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ALERGIA PANOROMA DAS REAÇÕES ALÉRGICAS MEDIADAS POR IGE A marca de doenças alérgicas é a produção do anticorpo IgE, que é dependente da ativação das células T auxiliares produtoras de IL-4. A sequência típica de eventos na hipersensibilidade imediata consiste (figura 1): → Exposição a um antígeno → Ativação dos linfócitos (células TH2, células T foliculares auxiliares [TFH] produtoras de IL-4 e células B), específicos para o antígeno → Produção do anticorpo IgE, → Ligação do anticorpo aos receptores Fc de mastócitos → Ativação de mastócitos através da reexposição ao antígeno, resultando na liberação de mediadores a partir de mastócitos e a subsequente reação patológica. As manifestações clínicas e patológicas da alergia consistem na reação vascular e do músculo liso que desenvolvem-se rapidamente após a exposição repetida ao alérgeno (hipersensibilidade imediata) e uma fase tardia retardada de reação inflamatória. O desenvolvimento de alergias é o resultado das complexas e mal compreendidas interações gene- ambiente Figura 1: Sequência de eventos nas reações de hipersensibilidade imediata PRODUÇÃO DE IGE - Os indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos ambientais. - O anticorpo IgE é responsável pela sensibilização dos mastócitos e fornece o reconhecimento de antígenos para as reações de hipersensibilidade imediata. NATUREZA DOS ALÉRGENOS - Os alérgenos típicos incluem proteínas no pólen, ácaros domésticos, pelos de animais, alimentos e produtos químicos como o antibiótico penicilina. - Características mais comuns dos alérgenos: - baixo a médio peso molecular - estabilidade - glicosilação -alta solubilidade ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T AUXILIARES PRODUTORAS DE IL-4 - Nas doenças alérgicas, as células TFH são necessárias para a diferenciação de células B produtoras de IgE e as células TH2 desempenham um papel central na reação inflamatória em tecidos. - Célula dendritica captura o antígeno, transporta para os linfonodos, processa, e apresenta os peptídeos para as células T CD4+ imaturas. As células T diferenciam-se em TH2 ou TFH (secreta citocinas TH2). Os principais fatores que estimulam o desenvolvimento da célula TH2 são as citocinas, principalmente a IL-4. - As células TH2 diferenciadas migram para locais teciduais de exposição aos alérgenos, onde elas contribuem para a fase efetora inflamatória das reações alérgicas. ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS “B” E A TROCA PARA IGE - As células B específicas para os alérgenos são ativados pelas células TFH nos órgãos linfoides. - Em resposta a IL-4 produzidas pelas células T auxiliares as células B são submetidas a mudança da cadeia pesada do isotipo e produzem IgE PAPEL DE CÉLULAS TH2, MASTÓCITOS, BASÓFILOS E EOSINÓFILOS NAS REAÇÕES ALÉRGICAS - As células TH2, mastócitos, basófilos e eosinófilos, são as principais células efetoras das reações de hipersensibilidade imediata e das doenças alérgicas. Todos os quatros secretam mediadores das reações alérgicas. - Os mastócitos, basófilos e eosinófilos, possuem grânulos citoplasmáticos que contêm as enzimas e aminas pré-formadas, e todos os três tipos de células produzem citocinas e mediadores lipídicos que induzem a inflamação. - As células TH2 contribuem para a inflamação através da secreção de citocinas. PAPEL DAS CÉLULAS TH2 E CÉLULAS LINFÓIDES INATAS NA DOENÇA ALÉRGICA - As células TH2 secretam citocinas que juntamente com mastócitos e eosinófilos promovem respostas inflamatórias a alérgenos nos tecidos. - Os mastócitos ativados segregam uma variedade de mediadores que são responsáveis pelas manifestações das reações alérgicas. - Os mastócitos teciduais têm heparina abundante e proteases neutras nos seus grânulos, produzem grandes quantidades de histamina, e encontram-se na pele e na