Análise de Sobrevivência

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Prof. Ricardo Accioly
Análise de Sobrevivência
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Referências Bibliográficas
• Principais: 
• Análise de Sobrevivência – Enrico A. Colosimo e Suely R. Giolo
• Survival Analysis – David G. Kleinbaum e Mitchel Klein
• Adicionais: 
• Análise de Sobrevida – Marília Sá Carvalho et. Al.
• Statistical Methods for Reliability Data – W. Meeker e Luis Escobar
• Statistical Models and Methods for Lifetime Data – J. F. Lawless
• Statistical Methods for Survival Analysis – Elisa T. Lee e John W. Wang
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Programa de curso
1. Introdução a Análise de Sobrevivência
2. Estimativas não paramétricas da Curva de Sobrevivência
3. Modelos de Sobrevivência Paramétricos
4. Modelos de Regressão Paramétricos
5. Modelo Semi Paramétrico de Cox
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Presença de tempos idênticos
• A verossimilhança parcial de Cox só dá bons resultados quando
todos os tempos são diferentes.
• Quando ocorrem tempos idênticos é necessário se ajustar a
verossimilhança parcial de Cox. Existem dois métodos o de
Breslow(1974) e o de Efron(1977).
• O método de Efron é considerado mais exato e é o default do R.
Em outros pacotes o método de Breslow é o padrão, pois é bem
mais simples.
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Verossimilhança parcial
• Como quando o produto da probabilidade
condicional para todos os dados censurados a direita é também 1,
com isso podemos simplificar a verossimilhança parcial para,
•
• Onde d é o número total de eventos em ordem de classificação.
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Aproximação de Breslow
•
∈
∈
• Onde Di é o conjunto de indivíduos que falham em ti. No método de Breslow o
numerador considera a soma dos covariáveis sobre os indivíduos di que
falham em ti, enquanto o denominador é a soma da função de risco parcial no
conjunto de risco R(ti) elevado a potência di.
• O método de aproximação de Breslow explica as contribuições dos eventos di
simplesmente multiplicando as probabilidades condicionais sobre todos os
eventos em ti.
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Aproximação de Efron
•
∈
∈ ∈
• Efron reduziu o peso do denominador introduzindo a ordenação na 
função de verossimilhança parcial. 
• Este método é considerado particularmente preferível quando o 
tamanho da amostra é pequeno e também quando à censura 
pesada.
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Seleção de Modelo
• Para selecionar um modelo “mais adequado” de forma automatizada
vamos utilizar a função stepAIC que faz parte da biblioteca MASS.
• A função stepAIC requer um objeto representando um modelo de classe
apropriada. Este é usado como o modelo inicial na pesquisa passo a
passo. Argumentos opcionais incluem escopo e direção. O escopo define
a gama de modelos examinados na pesquisa passo a passo. A direção
pode ser de "ambos", "para trás" ou "para frente“, com um padrão de
“ambos”. Se o argumento de escopo estiver faltando, o padrão para a
direção será "para trás".
• Ilustraremos como usar o stepAIC juntamente com o TRV para
selecionar um melhor modelo.
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Resíduos e diagnósticos
• Apesar de não fazer nenhuma suposição com relação a taxa de 
falhas básica o modelo de Cox tem suposições que precisam ser 
verificadas.
• A principal suposição do modelo de Cox é a proporcionalidade das 
taxas de falhas ao longo do tempo.
• Uma forma simples de se verificar a proporcionalidade é através de 
métodos gráficos.
• Em modelos de regressão os resíduos são um dos elementos 
fundamentais para verificação da adequação do modelo, o que não 
seria diferente com o modelo de Cox. 
