquímicas 
como altura, pressão arterial, concentração 
de colesterol sérico e índice de massa 
corporal (IMC), que podem estar associadas 
a muitas doenças comuns na população. 
 Modelo quantitativo para 
características herdáveis: 
- Comparou alturas de crianças e seus pais 
- Utilizou análise de regressão para mostrar 
que a altura das crianças era influenciada 
por herança. 
 Exemplo de características poligênicas= 
altura, cor dos olhos/cabelo/pele, impressão 
digital, forma do rosto, inteligência, 
personalidade, peso, pressão sanguínea 
 Variação continua = traços 
quantitavos, segue uma distribuição normal, 
as “anormalidades” são os extremos 
variantes da distribuição normal. 
 
 
POLIGÊNICO X MULTIFATORIAL 
 Poligênico = distribuição contínua 
 Multifatorial = distribuição descontínua 
-Limiar separando indivíduos em dois grupos 
(normais e afetados). 
 
 
 
 23 
HERANÇA MULTIFATORIAL 
COM EFEITO DE LIMIAR 
 Limiar = separa os indivíduos em dois 
grupos -> os normais e os afetados 
 As anomalias variam de graves a 
moderadas. 
 Suscetibilidade a doenças x 
resistência a doenças. 
 Quantidade mínima de genes 
necessários para que a característica se 
manifeste em um determinado ambiente. 
 
MODELO LIMIAR 
 
 
 
 
HERANÇA MULTIFATORIAL – 
VARIAÇÃO DESCONTÍNUA 
 Traços com limiar = não apresentam 
distribuição normal, ou presentes ou 
ausente, separação clara entre o normal e o 
patológico, modelo limiar 
 Doenças comuns: herança 
multifatorial. Ex.: artrite reumatoide, epilepsia, 
hipertensão, diabetes, esclerose múltipla, 
doenças das artérias coronárias. 
 
HERANÇA MULTIFATORIAL 
 A maioria das malformações 
congênitas isoladas tem etiologia 
multifatorial. 
- cardiopatia congênita 
- Fenda lábio-palatina 
- Pé torto congênito 
- Deslocamento congênito do quadril 
- Defeito do fechamento do tubo neural. 
 Algumas doenças crônicas muito 
frequentes têm etiologia multifatorial: 
- Hipertensão arterial 
- Diabetes mellitus tipo I e II 
- Doença arterial coronária 
 Alguns transtornos psíquicos 
comuns têm etiologia multifatorial: 
- Retardo mental leve 
- Transtorno bipolar 
 O conhecimento dos fatores genéticos 
e dos fatores ambientais permitem: 
- Propor um risco de recorrência para 
novas gestações 
- Afastar os fatores ambientais que podem 
aumentar os riscos nas próximas gestações, 
- Estabelecer métodos de diagnóstico pré –
natal; 
- Propor tratamentos; 
- Prevenir as doenças multifatoriais em 
termos populacionais; 
 
 
ANALISE GENÉTICA DAS DOENÇAS DE 
CARACTERES QUANTITATIVO 
 Agregação familiar- característica 
primária 
- compartilham genes 
- compartilham cultura, condição 
socioeconômica, dieta e exposições 
ambientais. 
 Epidemiologistas devem determinar se 
agregação familiar é coincidência ou se é 
resultado de fatores comuns aos membros 
da família. 
- Avaliar a extensão destes fatores 
comuns: genéticos e ambientais 
 
 
CRITÉRIOS DE IDENTIFICAÇÃO 
1. O risco aumenta se mais de um 
membro da família for afetado 
 
 24 
2. O risco de recorrência é maior se o 
probando é do sexo menos comumente 
afetado 
3. Se a expressão no probando é mais 
grave, o risco de recorrência é maior 
4. O risco de recorrência para a doença 
diminui em geral rapidamente nos parentes 
mais distantes entre si. 
 
 
 
 
EFEITOS GENÉTICOS X 
AMBIENTAIS 
1. Como separar? 
- Estudos de gêmeo 
- Estudos de adoção 
- Estudos caso-controle 
2. Desafio: identificar a presença de 
fatores genéticos e do ambiente. 
 
 
ESTUDOS DE GÊMEOS 
 Gêmeos monozigóticos (MZ) = 
idênticos 
 Gêmeos dizigóticos (DZ) = fraternos 
 Concordantes = se ambos os 
membros de um par de gêmeos 
compartilham uma característica. 
 
