LT QF - 3

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QUÍMICA FARMACÊUTICA
Unidade III
Nesta unidade serão abordados os fármacos que atuam direta ou indiretamente sobre o sistema 
nervoso central (SNC). São os chamados psicofármacos, psicotrópicos ou psicoterápicos – eles podem 
ser modiificadores do SNC –, que vão alterar, estimular ou deprimir a atividade cerebral.
As disfunções mentais originam-se do desequílibrio das aminas biogênicas ou de mediadores endogênicos. 
Muitos fatores que relacionam as patologias do SNC ainda não estão suficientemente estabelecidos, com isto, 
os fármacos empregados não oferecem cura, apenas aliviam os pacientes dos sintomas da doença, permitindo 
que possam retornar à vida social e profissional normais, ou ao menos o que é definido como comum.
Podemos classificar tais fármacos por sua atuação:
• Fármacos depressores do sistema nervoso central: essa classe compreende as substâncias 
bioativas que atuam no hipotálamo, tronco cerebral e outras partes subcorticais do cérebro 
compreendidas na coordenação do comportamento emocional. Exemplos: hipnóticos-sedativos, 
ansiolíticos, antidepressivos, anticonvulsivantes e antipsicóticos.
• Estimulantes do sistema nervoso central: nessa classe temos os fármacos que possuem ação 
através do estímulo não seletivo do SNC, podendo produzir desde um estímulo intenso a um 
efeito fraco. São utilizados com diversos fins, desde manutenção da vigília até recuperação 
da consciência, respiração ou pressão arterial e reflexos normais. Podem ser classificados 
em analépticos, que são os estimulantes respiratórios, psicoestimulantes constituídos por 
fármacos que aumentam os níveis de atividades motoras e cognitivas, reforçam a vigília, estado 
de alerta, de atenção, além de ser potencial euforizante; e os nootrópicos, uma classe de 
fármacos que afeta seletivamente funções cerebrais como o domínio do córtex sobre os sistemas 
subcorticais, estimulando a atenção, a memória e o pensamento, sendo terapeuticamente 
utilizados para distúrbios cognitivos.
7 DEPRESSORES E ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
7.1 Depressores do sistema nervoso central: barbitúricos e benzodiazepínicos
Os barbitúricos e benzodiazepínicos são fármacos que atuam em diversas patologias, por exemplo, 
indutores de sono, ansiedade, epilepsia e anestesia geral.
7.2 Barbitúricos
A descoberta dos barbitúricos foi feita em 1864 por Adolf Von Baeyer, e algumas hipóteses sobre a 
origem do nome dado por ele dizem que o termo barbitúrico vem de origem sentimental a uma amiga 
152
Unidade III
de nome Barbara; outra hipótese seria a de que, ao comemorar sua descoberta em um bar que era 
frequentado por oficiais de artilharia, presenciou-os comemorando e reverenciando a sua padroeira 
Santa Barbara, e há uma última versão de que o nome foi dado pelo aspecto dos cristais formados na 
síntese que se assemelhavam a uma farpa; seja qual for a verdadeira razão, sabemos que “barb” e “ureia” 
foram efetivamente a base do nome.
7.2.1 Síntese dos barbitúricos
A síntese da descoberta foi feita entre ácido malônico e ureia, conforme demonstrado a seguir.
NH
O O
O
N
H
-2H2O
N
H
H
OH
OH
NH
O
O
O
H
+
Ácido malônico
Ureia
Barbitúrico
Figura 201 
Em 1904 Emil Fischer e Alfred Dilthey iniciaram uma série de sínteses derivadas da descoberta 
de Baeyer, testando essas novas substâncias com o objetivo de ação hipnótica; com o sucesso dos 
testes in vivo passaram a sintetizar estruturas com substituintes diversos na base inicial (barbitúrico 
de Baeyer). Com isto, cerca de 2.500 barbitúricos foram sintetizados, porém apenas cerca de 30 deles 
efetivamente comercializados.
A síntese dos derivados barbitúricos (c), mostrada a seguir, é de suma importância na determinação 
da relação entre estrutura e atividade biológica (REA). Ela é obtida entre a reação de condensação da ureia 
substituída (a) com ésteres substituídos do ácido malônico (b) utilizando, para tanto, etóxido de sódio 
e etóxido de magnésio.
N
HN
O
X O
R
R’
R”
NHX
O
+
O
R”
R’
NH2
R YO
YO
NaOEt
Mg(OEt)2
(a) (b) (c)
Figura 202 
153
QUÍMICA FARMACÊUTICA
7.2.2 Relação estrutura-atividade (REA/SAR)
A relação estrutura-atividade (REA/SAR) apresenta como estrutura básica o anel barbitúrico e, 
dependendo dos substituintes presentes, eles são empregados com diferentes finalidades. A seguir 
mostraremos os requisitos estruturais que regem a atividade dos barbitúricos.
NR2R1N
R4R3
X
OO
5
2
6 4
31
Figura 203 
• Ação prolongada (anticonvulsivante) – lipofílicos
— X=O; R1 e R2 = H; R3 e R4 = cadeias alquílicas curtas, saturadas, não ramificadas, fenila.
• Ação intermediária (hipnóticos-sedativos)
— X= O; R1 e R2 = H ou –CH3 monossubstituído; R3 e R4 = cadeias alquílicas mais longas, ramificadas.
• Ação curta/ultracurta (anestésicos gerais ) + lipofílicos
— X= S; R1 e R2 = H ou –CH3 monossubstituído; R3 e R4 cadeias alquílicas longas, insaturadas, 
ramificadas com halogênios. A somatória do número de átomos de carbono em R3 e R4 não 
deve ser maior que 8 ou 9.
Através dos estudos de REA, os barbitúricos podem ser classificados em fármacos de ação 
prolongada (são os mais hidrofílicos da série, empregados especialmente como anticonvulsivantes), de 
ação intermediária (quando existe equilíbrio entre a propriedade hidrofílica e lipofílica, antigamente 
empregados como ansiolíticos, hipnóticos e sedativos) e os de ação curta e ultracurta (os mais lipofílicos 
da série, utilizados como anestésicos gerais e raramente como hipnótico-sedativos).
Os empregos terapêuticos dos barbitúricos dependem do equilíbrio entre a lipofilicidade e hidrofilicidade 
da molécula. Assim, os mais hidrofílicos, portanto, de efeito mais prolongado, são utilizados como 
anticonvulsivantes; os de efeito intermediário, como sedativos e ansiolíticos; e os de ação curta 
como anestésicos. Tal relação depende da presença de determinados substituintes em posições adequadas.
A substituição em N1, geralmente com grupos alquílicos, aumenta a lipofilicidade. Para manter 
a atividade depressora, o único substituinte permitido é o metila. A mesma observação vale para 
o N3. Cadeias alquílicas mais longas revertem o efeito depressor. Entretanto, essa modificação 
154
Unidade III
não pode ser feita simultaneamente, já que o derivado dimetílico, em N1 e N3, passa a apresentar 
propriedades convulsivantes.
Substituindo-se o oxigênio da carbonila em 2 por enxofre, obtém-se derivados mais lipofílicos, 
portanto de ação mais curta. As posições 4 e 6 não sofrem substituições.
A posição 5 é a mais importante com relação à atividade. Assim, grupos substituintes alquílicos de 
cadeia curta, não ramificada, saturada, não substituída e grupo fenila conferem propriedades hidrofílicas, 
observadas nos fármacos de ação longa e, portanto, anticonvulsivantes. Por outro lado, substituintes 
que apresentem cadeias insaturadas, ramificadas, longas, com substituintes halogênios são os mais 
lipofílicos e, assim, empregados como anestésicos gerais e eventualmente como hipnóticos e sedativos. 
Neste caso, a somatória do número de átomos de carbono que constituem as cadeias dos substituintes 
em 5 não deve ser superior a 8 ou 9 átomos de carbono, pois, caso contrário ter-se-á a reversão da 
atividade, de depressora para estimulante.
Utilizando-se as substituições, de maneira ordenada, pode-se obter gama imensa de derivados.
Consta a seguir quadro com os principais barbitúricos, vias de administração e uso terapêutico.
Quadro 9 
Barbitúrico Via de administração Utilização terapêutica
amobarbital Oral, IV
Insônia
Sedação pré-operatória
Gerenciamento emergencial de convulsões
aprobarbital Oral Insônia
butabarbital Oral
Insônia
Sedação pré-operatória
mefobarbital Oral
Epilepsia
Sedação diurna
pentobarbital Oral, retal, IV
Insônia
Sedação pré-operatória
Gerenciamento emergencial de convulsões
fenobarbital Oral, IV
Epilepsia
Status epilepticus
Sedação diurna
secobarbital Oral, retal, IV
Insônia
Sedação pré-operatória
Gerenciamento emergencial de convulsões
TiopentalRetal, IV
Indução / manutenção da anestesia
Sedação pré-operatória
155
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Na sequência constam suas estruturas químicas correspondentes.
N
N
N
HN
HN
HN
HN
HN
NH
NH
NH
NH
NH
O
H
H2C H3C
H3C
H3C
H3C
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
O O
O
O
O
O
O O
O
O
O
O O
O O
O
OO
O O
O
S
O
H
N
NH
Amobarbital
Mefobarbital
Aprobarbital
Pentobarbital
Tiopental
Fenobarbital
Butabarbital
Figura 204 
7.2.3 Mecanismo de ação
O mecanismo de ação dos barbitúricos, como depressores do sistema nervoso central, é paralelo ao 
sistema de receptor dos benzodiazepínicos, porém em sítios distintos.