submucosa intestinal. - Os basófilos são capazes de sintetizar muito dos mesmos mediadores como os mastócitos. - Como os mastócitos, os basófilos expressam FcεRI, ligam-se à IgE e podem ser ativados através da ligação do antígeno à IgE. LIGAÇÃO DE IGE AOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS: O RECEPTOR FC - Os mastócitos e basófilos expressam um receptor de Fc de alta afinidade específico para as cadeias pesadas ε, denominado de FcεRI, que se liga à IgE. - A IgE, como todos os outros anticorpos, é produzida exclusivamente por células B, enquanto a IgE funciona como um receptor de antígeno na superfície de mastócitos e basófilos. Esta função é conseguida através da ligação de IgE a FcεRI nestas células. - Cada molécula de FcεRI é composta por uma cadeia α que a liga-se a região Fc da IgE e uma cadeia β e duas cadeias ϒ que são responsáveis pela sinalização. (Figura 2). Figura 2: Estrutura da cadeia polipeptídica do receptor de alta afinidade Fc de IgE. ATIVAÇÃO DOS MASTÓCITOS - Os mastócitos são ativados pela ligação cruzada de moléculas do FcεRI, que ocorre por meio da ligação de antígenos multivalentes para as moléculas de IgE que estão ligadas aos receptores Fc (Figura 3) Figura 3: Ativação dos mastócitos - A ativação dos mastócitos resulta em três tipos de resposta biológica: a secreção do conteúdo dos grânulos pré-formados por exocitose (degranulação), a síntese e secreção dos mediadores lipídicos, e a síntese e secreção de citocinas. MEDIADORES DERIVADOS DOS MASTÓCITOS - As funções efetoras dos mastócitos são mediadas por moléculas solúveis liberadas das células ativadas. - Mediadores dos mastócitos e basófilos incluem as aminas biogênicas e enzimas armazenadas em grânulos pré-formados, bem como as citocinas e mediadores lipídicos, que são em grande parte recém-sintetizadas na ativação celular. As aminas biogênicas e os mediadores lipídicos induzem derrame vascular, broncoconstrição, e hipermotilidade intestinal, todos os componentes da resposta imediata. As citocinas e mediadores lipídicos contribuem para a inflamação, que faz parte da reação de fase tardia. Enzimas provavelmente contribuem para o dano tecidual. Eosinófilos ativados liberam proteínas catiônicas pré-formadas, assim como enzimas que são tóxicas para os parasitas e células hospedeiras. Algumas enzimas dos grânulos dos eosinófilos provavelmente contribuem para danos nos tecidos em doenças alérgicas crônicas. REAÇÕES DEPENDENTES DE IGE E MASTÓCITOS REAÇÃO IMEDIATA - As alterações vasculares precoces, que ocorrem durante as reações de hipersensibilidade imediata são demonstradas pela reação pápula e de halo eritematoso para a injeção intradérmica de um alérgeno. -Quando o indivíduo entra em contato com alérgeno há produção de IgE, então é desafiado por uma injeção intradérmica do mesmo antígeno, o local da injeção torna-se vermelho pela dilatação local dos vasos sanguíneos cheios de células vermelhas do sangue. - Em seguida o local incha (como resultado do vazamento do plasma das vênulas), esse inchaço é chamado de pápula. - Posteriormente, os vasos sanguíneos nas margens da pápula se dilatam e se tornam cheios de células vermelhas do sangue e produzem uma borda vermelha característica chamada de halo eritematoso. - A reação completa da pápula e do halo eritematoso podem aparecer dentro de 5 a 10 minutos após a administração do antígeno e geralmente desaparece em menos de 1 hora. A reação da pápula e do halo eritematoso é dependente de IgE e de mastócitos. Figura 5: A reação de pápula e edema na pele A REAÇÃO DA FASE TARDIA - A reação imediata de pápula e halo eritematoso é seguida 2 a 4 horas mais tarde por uma reação de fase tardia que consiste no acúmulo de leucócitos inflamatórios, incluindo neutrófilos, eosinófilos, basófilos e células T auxiliares.
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