ESTUDOS EM GÊMEOS 
 Concordância da doença menor que 
100% em gêmeos MZ é uma forte evidência 
de que fatores não-genéticos têm papel 
importante na doença. 
 A maior concordância em gêmeos MZ 
vsDZ é uma forte evidência de um 
componente genético para a doença. 
 
 
CONCORDÂNCIA EM GÊMEOS = Maior 
concordância em gêmeos MZ versus DZ – 
evidÊncia de componente genético para 
doença! 
 
GÊMEOS CRIADOS SEPARADAMENTE = 
 Avaliar indivíduos com genótipos 
idênticos criados em ambientes diferentes 
- Influencia ambiental 
Ex.: em um estudo de alcoolismo, 5 de 6 
pares de gêmeos MZ criados separadamente 
eram concordantes para o alcoolismo 
 - taxa de concordância alta! 
 - Neste caso, o compartilhamento de 
fatores genéticos é mais importante que o 
compartilhamento do ambiente. 
 
 
HERDABILIDADE 
= É a proporção da variância fenotípica 
que é atribuível à variância genética 
 Quanto das diferenças entre os 
indivíduos resultam de diferenças genéticas 
entre eles, e quanto resulta de diferenças 
ambientais 
 H^2 = varia de 0 a1 
 Mais próxima de 1, maior proporção 
da variância fenotípica que é a decorrente da 
variância genética aditiva 
- Maior capacidade de prever o fenótipo 
da prole. 
 
 
 
ESTUDOS DE ADOÇÃO 
 Criança de um genitor com uma 
doença 
 Separar o efeito do ambiente 
Ex.: 8-10% dos filhos adotados de um genitor 
esquizofrênico desenvolvem esquizofrenia 
- Apenas 1% dos filhos adotados de 
genitores não afetados tornam se 
esquizofrênicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 25 
ESTUDOS CASO-CONTROLE 
 Avalia possível contribuição genética: 
- Investigar fatores e sua frequência em 
indivíduos afetados (casos) VS. Controle que 
não tem a doença. 
 
 Avaliar a frequência alélica de genes 
candidatos para determinada condição e 
comparar a frequência entre os grupo caso e 
controle 
-Associação! 
 
 
ESTUDO DOS GENES 
 Permite investigar os mecanismos 
biológicos 
 Dificuldades: 
- Heterogeneidade e comorbidades 
- Pequeno efeito de cada gene 
- Grande número de genes envolvidos. 
 
GENES E TRAÇOS COMPLEXOS 
 Estudos de associações têm 
apresentado poder de identificar genes com 
os pequenos efeitos típicos da herança 
poligênica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 No entanto, muitas vezes os resultados 
não podem ser replicados em outro grupo 
de indivíduos, pois outros genes podem ser 
mais relevantes naquele grupo 
 Como muitos genes estão envolvidos, 
os polimorfismos devem ser comuns e 
resultar em mudanças apenas moderadas 
na expressão gênica. 
 
 
FREQUENCIA DE DOENÇAS GENÉTICAS 
 
 +-3% dos recém-nascidos são 
diagnosticados com uma doença importante 
e com alguma base genética 
 Outros +- 2/3% são identificados em 25 
anos 
 Doenças de início tardio podem surgir 
depois dos 40 anos 
 Contribuições genéticas para doenças 
comuns são cada vez mais claras. 
 
 
FREQUENCIA DOS DIFERENTES TIPOS 
DE DOENÇA GENÉTICA 
 
 
 
 
DOENÇAS COMUNS E DE HERNAÇA MULTIFATORIAL
 
DOENÇAS COMUNS E DE 
HERANÇA MULTIFATORIAL 
 Rinite pigmentosa digênica (degeneração 
da retina) = dois genes diferentes (periferina e 
ROM1 – fotorreceptor) 
 Trombose venosa (coágulo) = fator V de 
coagulação, protrombina e contraceptivos orais 
 Diabetes Melito Tipo 1 
 Doença de Alzheimer = idade 65, sexo F, 
trauma cerebral (boxe), APOE 
 Doença mental 
 Doença arterial coronária 
 
 
 
 26 
DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA 
 
 
 
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS 
 
 
 
DEFEITOS DE FECHAMENTO 
DO TUBO NEURAL (DTN) 
 
 
 Principais tipos : 
1. Meningocele = espinha bífida = 60% 
2. Anencefalia = 30% 
3. Encefalocele = 10% 
 