Os barbitúricos intensificam a interação do mediador endógeno depressor GABA, por atuarem como 
antagonistas de mediadores endógenos estimulantes, que mantêm o equilíbrio com o GABA, principal 
mediador depressor. Tal receptor, localizado na membrana do neurônio, está contido na macromolécula 
que contém o canal ionóforo de cloreto, que, com a interação com o barbitúrico, mantém-se aberto, 
permitindo a entrada de cloreto dentro da membrana, interferindo na condução elétrica e, com isso, 
desencadeia mecanismos favoráveis à interação do GABA com o seu receptor, causando a depressão. 
Portanto, o barbitúrico apenas intensifica a atividade do GABA.
156
Unidade III
Sítio barbitúricos Sítio GABA
Sítio anestésicos gerais Sítio benzodiazepínico
Propalol
Halotano
Etanol
Barbitúricos
Etomidato
Benzodiazepínicos
Não benzodiazepínicos
Figura 205 
7.2.4 Propriedades físico-químicas
Os barbitúricos apresentam-se como sólidos cristalinos e incolores cuja faixa de fusão encontra-se 
entre 96-205 °C. Têm caráter ácido que é explicado por possuirem um sistema ciclíco conjugado e 
na forma enólica, grupo metilênico ativo entre as duas carbonilas, além da presença de um grupo 
di-himinocarbonílico tautomérico. Sendo ácidos, são levemente solúveis em água e muito solúveis em 
solventes orgânicos. Por isto, podem ser convertidos em sais sódicos e na presença de ácidos precipitam 
na forma de barbitúrico livre. Para evitar que isso ocorra, no uso injetável, pode-se adicionar uma 
solução tampão de carbonato de potássio.
7.2.5 Metabolismo
O metabolismo desta classe depende da sua lipofilicidade, em geral, levam a maiores etapas 
metabólicas. Para que a excreção renal ocorra, os barbitúricos passarão por reaçãoes de fase I (oxidação 
em sua maioria) que promoverão a converção em álcoois ou fenóis e posteriormente serão convertidos em 
substâncias hifrossolúveis na fase II com a glicuronidação.
As reações de metabolização estão representadas a seguir:
157
QUÍMICA FARMACÊUTICA
O
O
HN
HN
HNHNHN HN HN
HNHNHN
NH
NH
NHNHNH NH NH
NHNHNH
OOO
O O
+
+
O O O
O
O
OOO
O O O
OH
OH
OH
OH
O O
O-conj.
Conj. - glucoronídeo ou sulfato
O-conj.
O-conj.
O-conj.
O O
O
O
OO
O O O O
O
O
Fase I
Oxidação
Hidroxilação 
aromática
Fase I
Fase I
Oxidação
Fase II
Fase II
Fase II
Tiopental
Dessulfurização 
oxidativa
Pentobarbital
Fenobarbital
Figura 206
Apesar de ser o primeiro fármaco sintético para alívio da insônia e controlar os sintomas da 
ansiedade, os barbitúricos possuem um grave efeito adverso, que é a dependência e podem levar à 
morte por sobredosagem (overdose), como ocorreu com os cientistas Fischer (que introduziu a série 
de sínteses de barbitúricos), Von Mering e a atriz Marilyn Monroe (consta em seu atestado de óbito 
envenamento agudo por barbitúricos). Em 1945, a American Pharmaceutical Association promoveu 
uma conferência para regulamentar o uso e a distribuição dos barbitúricos. Síndrome de abstinência 
também ocorre em pacientes que fizeram uso prolongado de tais fármacos, e em 1952 e 1956 a 
Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendou que essas substâncias só fossem prescritas com 
receita médica. Com o auge do uso de barbitúricos, houve um aumento acentuado no número de 
mortes por seu uso. Somente entre 1905 e 1960 cerca de 650 casos ocorreram, contra cerca de 250 eventos 
acidentais, como mostra o gráfico da sequência.
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Unidade III
1905
0
100
200
300
400
500
600
50
150
250
350
450
550
650
1925 19451915 1935 19551910
Ano
N
úm
er
o 
de
 m
or
te
s
1930 19501920 1940 1960
Suícidios
Acidental
Figura 207 
7.3 Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos, caracterizados pela estrutura 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona, constituem 
classe de fármacos introduzidos na terapêutica pelo acaso. O primeiro elemento da série, o clordiazepóxido, 
foi produto inesperado de síntese planejada por Sternbach, o qual estudava uma série de compostos 
com núcleo benzo-heptoxdiazinas a partir das heptoxdiazinas, isso em meados de 1930.
N N
O O
N N
CH3
H3C R1
CIW
Benzo-heptoxdiazina Heptoxdiazina
Figura 208 
Esse projeto foi engavetado quando Sternbach teve que mudar de país e ir para um novo 
laboratório com pesquisas de novos antimicrobianos. Vinte anos depois, impulsionado pela introdução 
da clorpromazina, primeiro antipsicótico para os sintomas positivos da esquizofrenia, que tem como 
efeito adverso sonolência. Ao rever seus estudos, sintetizou 40 compostos da série de heptoxdiazinas, 
porém ao elucidar estruturalmente a heptoxdiazina notou a presença, não deste anel, mas de um anel 
quinazolínico. Passou então a utilizar como reagente majoritário o 4,5-benzo-hepto (1,2,6-oxdiazina), 
o qual gerou o intermediário 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-3-óxido e ao fazê-lo reagir 
com N,N-dimetilamina, mais uma vez ocorreu uma surpresa: o produto obtido não era o 6-cloro-2- 
(N-metilaminometil)-4-fenilquinazolina-3-óxido esperado, mas o derivado 7-cloro-2-(N-metilamina)-
5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-óxido, levando a uma expansão do anel. Só então que ele percebeu 
159
QUÍMICA FARMACÊUTICA
que não havia utilizado o reagente amínico original, mas metilamina, uma amina primária, levando a 
reação a assumir uma forma diferente das propostas com aminas secundárias. Diante de tal resultado, 
resolveu iniciar seu trabalho, cujo rendimento de síntese foi de cerca de 80%. Apesar de não ser o 
produto esperado decidiu fazer os ensaios biológicos e em 1957 ele obteve os efeitos tranquilizantes e 
sedativos. Sternbach patenteou sua descoberta em 1958 e em dois anos e meio após essa descoberta 
o FDA aprovou em tempo recorde o composto denominado clordiazepóxido, comercialmente chamado 
de Librium®, medicamento que marcou a era dos ansiolíticos e hipnóticos-sedativos não barbitúricos.
As etapas de síntese propostas por Sternbach estão representadas a seguir:
O
R2
R1
N
N
N
N
N
N CH2CI
NHCH3
6-cloro-2-(N,N-dimetilaminoetil)-
4-fenilquinazolina-3-óxido
7-cloro-2-(N-etilamino)-5-fenil-
3H-1,4-benzodiazepine-4-óxido 
(clordiazepóxido)
6-cloro-2-clorometil- 
4-fenilquinazolina-3-óxido
CH3NH2
NHR1R2
CI
CI
CI
O
O
N
Figura 209 
Mais de 3 mil derivados benzodiazepínicos foram sintetizados e, destes, 35 estão na terapêutica. 
Alguns deles são mostrados na sequência e os comercializados no Brasil estão arrolados no quadro 
após as figuras, e nele não se incluem as associações. Porém, diversas especialidades farmacêuticas 
que os contêm em associações com outros fármacos são comercializadas. Em princípio, elas são 
consideradas irracionais.
160
Unidade III
N
N
N
N
CI
CI
N
N
N
N
CI Br
N
N
O
O
CI
N
N
N
N
CI
N
N
O
CI
N
H3C
O2N
O
F
N
N
N
H3C
CH3O
CIF
N
N
NCI
F
N
O
O
OHCI
H
N
N
O
H
N
N
N
O
OHOH
CI
H
N
N
O
CI
CI
H
N
NN
O
O
OH
N
+-
NN
O
O
O
CI
H
N
+-
N
O
CI
H
N
+
-
Nitrazepam
Alprazolam
Lorazepam
Clordiazepóxido
Flunitrazepam
Triazolam
Bromazepam
Oxazepam
Diazepam
Flurazepam
Clonazepam
Clorazepato
Clobazam
Estazolam
Midazolam
N
N
Figura 210 – Estruturas de diversos benzodiazepínicos usados na terapêutica
161
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Quadro 10 – Benzodiazepínicos comercializados no Brasil, excluindo-se as associações
Nome genérico Nome comercial R1 R2 R3 R7 R2’
alprazolam
Apraz®
Frontal®
Tranquinal®
anel triazólico-H -Cl -H -
bromazepam
Bromazepam®
Brozepax®
Lexotan®
Nervium®
Neurilan®
Novazepam®
Somalium®
-H =O -H -Br -N
clobazam
Frisium®
Urbanil®
-CH3 =O -H -Cl -H
clonazepam Rivotril® -H =O -H -NO2 -Cl
clorazepato Tranxilene® -H =O -COOH -Cl -H
clordiazepóxido Psicosedin® -H -NHCH3 -H -Cl -H
diazepam
Ansilive®
Calmociteno®
Compaz®
Diazepam®
Dienpax®
Kiatrium®
Letansil®
Noan®
Somaplus®
Valium®
Valix®
-CH3 =O -H -Cl -H
flunitrazepam Rohypnol® -CH3 =O -H -NO2 -F
flurazepam Dalmadorm® -CH2CH2N(C2H5)2 =O -H -Cl -F
lorazepam
Calmogenol®
Lorax®
Max-Pax®
Mesmerim®
-H =O -OH -Cl -Cl
midazolam Dormonid® anel imidazólico -H -Cl -F
nitrazepam
Nitrapan®
Nitrazepam®
Nitrazepol®
Sonebon®
-H =O -H -NO2 -H
Adaptado de: Korolkovas (1988).
162
Unidade III
7.3.1 Relação estrutura-atividade (REA/SAR)
O estudo da relação estrutura-atividade teve início por volta dos anos de 1970, pelo próprio 
Sternbach. A partir daí, numerosas pesquisas foram efetuadas na área. A figura a seguir ilustra os 
aspectos estruturais importantes para a atividade ansiolítica a partir do grupo farmacofórico.