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Estimando o risco acumulado
• Seja a função taxa de falha acumulada base:
•
• A função de sobrevivência base correspondente seria:
•
• Uma estimativa simples para foi proposta por Breslow (1972), 
sendo uma função escada com saltos em tempos distintos de falha 
e expressa por:
•
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Estimando H(t) e S(t)
•
•
•
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Teste gráfico para suposição de 
proporcionalidade
• Se a suposição de riscos proporcionais se mantiver, um gráfico de 
log(− log(S(t))) vs. Log(t) para diferentes grupos de indivíduos 
(objetos) mostrará linhas paralelas.
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Resíduos de Cox-Snell
• Os resíduos de Cox-Snell no contexto do modelo de taxas
proporcionais de Cox é dados por:
•
• Se o modelo estiver bem ajustado, os podem ser olhados como
uma amostra censurada de uma distribuição exponencial padrão e,
então, o gráfico de versus deveria ser aproximadamente
uma reta.
• A análise gráfica destes resíduos não fornece, contudo,
informações sobre o tipo de problema que estaria ocorrendo caso o
ajuste não estivesse satisfatórios.
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Exemplo de Resíduo de Cox-Snell
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Resíduos de Schoenfeld
• Seja o iésimo indivíduo cujo vetor de covariáveis seja dado por 
, e que tenha falhado.
• Para este indivíduo os resíduos de Schoenfeld , 
com q=1,...,p, são definidos por:
•
∈
∈
• Observar que eles são calculados somente quando ocorrem falhas.
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Resíduos de Schoenfeld
• Schoenfeld (1982) mostrou que os ri's são assintoticamente não
correlacionados e têm valor esperado zero sob o modelo Cox.
Assim, um gráfico de riq versus xi deveria estar representando
valores em torno de zero.
• Os resíduos padronizados de Schoenfeld são uma opção melhor de
análise destes resíduos.
• Grambsch e Therneau (1993) mostraram que uma gráfico
suavizado dos resíduos padronizados vs xi representa uma forma
aproximada de
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Exemplo de resíduo de Schoenfeld
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Modelo de Cox Estratificado
• Existem dois propósitos principais de estratificação:
• É útil como diagnóstico para verificar a suposição de riscos
proporcionais.
• Ele oferece uma maneira de estender o modelo Cox para 
permitir a não proporcionalidade em relação a algumas 
covariáveis.
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Modelo de Cox Estratificado
• A estratificação do modelo de Cox pode ser feita permitindo que 
tenhamos uma taxas de falhas para cada nível de uma variável: 
•
• Onde é a função taxa de falhas para o iésimo indivíduo, que 
pertence ao jésimo estrato. 
• O modelo pode parecer complexo, mas é simples no âmbito da
verossimilhança, pois podemos simplesmente combinar
probabilidades entre estratos:
•
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Modelo de Cox Estratificado no R
• O pacote survival facilita o ajuste de modelos Cox estratificados
através do uso da função strata:
• ajustes <- coxph(Surv(time,status==2) ~ strata(sex) + ph.ecog +
ph.karno, data=dados1)
• summary(ajuste) vai fornecer um sumário para todos os
parâmetros, menos para sex.
• O survfit(ajuste) vai estimar K (k=2 neste caso) funções taxa de
falhas base, uma para cada estrato.
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Importante
• Os modelos Cox estratificados são uma extensão útil dos modelos 
de Cox padrão, de forma a permitir covariáveis com riscos não 
proporcionais.
• Uma pequena desvantagem é que estratificar desnecessariamente 
(ou seja, mesmo que a suposição de taxas proporcionais seja 
atendida) reduz a eficiência da estimativa, embora a perda seja 
tipicamente pequena.
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Importante
• Comparações de verossimilhança:
• Uma ressalva importante a ser observada é que você não pode
usar métodos baseados em verossimilhança, como testes de
AIC, BIC ou razão de verossimilhança para decidir se a
estratificação melhora o ajuste.
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Importante
• A estratificação é mais utilizada quando não se está
interessado em realizar inferências relativas às variáveis de
estratificação.
• A estratificação é menos útil para lidar com a não
proporcionalidade em relação ao tratamento – estamos
definitivamente interessados em estimar o efeito do
tratamento.
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