 
 
 Implicações: 
- Risco de infecções = antibióticos e 
fechamento rápido 
- Meningomielocele = parilisia dos mm. com 
nervos originados na coluna a partir do nível 
do defeito – variável e dependente do nervo, 
do defeito, de fisioterapia, etc... 
- Retenção urinária e constipação; 
incontinência 
 Malformações associadas = Arnold 
Chiari (tecido cerebral invade o canal 
espinhal) e hidrocefalia 
 Aconselhamentos: 
- Risco de recorrência – em torno de 3% 
- Prevenção- 4mg de ácido fólico a partir de 1 mês 
antes da concepção até 2 meses após (etima-se que 
metade dos defeitos de tubo neural, poderiam ser 
prevenidos se todas as mulheres tomassem o ácido 
fólico) 
- A partir de 18/07/2006 as farinha de trigo e milho, 
bem como produtos que utilizem essas matérias 
primas em sua fabricação, devem estar fortificados 
com ferro e ácido fólico. LEI ANVISA. 
 Opções de diagnóstico pré-natal = 
afafetoproteína (AFP) no soro materno, AFP 
no líquido amniótico, ultrassom. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 27 
LÁBIO E PALATO FENDIDOS 
 
 
 
 
 
 
 
FISSURA LABIAL E PALATINA 
 
 
 
PERSPECTIVAS 
 
GENÉTICA DAS CÁRIES E PERIODONTITE
 
CÁRIE 
= Doença bucal infecciosa, crônica e 
multifatorial, de alta prevalência global. 
 É uma das mais importantes causas 
de perda dentária e de dor de dente 
 O índice global de dentes cariados, 
perdidos e restaurados (CPOD) vem 
sofrendo uma queda global nos últimos anos, 
no entanto, a cárie continua a afetar 60 s 
90% das crianças em idade escolar e a 
maioria dos adultos de maneira polarizada. 
- A distribuição da doença não é homogênea 
entre indivíduos de uma população. 
 
 
CARIE COMO DOENÇA MULTIFATORIAL 
 Doença complexa, resultado da 
interação entre fatores genéticos e não-
genéticos (ambientais, comportamentais, 
socioeconômicos) 
 
 Biofilme exposto carboidratos 
fermentáveis 
- Bactérias cariogênicas: S. mutans, S. 
sobrinus e alguns lactobacillus 
 A exposição continua aos ácidos 
produzidos por essas bactérias, associada a 
uma capacidade limitada de corrigir o pH 
bucal do hospedeiro, levam a uma 
descalcificação do dente, processo 
conhecido como desmineralização. 
 O processo de desmineralização pode 
ser modificado por: 
- fatores ambientais como higiene bucal e 
exposição ao flúor 
- Fatores socioeconômicos, como etnia, 
gênero e idade. 
 Entretanto, a combinação de todos 
esses fatores ainda não explica 
completamente a doença cárie. 
 
 28 
 Indivíduos expostos aos mesmos 
níveis de fatores de risco ambientais 
apresentam diferenças no índice CPOD 
 A explicação para esse fato talvez seja 
a diferença de cariogenicidade dos fatores 
ambientais entre indivíduos, sugerindo uma 
influencia genética na etiopatogenia da 
cárie. 
 
 
GENES ASSOCIADOS À CÁRIE 
 Desenvolvimento e mineralização do 
esmalte = amelogenina (AMELx) e 
tuftelina(TuFT1) 
- ACTN2 = envolvido na organização dos 
ameloblastos durante a formação do esmalte 
 Resposta imune = mannose – blinding 
lectin (MBL), HLA-DRB1 e HLA-DQB1, CD14 
 Conposição da saliva = saliva 
carbonic anhydrase VI (CA6) e proline-rich 
protein gene (PRPs) 
- LPo = codifica uma enzima da saliva que 
tem importante papel no metabolismo das 
bactérias e inibe a formação da placa 
bacteriana. 
 Paladar = TAS2R38, TAS1R2, GNAT3 
 
 
PERIODONTITE 
= Infecção crônica e multifatorial iniciada 
pela presença do biofilme dental que se 
acumulam na região do sulco gengival -> 
desafio microbiano ao sistema imune do 
hospedeiro 
 As bactérias do biofilme causam 
inflamação gengival e destruição dos tecidos 
de suporte, podendo resultar na perda do 
dente 
 Prevalentes mas não distribuídas 
uniformemente nas populações. 
- 10 a 15% desenvolvem formas graves e 
destrutivas da doença. 
 