N
N
O
2
3
4
2’
4’
6’
56
7
8
9
1
x
R
A B
C
Figura 211 – Grupo farmacofórico dos benzodiazepínicos
A presença do anel A (anel benzênico) conjugado ao anel heterocíclico B (que possui dois grupos N, daí 
o diazo no nome) caracteriza o nome benzodiazepínico e a presença do anel C (um grupo arila) aumenta 
a potência desses compostos.
A substituição no anel A deve ser feita na posição 7 por grupos elétron-aceptores, como, por exemplo, 
os halogênios cloro e bromo, por metilas substituídas como o trifluormetil, ou ainda por grupos como o 
nitro e o ciano; essas substituições elevam a atividade dos benzodiazepínicos, por outro lado, qualquer 
alteração nas posições 6, 8 e 9 levam à redução ou perda de atividade.
A substituição nas posições N1 e 2 do anel B podem variar desde grupos alquílicos menores em 1, 
carbonila na posição 2, até anéis como os imidazóis e triazóis fundidos a ele. É permitida a substituição na 
posição 3 por hidroxila. Permite-se a troca no N1 por metila e no carbono 3 por hidroxila. A insaturação 
entre 4 e 5 deve ser mantida pois faz parte do grupo farmacofórico, a redução dela pode acarretar 
diminuição da atividade.
No anel C podem ser adicionados grupos elétron-aceptores nas posições 2’ e 6’ (orto e diorto), o 
que contribui para o aumento da ação farmacológica, e qualquer substituição em outras posições do 
anel levam à perda de atividade. Este anel não é essencial à atividade, porém tem papel essencial na 
interação com o receptor benzodiazepínico, principalmente quando se analisa o fator estereoquímico 
envolvido; além disso, ele aumenta a lipofilicidade da molécula.
Ao se fazer a substituição da fenila na posição 5 do anel B por carbonila, na posição 4 por grupo 
metila e no anel imidazólico substituído com um éster etílico conjugado, obteve-se um composto com 
atividade intrínseca zero, ou seja, sem ação farmacológica, porém de suma importância na terapêutica 
por sua ação antagonista, trata-se do composto flumazenil, cujo uso é fundamental no tratamento de 
sobredoses (overdose) por benzodiazepínicos, bem como no tratamento da abstinência de tais fármacos.
163
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Por serem altamente eficazes e com relativa segurança, os benzodiazepínicos continuam sendo 
considerados fármacos de escolha no tratamento inicial da ansiedade, na indução do sono, como 
miorrelaxante, anticonvulsivante e anestésico geral.
7.3.2 Mecanismo de ação
Assim como os barbitúricos, os benzodiazepínicos são moduladores de função dos receptores GABAA, 
causando hiperpolarização neuronal e ação depressora do SNC. O local de ligação dos benzodiazepínicos 
é bem-estabelecido e, ao se ligar alostericamente, pode produzir os efeitos agonista, agonista parcial, 
agonista inverso e antagonista. Eles podem aumentar a condutância de íons de Cl por ação inibitória 
no GABA e, diferentemente dos barbitúricos, que elevam o tempo de abertura dos canais de cloro, os 
benzodiazepínicos sobem a frequência da abertura de tais canais.
Podemos resumir o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos como:
• Receptor benzodiazepínico ligado ao complexo receptor GABAA -canal de Cl.
• Facilitador da transmissão inibitória GABAérgica no SNC.
• Abertura dos canais de cloro como resposta à ativação do GABA.
• Seus efeitos são sedativo, hipnótico, anticonvulsivante e relaxante muscular.
7.3.3 Propriedades físico-químicas dos benzodiazepínicos
As propriedades físico-químicas e farmacocinéticas dos diversos benzodiazepínicos disponíveis 
variam muito. Dependendo da característica dos substituintes, em geral dos eletronegativos, a 
lipofilicidade pode variar enormemente, o que afetará a absorção, distribuição e o metabolismo desses 
fármacos. Quando o benzodiazepínico é administrado por via oral, por conta da alta lipofilicidade ele 
prontamente é distribuído para o cérebro e perfundido a outros órgãos, com exceção do clorazepato, 
que tem o caráter mais hidrofílico devido à presença da hidroxila na posição 3 do anel B; por causa dessa 
substituição ele é descarboxilado rapidamente e então rapidamente absorvido.
Sinteticamente o produto obtido apresenta-se com pós cristalinos insolúveis em água (exceção para 
o clorazepato e o clordiazepóxido), por conta da sua lipofilicidade, e a maioria é comercializada na forma 
de sais para que a via oral seja alcançada.
A figura a seguir mostra a rota sintética do diazepam na qual o reagente 2-amino-5-clorobenzofenona 
(1) é colocado em meio de éter etílico de glicina (2) e piridina. Assim, o produto 7-cloro-1,3-diidro-5-
feni-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (3) sofre processo de metilação utilizando sulfato de metila em meio 
de etóxido de sódio, obtendo-se o diazepam.
164
Unidade III
Piridina
NH2
O
O
NH2
O
CI
CI
(1)
(2)
N
O
H
N N
N
O
CI
(CH3)2SO4
C3H5ONa
(3) Diazepam
Figura 212 – Síntese do diazepam
7.3.4 Metabolismo
A biotransformação dos principais benzodiazepínicos ocorre principalmente no sistema hepático 
através das enzimas microssomais (CYP450). Alguns deles, ao serem biotransformados, geram metabólitos 
ativos, exemplo clássico é o flurazepam, cuja meia-vida plasmática é de 2-3 horas e, ao ser biotransformado, 
origina o metabólito N-desalquilflurazepam, cuja meia-vida é de aproximadamente 50 horas.
Clordiazepóxido
Desmetilclordiazepóxido*
 Fármacos disponíveis para uso clínico
*Metabólito ativo
Demoxepam*
Flurazepam
Hidroxietil-
flurazepam
Desalquil-
flurazepam
Diazepam Prazepam
Desmetildiazepam*
Oxazepam*
Alfa-hidroxi metabólitos*
Lorazepam
Alprazolam
Triazolam
Clorazepato (inativo)
Conjugação
Excreção 
urinária
Figura 213 – Vias de biotransformação dos principais benzodiazepínicos
165
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Antagonista benzodiazepínico
Como já dito anteriormente, a busca de novos benzodiazepínicos levou à descoberta de um composto 
de alta afinidade pelo receptor benzodiazepínico, o flumazenil. Ele tem como usos principais: tratamento 
de dependência, intoxicação e como reversor de anestésicos gerais benzodiazepínicos.
7.3.5 Relação estrutura-atividade (REA/SAR)
Quando se compara a estrutura química do flumazenil com os demais benzodiazepínicos vemos que 
os anéis A e B estão presentes e possuem alta semelhança. Diferem pela presença de um grupo carbonila 
em C5 no flumazenil, o que altera levemente a conformação do anel B em relação ao diazepam. Ambos se 
superpõem quase que perfeitamente na porção 1,4-benzodiazepínica, havendo apenas diferença na porção 
imidazólica em N1 e C2 do flumazenil e a fenila em C5 do diazepam. A falta desta última, presente em todos 
os benzodiazepínicos ansiolíticos, pode explicar a atividade antagonista. Embora o anel esteja relacionado 
ao reconhecimento e à atividade intrínseca do ligante pelo receptor, sua ausência não afeta a afinidade 
pelo receptor. A estrutura etilimidazol-3-carboxilato presente no flumazenil é importante para a afinidade 
com o receptor.Derivados que não a contêm são praticamente inativos, mesmo mantendo-se a função 
carbonila na posição 2. Existe ampla faixa de tolerância quanto ao tamanho deste grupo alquílico, mas a 
eficácia de antagonistas e agonistas inversos é sensível à hidrofobicidade. Outra observação importante 
diz respeito à distância entre o anel A do diazepam e a carbonila em C2 e a correspondente entre o anel A 
do flumazenil e o grupo carbonílico presente na substituição em C2. Essa distância parece definir o caráter 
agonista ou antagonista: nos agonistas é de 4,91 A, enquanto nos antagonistas é de 7,30 A.
N
N
O
2
3
4
2’
4’
6’
56
7
8
9
1
x
R
A B
C
N
N
N
F
O
O
O
Flumazenil 
estrutura geral do 
benzodiazepínicos
Figura 214 – Requisitos estruturais para a atividade antagonista do flumazenil
 Saiba mais
Sugerimos o artigo a seguir para a obtenção de uma visão mais ampla 
das classes de fármaco:
BERNIK, M. A.; SOARES, M. B. M.; SOARES, C. N. Benzodiazepínicos: 
padrões de uso, tolerância e dependência. Arquivos de Neuropsiquiatria, 
São Paulo, v. 48, n. 1, 1990. Disponível em: https://www.scielo.br/pdf/anp/
v48n1/20.pdf. Acesso em: 11 ago. 2020.
166
Unidade III
Embora os fármacos aqui apresentados no capítulo estejam há muito tempo na terapêutica, é 
imperativo que continuemos buscando estruturas químicas com potência, eficácia e com baixos efeitos 
adversos. Um fármaco depressor do SNC ideal deveria ter as características apresentadas a seguir.
Ação em 
receptores 
específicos
Eficácia em 
todas as idades
Tolerância
Alteração na 
memória
Depressão 
respiratória
Dependência 
física
Efeito 
residual
Duração de 
efeito
Lipofilicidade Sono normal
Efeito rápido
Sem causar:
Depressores do SNC
Figura 215 
7.4 Estimulantes do sistema nervoso central: anfetaminas e metilxantinas
A primeira pergunta que fazemos é: por que estudamos estimulantes do SNC uma vez que seu 
potencial efeito é a alucinação? Neste capítulo veremos que tal classe de fármacos pode produzir os efeitos 
farmacológicos esperados em diversas patologias, servir de base para melhor compreensão das doenças 
mentais, além de fornecer a compreensão geral dos mecanismos neuroquímicos e neurotransmissores 
envolvidos em tais patologias.
Os estimulantes do sistema nervoso central têm sua atividade através da excitação não seletiva do 
SNC: alguns podem produzir ação intensa enquanto outros exercem uma fraca ação. Dois mecanismos 
gerais são responsáveis pelo estímulo do SNC: bloqueio da inibição pré-sináptica e bloqueio da inibição 
pós-sináptica; outros, contudo, têm sua ação devido ao estímulo neuronal direto.
Com relação ao uso, temos diversas finalidades como, por exemplo: estados depressivos; recuperação 
da consciência, respiração ou pressão arterial; e restauração de reflexos normais.
Existem três classes de estimulantes do SNC. Vejamos quais são:
• Analépticos: fármacos que aumentam a ventilação pulmonar, intensificam a resposta ao estímulo 
sensorial e aceleram a volta dos reflexos normais; seu uso terapêutico é limitado, são utilizados 
como fármacos adjuvantes na depressão respiratória. No Brasil são comercializados dois fármacos, 
a almitrina, usada no tratamento da insuficiência respiratória com hipoxemia ligada à bronquite 
obstrutiva crônica e a niquetamida, que atua diretamente nos centros respiratórios medulares; 
aqui é comercializada apenas em associação. É considerada substância de dopping em atletas.
167
QUÍMICA FARMACÊUTICA
• Psicoestimulantes: têm como sinônimo os estimulantes cerebrais, pois atuam estimulando o 
córtex cerebral e os centros medulares, bem como outras partes do SNC. Fazem parte deste grupo: 
aminofilina, cafeína, teofilina, metilfenidato e anfetaminas.
• Nootrópicos: fármacos desta classe alteram seletivamente as funções cerebrais superiores, 
acentuando o domínio do córtex sobre os sistemas subcorticais e estimulam os níveis de 
atenção e memória. Em geral são fármacos indicados ao tratamento de distúrbios cognitivos. 
São exemplos destes fármacos: citicolina, codergocrina, donepezila, galantamina, piracetam, 
rivastigmina e vimpocetina.
Neste capítulo daremos atenção aos psicoestimulantes, em especial, às xantinas e às anfetaminas.
7.4.1 Derivados xantínicos
Trata-se de fármacos estimulantes cerebrais como a cafeína, a teofilina e a teobromina. Em doses 
mínimas, são consumidas na forma de chá, café, refrigerantes à base de cola, erva-mate, guaraná e 
cacau; sua ingestão em tais preparações leva ao aumento da vivacidade mental e vigília. Assim, cuidados 
com seu uso excessivo devem ser tomados, pois existe o risco de causar insônia e ansiedade.
A seguir estão representadas as estruturas químicas dos derivados xantínicos.
N
N N
H
N
O
2
H2N
NH2
O
Aminofilina
N N
N
N
N
N
N N
N
NN
HN HN
H
N
H
N
N
H
O OOO
O O O O
Xantina Cafeína
1,3,7-trimetilxantina
Teofilina
1,3-dimetilxantina
Teobromina
3,7-dimetilxantina
Figura 216 
168
Unidade III
7.4.2 Relação estrutura-atividade dos derivados xantínicos (REA/SAR)
Entre os derivados xantínicos, a cafeína é aquela que apresenta maior potência estimulante, seguida 
por teofilina, e a teobromina quase não possui tal ação. Contudo, quando se fala em ação diurética, a 
teofilina possui maior ação, seguida pela teobromina e, por último, pela cafeína.
N
HN
H
N
N
H
O
1
3
7
8
O
Xantina
Figura 217 
• N1 e N7: sem substituição, perde atividade.
• N1 e N3: substituintes grandes, não polares, aumentam a atividade.
• C8 aromático: aumenta a afinidade por receptores da adenosina.
• C8 cicloexil, ciclopentil: diminuição da inibição da nucleotídeo fosfodiesterase cíclica.
7.4.3 Mecanismo de ação das metilxantinas
As xantinas têm dois mecanismos de ação distintos. Inibem os receptores da adenosina e a enzima 
fosfodiesterase, aumentando os mediadores intracelulares. No músculo liso brônquico, o aumento do 
cAMP (adenosina monofosfato cíclica) leva ao relaxamento. Como efeitos imediatos, temos: efeito 
central, estimulante suave e estímulo do córtex cerebral e dos centros medulares, além de outras porções 
do SNC. Em resumo, há:
• Antagonismo competitivo nos receptores da adenosina.
3’,5’- AMPc →X 5’-AMP
 metilxantinas
• AMPc promove a glicogenólise, aumentando a disponibilidade de glicose para o cérebro.
169
QUÍMICA FARMACÊUTICA
7.4.4 Efeitos adversos das metilxantinas
Constituem seus efeitos adversos:
Quadro 11 
Altas doses Nervosismo, ansiedade, tremores, hiperestesia (1 g)Estado de pânico em pessoas sensíveis (8 mg/mL)
Superdosagem Convulsões (teofilina > cafeína)Arritmias cardíacas
Dose letal em adultos 5 a 10 g
Retirada Sensação de fadiga e sedação (doses baixas)Dor de cabeça, náusea e raramente vômito (doses altas)
7.5 Anfetaminas (Fenilisopropilaminas)
A mais simples das fenilisopropilaminas é a anfetamina (1-fenil-2-aminopropano), ela serve de base 
tanto para fármacos estimulantes quanto para drogas alucinógenas.
As anfetaminas foram sintetizadas pela primeira vez em 1887 por Edeleano, e em 1933 foi introduzido 
o fármaco benzedrina, indicado como descongestionante nasal e de ação analéptica.
A ação das anfetaminas não é restrita a estimulante, também se dá como anorexígena, 
cardiovascular e hipotérmica.
Elas atravessam facilmente a barreira hematoencefálica (BHE), causando efeito central; estimulam 
o eixo cerebroespinhal, incluindo sistema reticular ascendente e estriato; seus efeitos anorexígenos 
estimulam núcleos laterais ou o centro da alimentação; diminuem o grau de depressão central causado 
por outros fármacos e estimulam os centros respiratórios medulares
Constam na sequência exemplos de anfetaminas:
N N
N
NH2 NHCH3
NH2
HO
O
Anfetamina
(1-fenil-2-aminopropano)
Anfepramona
Mazindol
Metanfetamina Fentermina
Figura 218 
170
Unidade III
7.5.1 Relação estrutura-atividade das anfetaminas (REA/SAR)
N
R1 R3
R4
R2
R
3
β-CH3 ↓ potência 
β-OH ↓ potência 
β = O retém atividade 
e potência
Não substituído 
preferido
α-CH3 importante
Hou homólogos ↓ potência
S(+) > (±) > R(-)
N-metil > NH2 > 
NHR > NR2
D
A
B
CE
Figura 219 
Substituição na amina
A substituição da amina tem relação direta com a potência de tais fármacos; as aminas primárias são 
mais potentes que as secundárias, que por sua vez são mais potentes que as terciárias. Assim, podemos 
resumir tudo da seguinte forma:
Potência: amina 1ária > 2ária > 3ária
Em relação às aminas secundárias, quando o comprimento do substituinte amina aumenta, a 
atividade diminui; as N-monoetil e N-mono-n-propil aminas retêm o caráter estimulante, mas são 
menos potentes do que a própria anfetamina. Já para substituintes maiores, neste tipo de amina, 
geralmente resultam em compostos com pouco ou nenhum caráter psicoestimulante.
Centro quirálico
A presença de carbono assimétrico (quiral) faz com que ela se apresente como um par de enantiômeros 
e tenha papel importante na potência de alguns derivados de anfetamina, como é demonstrado no 
exemplo a seguir:
NH2
(a) (b)
NH2 NH2*
Figura 220 
• (a) 2S(-)-dextranfetamina é várias vezes mais potente como estimulante central;
• (b) 2R(+)-levanfetamina é menos potente como estimulante central.
171
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Não é válido para outras ações, por exemplo, ação cardiovascular (periférica).
α-Substituição
NH2
CH3
α
Figura 221 
A anfetamina apresenta um grupamento α-metílico; a desmetilação, que formará feniletilamina ou 
2-fenil-1-aminoetano, produz agente com menor lipofilicidade e maior probabilidade de rápida metabolização. 
Substituintes como o α-etil ou α-n-propil resultam em diminuição ou perda da ação estimulante central.
β-Substituição
NH2
β
Figura 222 
Ainda não se tem uma investigação mais detalhada sobre a substituição em beta. Os compostos efedrina 
e norefedrina são os mais estudados, elas são derivados de fenilpropanolaminas e vistos como análogos 
estruturais da β-hidroxianfetamina e metanfetamina. Tal hidroxilação nas anfetaminas revela um novo 
centro quiral, tendo, portanto, não mais dois isômeros possíveis, mas oito, como demonstrado a seguir:
CH3
CH3
Efedrina
Norefedrina
Pseudoefedrina
Norpseudoefedrina
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
(-)
(-)
(+)
(+)
(+)
(+)
(-)
(-)
NHCH3
NH2
H
H
NHCH3
NH2
H
H
H
H
H3CHN
H2N
H
H
H3CHN
H2N
S
S
R
R
R
S
R
S
S
S
S
S
R
R
R
R
OH
OH
H
H
H
H
OH
OH
H
H
HO
HO
HO
HO
H
H
Figura 223 
172
Unidade III
Das substituições feitas temos a hidroxilação, que reduz a lipofilicidade, como responsável pela 
diminuição da atividade estimulante e a ausência do átomo de oxigênio ou ele na posição β. Porém, a 
substituição aumenta a atividade periférica.