PERIODONTITE COMO DOENÇA 
MULTIFATORIAL 
 A resposta do hospedeiro à infecção 
depende da virulência do patógeno e das 
espécies mais prevalentes na periodontite 
 A presença de tais microrganismos 
não é suficiente para causar a doença 
 
 Elementos hereditários da 
suscetibilidade contribuem para o tipo e a 
severidade da doença 
 
PERIODONTITE CRÔNICA 
= Forma relativamente branda, progressão 
lenta e natureza crônica 
 Inicio relativamente tardio (na vida 
adulta) e é relativamente comum na 
população 
 Fatores de risco genéticos, as 
interações entre gene e ambiente e também 
fatores comportamentais estão presentes 
simultaneamente. 
 
PERIODONTITE AGRESSIVA 
 Natureza mais violenta 
 Inicio mais precoce, causa destruição 
tecidual rápida, levando a perdas [ósseas e 
dentárias 
 Clinicamente, não pareceexistir uma 
relação direta da periodontite agressiva com 
a quantidade de biofilme e cálculo dental 
 Esse fato sugere uma maior 
participação do hospedeiro e 
suscetibilidade genética 
 
 
VARIAÇÕES CLÍNICAS – extensão 
da doença 
 Quantidade de dentes acometidos 
pela doença 
- Até 30% da dentição afetada é considerada 
uma forma localizada da doença 
- Mais de 30% da dentição afetada 
corresponde à forma generalizada 
 Os dentes de um mesmo indivíduo e o 
grau de suscetibilidade respondem 
diferentemente à agressão bacteriana 
 
 
Apesar dos vários estudos existentes, 
nenhum dos polimorfismos até agora 
investigados podem ser utilizados como 
marcadores genéticos da doença 
periodontal. 
 
 
 
 
 
 29 
GENÉTICA DO CÂNCER
 
CÂNCER = uma doença 
fundamentalmente genética 
 Uma das doenças mais graves e 
comuns observadas na medicina clínica 
 14 milhoes de novos casos 
diagnosticados de câncer a cada anos 
 Mais de 80 bilhões de dólares por ano 
(EUA) 
 O câncer invariavelmente é fatal se não 
for tratado 
 A identificação da pessoa sob risco 
aumentado para o câncer antes do seu 
desenvolvimento é um objetivo importante da 
pesquisa genética 
 O diagnóstico precoce e seu tratamento 
são vitais 
- Avanços no diagnostico molecular 
 
 
 
 
NEOPLASIA 
= proliferação celular descontrolada que leva 
ao surgimento de uma massa – tumor 
(neoplasma) 
 Câncer = forma mais agressiva de 
neoplasia 
 Maligno = Crescimento descontrolado 
- Invadir tecidos vizinhos e/ou se disseminar 
para tecidos distantes 
- câncer 
 Benigno = tumores que não 
metastatizam 
- Função, tamanho ou localização anormais 
podem não ser benignos ao paciente! 
 
 
CLASSIFICAÇÕES 
 Sarcomas: originado no tecido 
mesenquimal, tal como osso, músculo ou tec. 
conjuntivo, ou no tecido no sistema nervoso; 
 Carcinoma: se origina no tecido 
epitelial, tal como as céls. de revestimento do 
intestino, bronqios, ou ductos mamários... 
 Neoplasmas malignos 
hematopoiéticos e linfoides, tais como 
leucemia e linfoma, que se disseminam por 
toda a medula óssea, sistema linfático e 
sangue periférico. 
 
 
 
 
BASE GENÉTICA 
 Número de mutações em um tumor 
pode variar: 
A) Mutações passageiras: aleatórias, 
não-recorrentes, ocorrem à medida que o 
câncer se desenvolve 
B) Mutações condutoras: alta 
frequência, mesmo tipo de câncer ou 
múltiplos tipos diferentes, TP53 
- Erros na replicação – cada célula 
- Agentes ambientais (carcinógenos cigarro, radiação 
por raios UV ou X...) 
- Mutações cromossômicas e subcromossômicas 
- Translocações, deleções, duplicações (amplificação 
cromossômica) 
> Genes condutores: aqueles com 
efeitos específicos sobre a proliferação 
celular ou a sobrevivência e aqueles com 
efeitos globais no genoma ou integridade do 
DNA. 
 