Substituição no núcleo aromático
As substituições no anel podem levar à ausência de atividade estimulante e ao aumento da ação. 
O grupo hidroxila presente no composto 4-hidroxiaminoetamina impede a passagem pela barreira 
hematoencefálica por sua característica polar. Mascarando o grupo hidroxila com grupos éteres, temos 
a p-metoxi-anfetamina (PMA), que possui apenas 10% da potência da anfetamina.
Alguns exemplos de compostos com substituintes no anel e suas respectivas ações encontram-se 
na sequência:
H3C H3C
CH3
CH3
CF3
CI CH3
NH2
NH2
NH2NH2
S(+) anfetamina 
(potente estimulante)
PCA (p-cloroanfetamina) 
perda da ação estimulante; 
antidepressivo potencial
p-TAB (fraco estimulante)
Fenfluramina perda da ação 
estimulante; supressor de apetite
Figura 224 
Na busca de substâncias estimulantes muitos outros foram sintetizados, alguns com ação estimulante 
e outros anorexígenas, como é o caso do aminorex e da anfepramona. Vejamos alguns exemplos:
CH3
O O
O
CH3
CH3
NH2
N(C2H5)2
NH2
NH2
OO
O
NH
NN
Catinona Anfepramona
Fenmetrazina
Aminorex Pemolina
Figura 225 
173
QUÍMICA FARMACÊUTICA
7.5.2 Ações comparativas das fenilisopropilaminas
A seguir veremos as ações comparativas das fenilisopropilaminas:
Quadro 12 
Posição Ação estimulante(tipo anfetamina)
Ação alucinógena (tipo 
dimetoxianfetamina-DOM)
A: amina terminal N-metil > NH2 > NHR > NR2 NH2 > NHR > NR2
B: centro quirálico S(+) > ( ± ) > R(-) R(-) > ( ± ) S(+) 
C: α-metil
H e homólogos
↓ potência
H e homólogos
↓ potência
D: β-posição
β - OH ↓ potência
β = O retém atividade e potência
β - OH sem estudo
β = O sem estudo
E: aromático não substituído 2,3-CH3 = preferido
7.5.3 Mecanismo de ação das anfetaminas estimulantes
O principal sistema envolvido é o dopaminérgico, aumentando a liberação pré-sináptica de dopamina, 
noradrenalina e 5-HT e, em menor extensão, inibindo a recaptura nas terminações pré-sinápticas.
Seu uso pr olongado leva à degeneração das terminações nervosas contendo aminas e morte celular.
NA
Transportador 
de intercâmbio
Metabólitos
NA
Receptor pós-sináptico
Anfetamina
Anfetamina
MAO
Vesícula de Vesícula de 
armazenamentoarmazenamento
Figura 226 – Mecanismo de ação das anfetaminas
174
Unidade III
7.5.4 Metabolização das anfetaminas
A anfetamina tem meia-vida de aproximadamente 7 horas, alguns produtos de biotransformação 
são detalhados na figura a seguir. Uma parte significativa dos compostos são excretados em sua 
forma livre, outra passa pelos processos de hidroxilação e oxidação (fase I) cujas enzimas responsáveis 
são a citocromo P450 e a flavinamonoxidase. Após a metabolização da fase I, ocorre a fase II com a 
glicuronidação e posterior excreção renal.
O
O
O OH
OH
HO
HO
NHOH
CH3
CH3
CH3CH3
CH3 CH3
NH2
NH2
NH2
N-hidroxianfetamina
Anfetamina
Intermediário carbinolamina
Fenilacetona
Derivados hidroxicetonaÁcido benzoicop-hidroxianfetamina
Figura 227 
7.5.5 Efeitos farmacológicos
Seus efeitos farmacológicos incluem: estimulação locomotora; euforia e excitação; comportamento 
estereotipado e anorexia.
As anfetaminas apresentam ação simpatomimética periférica, produzindo elevação da pressão 
arterial e inibição da motilidade GI. Os efeitos comportamentais da anfetamina se devem principalmente 
à liberação de DA, e não de NA.
7.5.6 Tolerância de dependência
Quando a anfetamina é tomada repetidamente durante alguns dias pode desenvolver um estado de 
“psicose por anfetamina”, o que gera nos usuários a busca por manter a euforia que a dose única produz.
A dependência da anfetamina parece ser consequência do efeito posterior desagradável que produz 
e da insistente lembrança da euforia, o que leva ao desejo de repetir a dose.
175
QUÍMICA FARMACÊUTICA
7.5.7 Uso clínico e efeitos adversos
Seu principal uso é o transtorno do déficit da atenção com hiperatividade (TDAH), particularmente 
em crianças (metilfenidato).
Os efeitos que causam incluem: hipertensão, insônia, anorexia, tremores, risco de exacerbar 
esquizofrenia e de dependência.
Metilfenidato
Este fármaco é um derivado da benzilpiperidina e fenetilamina, comercialmente chamado de Ritalina®. 
É utilizado para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), diminuindo a inquietação 
motora, aumentando a concentração, atenção e memória. Em menor uso, é aplicado para narcolepsia, 
na qual a estimulação do sistema nervoso central produz aumento da vigília, diminuição da sensação 
de fadiga e elevação do estado de ânimo, entendido como alegria e ligeira euforia. Possui dois centros 
quirais nas posições 2 e 2’, podendo existir nas quatro formas isoméricas: treo = 2R,2’R, treo = 2S,2’S, 
eritro = 2R,2’S e eritro = 2S,2’R. Sua ação estimulante está relacionada exclusivamente ao par isomérico 
treo, sendo as formas isoméricas eritro isentas de ação estimulante.
O O
OO
OCH3
OCH3
(2S, 2’R)-metilfenidato 
(treo)
(2S, 2’R)-metilfenidato 
(eritro)
(2R, 2’S)-metilfenidato 
(treo)
(2R, 2’S)-metilfenidato 
(eritro)
H3CO
H3CO 2
2
2
2
2’
2’
2’
2’
H H
H
H H
HH
HN
HN
NH
NH
H
Figura 228 
Seu mecanismo de ação não está completamente elucidado, porém uma hipótese de que ele 
bloqueia fortemente a recaptura de norepinefrina e mais fracamente a recaptura de dopamina é a mais 
provável e aceita.
176
Unidade III
Dopamina ou 
noradrenalinaTransportador 
da dopamina ou 
noradrenalina
Fenda sináptica
Neurônio pré-sináptico
Neurônio 
pós-sináptico
Metilfenidato
Figura 229 – Hipótese de mecanismo de ação do metilfenidato
Estudos de relação estrutura-atividade do metilfenidato ainda são feitos para tentar explicar seu 
mecanismo de ação de maneira mais precisa.
8 MODIFICADORES SELETIVOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: 
ANTIPSICÓTICOS E ANTIDEPRESSIVOS
8.1 Antipsicóticos
O termo psicose descreve distúrbios psiquiátricos graves, geralmente de origem desconhecida ou 
idiopática, portanto funcionais, nos quais são encontrados, além dos distúrbios do comportamento, 
incapacidade de pensar coerentemente e de compreender a realidade. A orientação e a memória 
estão conservadas, apesar do comprometimento do pensamento, das emoções e do comportamento. 
Entre as psicoses funcionais mais importantes, encontra-se a esquizofrenia, termo genérico para 
um grupo de transtornos mentais que aparecem mais comumente entre os 15 e 35 anos, a qual é 
caracterizada por alucinações auditivas, delírios, afeto embotado ou incongruente, desorganização e 
incoerência do pensamento.
A esquizofrenia aparece em muitas variedades. Um dos tipos mais comuns é visto na pessoa que 
ouve vozes e tem mania de grandeza, medo intenso, ou outros tipos de sensações que são irreais. 
Muitos esquizofrênicos são altamente paranoides, com sensação de perseguição de fontes externas; 
podem desenvolver fala incoerente, dissociação de ideias e sequências anormais de pensamento; são 
frequentemente retraídos, às vezes com posturas anormais e até mesmo rigidez.
Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS, 2019) apontam que a esquizofrenia atinge 20 milhões 
de pessoas ao redor do mundo. Em geral, a doença tem seu início no fim da adolescência e começo 
da vida adulta, mas pode surgir mais tardiamente, em especial nas mulheres. Pode ser considerada um 
grave problema de saúde pública, pois é doença altamente incapacitante e com um custo social muito 
elevado, pois em geral os pacientes não conseguem entrar no mercado de trabalho e com frequência 
seus familiares param de trabalhar para cuidar do parente afetado.
177
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Os fármacos utilizados neste tipo de manifestação são denominados antipsicóticos ou neurolépticos, 
os quais incluem fenotiazinas tricíclicas, tioxantenos e dibenzazepinas, assim como butirofenonas 
e congêneres, diarilbutilpiperidínicos, benzisoxazóis e benzamidas. Quase todos eles bloqueiam os 
receptores D2 dopaminérgicos e inativam a neurotransmissão dopamínica no prosencéfalo; alguns 
também interagem com receptores dopaminérgicos D1, serotonérgicos 5-HT2 e a-adrenérgicos. A maioria 
desses neurolépticos induz efeitos neurológicos severos, como: distonia, acatisia, bradicinesia e, em 
alguns casos, a síndrome neuroléptica maligna, que pode ser fatal.
Infelizmente, os antipsicóticos não fazem mais do que aliviar a intensidade dos sintomas 
esquizofrênicos, sendo incapazes de curar o paciente.
Do ponto de vista etiológico, é difícil estabelecer uma causa única. Entretanto, há consenso de que 
são necessários fatores predisponentes (genéticos, constitucionais e bioquímicos) em concomitância 
com fatores ambientais para o desencadeamento da doença.
Do ponto de vista bioquímico, a hipótese da hiperfunção dopaminérgica é a mais citada como 
produtora dos sintomas da esquizofrenia. Acredita-se que, na esquizofrenia, um excesso de dopamina é 
secretado por um grupo de neurônios secretores de dopamina cujos corpos celulares ficam no segmento 
ventral do mesencéfalo, medial e superior à substância negra.
Vias de dopamina
Estriado
Córtex pré-frontal
Nucleus accumbens
Hipotálamo
Área tegmental ventral
Substância negra
Figura 230 – Representação esquemática das vias de dopamina no sistema nervoso central
O quadro a seguir apresenta algumas evidências que dão suporte à teoria da 
hiperfunção dopaminérgica.
Quadro 13 – Evidências que sustentam a hipótese da hiperfunção 
dopaminérgica para a esquizofrenia
1. A maioria dos fármacos antipsicóticos bloqueia fortemente os receptores D2 pós-sinápticos no sistema nervoso 
central, especialmente no sistema mesolímbico central
2. Fármacos que aumentam a atividade dopaminérgica, como levodopa (precursor), anfetamina (liberadora de dopamina), 
ou apomorfina (agonista direto do receptor), tanto agravam a esquizofrenia como a desencadeiam em alguns pacientes
178
Unidade III
3. A densidade dos receptores dopaminérgicos está aumentada ao exame post-mortem nos cérebros dos esquizofrênicos 
não tratados com fármacos antipsicóticos
4. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) mostrou que a densidade dos receptores dopaminérgicos está aumentada 
tanto nos esquizofrênicos tratados quanto naqueles não tratados, em comparação com as tomografias de indivíduos não 
esquizofrênicos
5. Há relatos de que o tratamento bem-sucedido dos pacientes esquizofrênicos altera a quantidade de ácido 
homovanílico (HVA), metabólito da dopamina, no líquido cefalorraquidiano, no plasma e na urina
Adaptado de: Lodge; Grace (2011).
 Saiba mais
Leia o artigo indicado para entender melhor a hipótese dopaminérgica 
dos antipsicóticos.
MOREIRA, F. A.; GUIMARÃES, F. S. Mecanismos de ação dos antipsicóticos: 
hipóteses dopaminérgicas. Medicina, Ribeirão Preto, v. 40. n. 1, p. 63-71, 
jan./mar. 2007. Disponível em: http://revista.fmrp.usp.br/2007/vol40n1/
rev_mecanismos_acao_antipsicoticos.pdf. Acesso em: 11 ago. 2020.
8.1.1 Agentes antipsicóticos
Os agentes antipsicóticos não curam a esquizofrenia, apenas controlam as manifestações psicóticas, 
melhoram a capacidade do paciente para o ajustamento, aceleram a remissão dos sintomas psicóticos e 
desvio de comportamento e diminuem o período de hospitalização.
Várias classes de fármacos são eficazes no tratamento sintomático dos distúrbios psiquiátricos, 
que incluem, entre os mais empregados, os derivados fenotiazínicos (clorpromazina, tioridazina, 
trifluoroperazina, flufenazina), os tioxantenos, análogos isostéricos das fenotiazinas (clorprotixeno e 
tiotixeno), as butirofenonas (haloperidol, droperidol), as difenilbutilaminas (pimozida), os benzisoxazóis 
(risperidona), os derivados benzamídicos (sulpirida), os derivados dibenzodiazepínicos (clozapina), além 
de outros agentes antipsicóticos heterociclos diversos.
Os antipsicóticos que atuam pelo bloqueio pós-sináptico do sistema nigroestriatal causam sintomas 
extrapiramidais, como: acatisia, discinesia tardia e disfunções neuroendócrinas. Agentes antipsicóticos 
com alta atividade anticolinérgica, como a tioridazina, provocam poucos efeitos extrapiramidais.
Aqueles mais incisivos como haloperidol, trifluoperazina e flufenazinas produzem muito mais 
efeitos extrapiramidais. Os antipsicóticos atípicos são um grupo heterogêneo de fármacos que causam 
pouco ou nenhum efeito extrapiramidal, como clozapina e risperidona. Em compensação, flufenazina e 
haloperidol sedam menos que os demais, em geral, por serem fracos bloqueadores adrenérgicos.
179
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Além do uso como antipsicóticos, tais fármacos são utilizados nos seguintes casos: controle 
de náuseas e vômitos; controle de ansiedade e inquietação graves; controle de comportamento 
hiperexcitável; controle de hipercinese em crianças; auxílio no tratamento de tétano; tratamento de 
porfiria intermitente aguda; e controle de soluço incoercível.
8.1.2 Antipsicóticos típicos (de primeira geração)
Fenotiazínicos e tioxantenos
A introdução dos fenotiazínicos na terapêutica aconteceu por volta dos anos 1952, pesquisadores 
buscavam novos anti-histamínicos e, a partir de um deles, a prometazina, verificaram que ela causa 
sedação muito maior do que os outros anteriormente estudados. Desde então diversos compostos foram 
sintetizados e chegou-se à clorpromazina, com efeitos antipsicóticos extraordinários. Tal descoberta 
mudou a história da psiquiatria e do tratamento em pacientes com esquizofrenia.
Prometazina 
(anti-histamínico)
Clorpromazina 
(antipsicótico)CI
S S
N
N N
N
Figura 231 
8.1.3 Relação estrutura-atividade dos fenotiazínicos e tioxantenos (REA/SAR)
A partir da descoberta da clorpromazina, mais de 25 fenotiazínicos e tioxantenos foram introduzidos 
na terapêutica e iniciaram-se os estudos de REA.
Anel 
fenotiazínico
Cadeia 
alquílica Amina 
terciária
X
2
R1
R2
S
N
N
Figura 232 
180
Unidade III
A potência e a interação com o receptor podem ser explicadas através dos substituintes 
apontados a seguir.
Grupos elétron-aceptores 
SO2NR2 > CF3 > COCH3 > CI 
aumentam eficácia
2 carbonos: anti-histamínica
Cadeia alquílica: atividade 
antipsicótica máxima com 3 carbonos
Substituição por C=C 
Tioxantênicos
Amina terciária 
alifática ou cíclica
Isósteros 
menos ativos 
menos tóxicos
Fenotiazínicos
X
2
R1
R2
S
N
N
Figura 233 
Modificações na cadeia lateral da função amina resultam em três subclasses de fenotiazínicos:
N N N
N
N
N N NN
R1
R2 R
Derivados fenotiazínicos 
alifáticos
Derivados fenotiazínicos 
piperidínicos
Derivados fenotiazínicos 
piperidínicos
Figura 234 
A seguir temos os fenotiazínicos e tioxantenos encontrados no Brasil:
Quadro 14 
Fármaco Nome comercial Estrutura química
Clorpromazina Amplictil® N
N
S
CI
181
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Fármaco Nome comercial Estrutura química
Flufenazina
Flufenan®
N
N
N
S
OH
F
F
F
Periciazinha
Neuleptil®
N
N
S
OH
N
Pipotiazina Piportil®
N
N
N
N
S
S
O O
Tioridazina Melleril®
N
N
S
S
Trifluoperazina Stelazine®
N
N
N
S
F
F
F
182
Unidade III
Fármaco Nome comercial Estrutura química
zuclopentixol
Clopixol®
N
N
S
CI
OH
Da relação estrutura-atividade foi possível determinar os quesitos estruturais responsáveis pela 
potência e efeitos adversos, conforme veremos a seguir:
Quadro 15 
Potência antipsicótica piperazínicos > piperidínicos > alifáticos
Frequência EPS piperazínicos > piperidínicos > alifáticos
Sedação e hipotensão alifáticos > piperidínicos > piperazínicos
A fim de uma melhor adesão ao tratamento dos pacientes portadores de esquizofrenia, que muitas 
vezes abandonam o tratamento por conta dos efeitos adversos ou porque fazem uso de antipsicóticos 
potentes e se sentem “curados”, ou, ainda, para manutenção de pacientes estabilizados, foram 
produzidas formas latenciadas desses fármacos: decanoato de haloperidol (posologia 1x/21 dias por via 
intramuscular) e enantato de flufenazina (posologia 1x/1-3 semanas, dependendo do paciente, por 
via intramuscular ou subcutânea).
S
N
N
N
CF3
OH
Flufenazina
S
N
N
N
O
CF3
O
Enantato de flufenazina
N
O
O
O
F
CI
(CH2)8CH3
Decanoato de haloperidol
N
OH
O
CI
Haloperidol
F
Figura 235 
183
QUÍMICA FARMACÊUTICA
 Observação
Um fármaco latenciado é aquele que passou pela modificação 
molecular chamada de latenciação. Trata-se de uma estratégia de formação 
de pró-fármacos.
Exemplo de aplicação
Embora a formação de pró-fármacos por latenciação seja uma estratégia incentivada pela OMS, 
existem poucos fármacos latenciados na terapêutica. A que devemos atribuir tal fato? Pesquise e reflita 
a respeito.
Butirofenonas
Na busca de novos hipnoanalgésicos derivados da meperidina foram sintetizados a propiofenona e a 
butirofenona; ambos tiveram potência superior à meperidina, mas somente a butirofenona apresentou, 
também, atividade antipsicótica.
NH3C
COOO2H5
Meperidina
N
O
COOO2H6
Análogo propiofenona
N
O
COOO2H6
Análogo butirofenoma
Figura 236 
8.1.4 Relação estrutura-atividade das butirofenonas (SAR)
Através da REA foi possível suprimir a atividade analgésica dos análogos obtidos e manter a ação 
antipsicótica. Os grupos essenciais para tal atividade estão representados a seguir:
184
Unidade III
N
O
Fenona
é-aceptor
3C = propil
Amina 3ª
R1
R2
X
Figura 237 
A amina terciária ligada ao grupo butírico é essencial para a atividade, podendo ser uma piperidina 
ou piperazina; a substituição do oxigênio carbonílico por enxofre leva à redução da atividade; o 
encurtamento ou ramificação diminui a ação antipsicótica; a presença de flúor na posição para do anel 
aromático torna o fármaco mais potente; e variações na posição por elétron-aceptores aumentam a 
ação antipsicótica.