 
CLASSES DE GENES: 
 
Proto-oncogenes = genes normais, 
envolvidos no avanço e progresso do ciclo 
celular. 
 Todos temos, se tornam oncogenes, 
quando “não desligam” a partir de mutações 
= níveis excessivos de atividade 
 
 
 
 
 
 
 30 
Genes Supressores Tumorais (TSG)= 
freiam o ciclo celular 
 Mutações causam uma perda da 
expressão de proteínas necessárias para 
controla o desenvolvimento de neoplasias. 
 Para guiar a oncogênese, a perda de 
função de um TSG requer tipicamente 
mutações em ambos os alelos (modelo 
recessivo) 
 Os mecanismos de perda de função 
podem variar desde mutações de sentido 
trocado (missense), sem sentido (nonsense), ou 
de mudança de matriz de leitura (frameshift) 
até deleções gênicas ou perda de uma parte 
ou mesmo um cromossomo inteiro. 
 
 
 
TP53 = “o guardião do genoma” = TSG mais 
importante = regulação do ciclo celular 
 
 Inativação do TSG em dois eventos: 
dois eventos devem inativar cada alelo de um 
gene supressor tumoral para o 
desenvolvimento de um câncer. 
 TSG gatekeepers (controladores): 
controlam o crescimento celular – codificam 
os reguladores de vparios pontos de 
checagem ou perda de expressão de gene 
pró-apoptótico 
 TSG caretakers (de manutenção): 
protegem a integridade do genoma – Codifica 
proteínas responsáveis pelo reparo das 
mutações; proteína envolvidas na disjunção 
dos cromossomos na mitose; e componentes 
da maquinaria da apoptose. 
 
 
HETEROGENEIDADE CELULAR 
 As linhagens que experimentam um 
aumento do crescimento, sobrevivência, 
invasão e disseminação a distância virão a 
predominar conforme o câncer evolui e 
progride. 
 
 
 
 
 
 
 
 
MARCOS DO CÂNCER 
1. Resistência à apoptose 
2. Indução da angiogênese (novos vasos 
sanguíneos) 
3. Potencial replicativo 
4. Invasão tecidual e metástase 
5. Evasão de supressores se crescimento 
6. Manutenção do sinal proliferativo 
7. Desregulação energética celular 
8. Evitar a destruição imune 
9. Instabilidade genômica e mutação 
10. Inflamação promotora de tumor 
 
 
HEREDITÁRIO OU ESPORÁDICO 
HEREDITÁRIO = FAMILIAL 
 Herdado de uma 
mutação germinativa 
 Presente no embrião 
 Em toas as células do 
embrião 
 Portador passa para a 
metade de seus gametas 
 5% de todos os pacientes 
 Incidencia aumentada devida a 
herança de um único gene de alta 
penetrância 
 +- 100 genes diferentes em que 
mutações deletérias tornam o risco muitas 
vezes mais elevado para o câncer em 
comparação com a população geral 
 Família representam os efeitos do 
ambiente compartilhado e uma ou mais 
 
 31 
variantes genéticas que aumentam a 
suscetibilidade, e são, portanto, 
classificadas como multifatoriais, com 
herança complexa. 
Ex.: RETINOBLASTOMA = mutação em TSG 
(RB1) 
Ex.: CANCER DE MAMA FAMILIAR = 
mutações em BRCA1 e BRCA2 
Ex.: Síndrome de Li-Fraumeni = câncer 
familial, probando com múltiplos tumores, o 
primeiro antes dos 46 anos de idade 
Ex.: Syndrome de Lynch = câncer hereditário 
não-polipose de cólon (HNPCC) 
 
ESPORÁDICO 
 Mutação somática 
 Não passa para a 
geração seguinte 
 Oncogenes 
identificados em 
linhagens derivadas de 
cÂncer esporádico 
 Ex.: Proto-
oncogenes RAS codifica proteínas G que 
atuam como “interruptores” moleculares para 
inibir ou ativar molecular 
- Seu homólogo oncogene difere em apenas 
1 nucleotideo 
- RAS anormal -> sinalização constante -> 
divisão celular-> tumor 
 +- 50 proto-oncogenes já foram 
identificados com mutações condutoras em 
câncer esporádico 
Ex.: Leucemia Mieloide crônica (LMC) = 
translocação entre cromossomos 9(ABL) e 
22 (BCR) resulta no oncogene BCR-ABL 
 