Exemplos de fármacos dessa classe e o uso deles na terapêutica, além da ação antipsicótica, são 
mostrados na sequência:
Quadro 16 
Fármaco Nome comercial Uso Estrutura química
droperidol Droperidol®
Profilaxia e alívio 
de náusea e 
vômito
O
F
O
N
N
N
H
haloperidol Haldol®
Síndrome de 
Tourette e alívio 
de náusea e 
vômito
OH
CI
F
O
CH2 CH2 CH2 NC
Difenilbutilpiperidinas
Através da busca de análogos butirofenônicos foram sintetizados novos fármacos que deram origem 
aos difenilbutilpiperidínicos, por meio da substituição da carbonila por um grupo arila e a introdução de 
um anel piperidínico ligado diretamente à amina terciária.
185
QUÍMICA FARMACÊUTICA
N
O
Fenona
ρ-fluor
3C
Amina 3ªR1
R2
X
N
Diaril
Piperidínico
Diarilbutilpiperidina
3C
R1
R2
Figura 238 
Sua ação é semelhante àquela dos fenotiazínicos piperazínicos e, embora existam três representantes 
dessa classe, temos o penfluridol, fluspirileno (não comercializado no Brasil e a pimozida).
Quadro 17 
Fármaco Nome comercial Estrutura química
penfluridol Semap®
F
F
F
F
F
OH
CI
N
pimozida Orap®
O H
N
F
F
N
N
8.1.5 Antipsicóticos atípicos (de segunda geração)
Os antipsicóticos atípicos surgiram no final dos anos de 1960, eles atuam sobre os sintomas negativos, 
possuem menores efeitos neurológicos e são úteis em pacientes refratários aos antipsicóticos típicos.
Benzamidas
As benzamidas ou ortopramidas surgiram de modificações estruturais no antiemético metoclopramida, 
e no Brasil são comercializadas: amissulprida, sulpirida e tiaprida.
186
Unidade III
N
N
N
N
N
O
S
NH
NH
O
O
O
H2N
H2N
OOOMe
CI
OMe
SO2C2H5
SO2NH2
OMeO
C
C
C2H5
C2H5
N
H
Metoclopramida
Sulpirida
Dogmatil
Tiaprida
Tipridal®
Amissulprida
Socian®
Figura 239 
Benzisoxazóis (Pirimidonas)
Os fármacos desta classe são caracterizados pela presença de um anel homocíclico ou heterocíclico 
de cinco ou seis membros sendo conjugado a um grupo pirimidona e à cadeia carbônica ligada a um 
anel piperidínico, além de possuir um ou mais átomos de flúor.
Eles possuem eficácia melhorada contra os sintomas positivos (desilusões e alucinações) e negativos 
(emoções diminuídas, baixa motivação) da esquizofrenia e reduzidos sintomas extrapiramidais (SEP).
N
N
N
NO
O
F
Risperidona
Risperdal®
Figura 240 
Dibenzazepínicos
Classe de neurolépticos que utiliza o anel tricíclico dibenzazepínico como característica básica de 
sua estrutura. Eles são agrupados em classes químicas diferentes pela formação de bioisósteros (NH, O e 
S), possuem a mesma ação antipsicótica dos feniltiazínicos, porém com menores efeitos extrapiramidais.
187
QUÍMICA FARMACÊUTICA
N
X
10
11
2
5
8
Introdução de anel piperazínico 
facilita formulação
Isóstero: tiofeno
Anel dibenzazepínico
X = NH: dibenzodiazepina
X = O: dibenzoxazepina
X = S: dibenzotiazepina
Figura 241 
8.1.6 Mecanismo de ação
Os agentes antipsicóticos são depressores seletivos do sistema nervoso central. Seus sítios de 
ação central estão localizados no hipotálamo, tronco encefálico e provavelmente em outras regiões 
subcorticais do cérebro envolvidas na coordenação do comportamento emocional.
Algumas evidências sugerem que a potência clínica e eficácia antipsicótica, de ambos os antipsicóticos 
típicos e atípicos, geralmente estão relacionadas às suas afinidades e à capacidade de bloquear os 
receptores dopaminérgicos D2. Embora todos os fármacos antipsicóticos eficazes bloqueiem receptores 
D2, o seu grau varia consideravelmente em relação a outras ações sobre receptores de diversos fármacos.
O haloperidol age principalmente sobre os receptores D2, embora possua também algum efeito sobre 
os receptores serotonérgicos 5-HT2 e a1 adrenérgicos, mas praticamente possui efeitos insignificantes 
sobreos receptores D1.
Dopamina 
em vesículas
Neurônio 
pré-sináptico
Receptores de dopamina 
neurônio pós-sináptico
D1 D2 Bloqueio da
captação de
dopamina
Bloqueio da
recaptação 
de dopamina
Antipsicótico
Recaptação 
normal de 
dopamina
Figura 242 – Mecanismo de ação dos antipsicóticos (neurolépticos) ao nível dos receptores dopaminérgicos D1 e D2
188
Unidade III
2.55Å
8.52Å
3.04Å
O
OOH
ser 194
trp 160
asp 114
H
N
Figura 243 – Prováveis interações com os aminoácidos 
específicos do sítio de ligação do receptor D2
8.2 Antidepressivos
A depressão é uma patologia que acomete o sistema nervoso central e tem como sintomas mais 
simples a falta de esperança e uma avassaladora sensação de desespero. É uma doença que não faz 
distinção de gênero, classe social, nível de instrução escolar ou faixa etária. O indivíduo se sente 
cansado em demasia, desacreditado, desesperançoso e com o sentimento de solidão. Afeta o humor, o 
pensamento, o sono, causa dor e sofrimento não apenas para si, mas para todos que o rodeiam. Sem 
tratamento adequado os sintomas podem durar semanas, meses ou anos, porém com o tratamento 
correto o indivíduo fica livre dos sintomas em pouco tempo.
Embora seja uma doença das mais tratáveis, poucos procuram a ajuda apropriada. No Brasil a 
depressão é a doença que mais causa afastamento do trabalho, e nos Estados Unidos o número de 
jovens que cometem suicídio está associado a estágios depressivos.
São fatores desencadeantes e agravantes da depressão:
• vida urbana;
• desemprego;
• doença física;
• estresse emocional;
• adolescência;
• histórico familiar;
• medicamentos, drogas, álcool.
189
QUÍMICA FARMACÊUTICA
8.2.1 Causas bioquímicas dos distúrbios afetivos
O papel fundamental das aminas neurotransmissoras, tais como dopamina, norepinefrina 
(noradrenalina) e serotonina é controlar determinados aspectos, os quais veremos na figura a seguir:
Noradrenalina
Energia
Interesse
Serotonina
Impulso
Obsessões
Ansiedade
Irritabilidade
Emoção 
Humor
Função 
cognitiva
Dopamina
Iniciativa
Alerta
HO
HO
OH
NH2
HO
HO
NH2
HO
N
H
NH2
Figura 244 
8.2.2 Hipótese monoaminérgica da depressão
Embora os mecanismos que envolvem a depressão não estejam totalmente elucidados, temos a 
hipótese de que as monoaminas: serotonina, norepinefrina (noradrenalina) e dopamina estejam 
diretamente envolvidas com a patologia. Diversas pesquisas apontam que um desequilíbrio nelas ou em 
seus receptores podem ser os desencadeantes da doença.
Pós-sináptico
Pré-sináptico
Normal
Pós-sináptico
Pré-sináptico
Depressão
Pós-sináptico
Pré-sináptico
Tratamento
Figura 245 – Hipótese monoaminérgica da depressão
Na figura anterior, a imagem à esquerda representa o cérebro de pessoas sem sintomas, serotonina 
e noradrenalina, representadas em amarelo, que são liberadas e se ligam aos seus respectivos receptores 
nos neurônios pós-sinápticos. Tais monoaminas podem ser recapturadas por transportadores específicos 
(visualizados na cor rosa) em neurônios pré-sinápticos ou degradados pela enzima MAO. Na imagem do centro 
temos indivíduos que apresentam sintomas da doença, os quais têm diminuição dos níveis de monoaminas. 
Ao se bloquear os receptores das monoaminas, interromper sua captura ou ainda inibir a enzima MAO, 
teremos um aumento na concentração de serotonina, noradrenalina e dopamina e, como efeito direto, 
reestabelecimento do humor e alívio dos sintomas gerais da depressão, como mostrado na imagem à direita.
190
Unidade III
8.2.3 Classificação dos antidepressivos
Os antidepressivos são classificados em:
• sais de lítio;
• inibidores da MAO (IMAOs);
• antidepressivos tricíclicos e atípicos (ADTs);
• inibidores da recaptura de dopamina;
• inibidores da recaptura de norepinefrina;
• inibidores da recaptura de norepinefrina e serotonina;
• inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS).
Sais de lítio
A depressão maníaca, ou transtorno afetivo bipolar, está relacionada a mudanças bruscas de humor. 
O uso de sais de lítio atuam eficazmente nas oscilações de humor, independentemente da etiologia.
A forma mais comum é o carbonato de lítio (Carbolitium®), porém podem ser comercializados nas 
formas de citrato e sulfato.
Mecanismo de ação
A terapia com estabilizadores de humor não tem mecanismo de ação definido, entretanto sabe-se 
que esses sais suprimem a sinalização de trifosfato inositol (IP3) intracelular e inibem a proteína C 
quinase (glicogênio sintase quinase-3); em pacientes bipolares, há aumento da atividade da proteína.