 
GÊNOMICA DA TERAPIA DO 
CÂNCER 
 Perfil de expressão gênica -> 
diagnóstico e tratamento 
 Terapia individualizada 
 Medir simultaneamente o nível de 
expressão de RNAm de alguns ou todos os 
20.000 genes estimados como codificantes 
de proteínas em qualquer amostra de tecido 
humano 
 Uma medida da expressão do RNAm 
em uma amostra de tecido constitui um perfil 
de expressão gênica específica para aquele 
tecido 
 
 
APLICAÇÃO DE ASSINATURAS GÊNICAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 32 
 
TERATÓGENOS
As síndromes que não podemos esquecer 
 
TERATÓGENO 
= É um agente que pode produzir uma 
alteração permanente na estrutura ou função 
em um organismo exposto durante a vida 
embrionária ou fetal. 
 Teratogênese é geralmente via 
materna – passagem transplacentária = tem 
que estar presente na gravidez 
 Efeito pré-concepcionais dependem da 
meia-vida da substância, ou tempo de 
circulação do patógeno 
 Teratogênese é um conceito diferente 
de mutagênese: na teratogênese o material 
genético fica intacto 
 MAS os teratógenos podem interferir 
em rotas moleculares em alguns genes 
 
MECANISMOS MOLECULARES 
 Ação na rota de genes de 
desenvolvimento e processos 
- Bloqueios, sinalizações... 
 
 
COMO IDENTIFICAR EM HUMANOS 
 Estudo em animais 
 Relatos e séries de caso em humanos 
= Fenótipo particular ajuda muito – síndrome 
 Estudos epidemiológicos: Coorte, 
caso-controle e revisão sistemáticas 
 
= As vezes demora pra identificar, e as vezes 
pra negar um que parece ser teratógeno. 
 
 
TIPOS 
 Químicos = fármacos,ocupacionais, 
tabaco, álcool 
 Físicos = temperatura e radiação 
 Biológicos = STORCHZ(Z=Zika) 
 Doenças maternas = Diabetes, 
Fenilcetonúria... 
 Ambientais = mercúrio 
 
 
CONSEQUENCIAS 
 Morte do concepto 
 Anomalias estruturais 
 Restrição de crescimento 
 Danos funcionais: Deficiência 
intelectual, danos neurocomportamentais, 
doenças de manifestação na vida adulta 
*Obs.: crescimento e função são variáveis continuas 
 
 
LEMBRANDO PRINCIPIOS 
 Estágio de desenvolvimento do 
concepto 
 Relação dose-resposta 
 Genótipo materno-fetal 
 Mecanismos específicos de ação do 
teratógeno 
 Interação entre diferentes agentes 
 Susceptibilidade da espécie 
 
 
Possíveis Anomalias estruturais 
Possiveis Anomalias funcionais 
 
 
TALIDOMIDA (1960) 
 Tetrafocumelia = redução de 
membros com preservação das extremidades 
- Sem polegar nos membros superiores 
- Proeminência do acrômio na escápula 
- Frontal amplo 
- Simetria 
- Orgaos oculares, auditivos, neurológicos e 
internos 
 Diagnóstico = exame clínico com 
exclusão de outras síndromes que são 
parecidas 
Polegar> radio> úmero> ulna> dedos ulnar> 
Amélia 
- Muito incomum apenas defeitos nos 
membros inferiores 
 
 33 
SÍNDROME CONGÊNITA POR 
VÍRUS ZIKA 
 Microcefalia de padrão de disrupção 
do Sistema nervoso central com 
colassamento => assimetria craniofacial 
muito grande (desorganizado) 
 Destruição do SNC 
 
 
VALPOATRIO FETAL 
 Aumento em defeitos do fechamento 
no tubo neural 
 Possibilidade de danos de 
neurocomportamentais e deficiência 
intelectual 
 
 
RETINOIDES SISTEMICOS 
= isotretinoína, etretinato, acriretina 
 Embriopatia por retinóides 
 Alterações na orelha, SNC, face e 
cardiovascular 
 
 
ALCOOL FETAL 
 Deficiência de crescimento pré e /ou 
pós-natal 
 Padrão específico de características 
faciais 
- Diminuição das fendas palpebrais 
- Lábio superior fino 
- Filtro indistinto 
 Disfunção do sistema nervoso central 
 Diagnóstico 4 dígitos = crescimento, 
face, SNC e histórico de uso materno 
 Fatores protetores: 
- Nutrição materna durante a gravidez 
- Diagnósticos precoce é fundamental