O uso desses fármacos tem que ser realizado com rigoroaa atenção médica e farmacêutica, pois 
existe a possibilidade de intoxicação por lítio.
Inibidores da monoaminoxidase (iMAOs)
A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial que catalisa os processos oxidativos das 
monoaminas endógenas, ela promove a retirada do grupo amina através da oxidação, resultando na 
formação de aldeído e amônia de acordo com a seguinte reação:
R–CH2–NH2 + O2 → [R–CH=NH] → R–CHO + NH4
Os iMAOs podem ser classificados em derivados hidrazídicos e hidrazínicos. O primeiro iMAO foi 
descoberto ao acaso quando foram observados os efeitos no humor causados pela iproniazida, um 
tuberculostático de ação fraca. A busca por tuberculostáticos mais eficientes gerou a descoberta da 
isoniazida, que também provocava melhora no humor dos pacientes, e isso chamou a atenção e levou 
191
QUÍMICA FARMACÊUTICA
à busca do grupo químico responsável dos tuberculostáticos que teriam tal efeito. Então, descobriu-se 
que a presença da hidrazida era a responsável pela mudança de humor. Assim novos compostos foram 
sintetizados e introduzidos na terapêutica, entre eles: fenelzina, isocarboxazida e moclobemida.
N N
O O
CH3
CH3 NH2 NH — NH2NH
H
N
H
N
Iproniazida Isoniazida
Fenelzina
Figura 246 – Inter-relação dos tuberculostáticos com iMAO
NH
N
OO
Moclobemida
Inibidor reversível da MAO-A
3ª geraçãoCI
NH
HN
N
O
O
Isocarboxazida
CH3
NH
HN
N
Iproniazida
O
CH3
CH3
NH
Fenelzina
NH2
Figura 247 
Mecanismo de ação
Os derivados hidrazínicos são inibidores irreversíveis da MAOA e MAOB, enquanto os hidrazídicos são 
inibidores reversíveis seletivos para a enzima MAOA.
A administração de iMAOs deve ser feita com a atenção farmacêutica orientando os pacientes de que não 
devem fazer uso de certos alimentos, como, por exemplo, alguns tipos de queijo, fígado de galinha, vinho, 
cerveja sem álcool etc., pois eles são ricos em triptofano (precursor da síntese de serotonina) e tiramina, e 
tal associação causa crises hipertensivas por conta da potencialização da liberação de catecolaminas.
Exemplo de aplicação
Caro aluno, procure em livros de farmacologia as diferenças entre as monoaminoxidases do tipo A e do tipo 
B. O que distingue ambas? Como isso pode influenciar na escolha do fármaco? Pesquise e reflita a respeito.
192
Unidade III
Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
A primeira classificação para esses fármacos foi de timolépticos, pois acreditava-se que tais compostos 
atuavam como depressores do timo, regulando as funções do humor. Mais tarde essa a classificação foi 
descartada com a descoberta do mecanismo de ação dos fármacos.
Os ADTs são análogos dos antipsicóticos fenotiazínicos. O primeiro a ser estudado foi a imipramina, 
composto sintetizado em 1957 e testado para diversas patologias (anti-histamínico, antiparkinsoniano, 
entre outros). Em 1958, sua ação antidepressiva o fez ser introduzido na terapêutica.
São fármacos utilizados tanto na depressão endógena, quanto exógena, mas contraindicados para 
pacientes com angina pectoris, insuficiência cardíaca congênita e taquicardia paroxísmica. Sua associação 
com inibidores da MAO também deve ser evitada, pois causa reação atropínica tóxica, muitas vezes fatal.
NO2
COOC2H5
-NH3
C2H5ONa
270-280 ºC
Sn/HCI
CI(CH2)3N(CH3)2NaNH2
Imipramina
NO2
NH2
H2N
O2N
N
N
H
Figura 248 – Síntese da imipramina
8.2.3.1 Relação estrutura-atividade dos ADTs (REA/SAR)
Os ADTs podemser classificados quanto a sua seletividade aos neurotransmissores norepinefrina 
(NE), dopamina (DO) e serotonina (5-HT ou SE).
193
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Para que tenha ação antidepressiva, esses fármacos precisam possuir estruturalmente:
• Anel tricíclico composto de dois anéis benzênico e um anel de sete membros central, podendo ter 
um átomo de N no carbono ligado à cadeia alquílica.
• Cadeia com três carbonos entre o anel de sete membros e a amina terminal, podendo ser 
saturada ou insaturada.
• Amina terminal terciária, não seletiva quanto aos neurotransmissores (DO, NE, SE) ou amina 
secundária que tem maior afinidade aos receptores NE.
N
H
N N
N N
N
N
NH
CH3
CH3
CI
Amitriptilina
(Tryptanol)
Nortriptilina
(Pamelor)
Imipramina
(Tofranil)
Desipramina
(Norpramim)
Clomipramina
(Anafranil)
Protriptilina
(Vivactil)
CH3
CH3
HN
Figura 249 
Mecanismo de ação
Os ADTs bloqueiam o receptor de recaptura de neurotransmissor, como consequência ocorre aumento 
da concentração deles na fenda sináptica.
α-adrenérgico
Colinérgicos
(muscarínicos)
Serotoninérgico
Noradrenérgico
Histaminérgico (H1)
Receptor
Figura 250 – Mecanismo de ação dos ADTs
194
Unidade III
Metabolismo
Os ADTs são metabolizados pela família citocromo P oxidase através de reações de fase I: hidroxilação 
e desmetilação e glicuronidação na fase II, como mostrado na figura a seguir:
CH3
OH OH OH
CH3
CH2 CH2 CH2 N(CH3)2
Desmetilimipramina
2-hidroxidesmetilimipramina
Imipramina N-óxido
Glicuronídeo
2-hidroxi-imipramina
Imipramina
Glicuronídeo
2-hidroxi-iminodibenzil
Iminodibenzil
CH2 CH2 CH2 N(CH3)2
CH2 CH2 CH2 NHCH3
CH2 CH2 CH2 N → C
CH2 CH2 CH2 NHCH3
N
N
N
N
N
N
H
N
H
Figura 251 
Inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRSs)
Durante muito tempo os iMAOs e os ADTs foram os fármacos mais prescritos para depressão, porém 
com seus efeitos adversos e potencial toxicidade, bem como as hipóteses de serotonina e norepinefrina 
desempenharem papel fundamental nessa patologia, estudos por compostos mais seletivos e com 
menores efeitos adversos passaram a ser feitos. Nesta busca foram incluídos:
• alta seletividade pelos receptores;
• retardamento ou inibição dos transportadores ligados aos neurotransmissores;
• compostos com baixa atividade pelos receptores conhecidos pelos efeitos adversos dos ADTs.
O primeiro caso de sucesso foi a síntese da zimelidina, em que o anel central do ADT amitriptilina 
foi aberto, formando um análogo de difenilpropilidina. Estudos mostraram que tal composto inibia 
195
QUÍMICA FARMACÊUTICA
seletivamente a recaptura de serotonina com mínima inibição da recaptura de noradrenalina, assim 
como não exibia os efeitos adversos dos ADTs.
Novos derivados do protótipo zimelidina foram sintetizados e, entre eles, a paroxetina, que 
apresentou melhores resultados. A partir dela foi lançado no final dos anos 1980 a fluoxetina, como o 
nome comercial de Prozac®, e propagandas intensas fizeram com esse fármaco ficasse conhecido como 
“a droga da felicidade”. Os ISRSs estão apresentados a seguir:
CI
CI
NHCH3
O
N
CH3
CH3
F
N ≡ C
(s)
O
N
CH3
H
H
N ≡ C
F
(s)
NH
O
O
O
(s)
(s)
NH
O
(s)
S
N
CH3
CH3
H3C H
(s)
NH
O
O
O
F
(s)
(R)
3 2
1
4
O
O
N CH3
CH3
CF3
CH3
(s)
(R)
3 2
1
4
O
N
CH3
CH3
H3C H
O
NH
CH3H
(s)
CF3
O
NH2
H
(s)
CF3
NH
O
OO
F
(s)
4
3
(R)
S-fluoxetina
S-fluoxetina
S, S-reboxetina
Sertralina
3R, 4S(+)-femoxetina
S-citalopram
S-desmetilcitalopram S-talsupram
S-norfluoxetina (-)3S,4R-paroxetina
(-)3S,4R-paroxetina
(+)-talopram
Figura 252 
196
Unidade III
Em 2017 foi aprovada pela Anvisa a introdução da vortioxetina, um ISRS, porém de ação multimodal, 
ou seja, atua em diversos sub-receptores de serotonina (5-HT1, 5-HT3, 5-HT7). Seu mecanismo de ação 
não está totalmente elucidado, mas estudos feitos mostram que além de inibir a recaptura de serotonina, 
ele está envolvido como agonista dos sub-receptores. Sua estrutura química está a seguir.
S
N
N
H
Figura 253 
 Saiba mais
O filme a seguir traz um panorama geral de como os ISRSs fluoexetina 
e sertralina foram introduzidos e promovidos pela indústria farmacêutica, 
vale a pena assistir.
AMOR e outras drogas. Direção: Edward Zwick. Estados Unidos: 20th 
Century Fox, 2010. 112 min.
Relação estrutura-atividade dos ISRSs
Embora se tenha um grupamento em comum dos ISRS, a exceção é a sertralina, o fenoxipropilamina; 
assim, ao adicionar um grupo elétron-aceptor a atividade aumenta. Destaca-se que há poucos estudos 
de REA dessa classe de antidepressivos.
Mecanismo de ação
A afinidade pelo receptor de recaptura de serotonina e a baixa afinidade pelos receptores de 
norepinefrina são os responsáveis pelo aumento da monoamina na fenda sináptica.
197
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Baixo nível de 
sinalização
Transportador de 5HT
ATC ou ISRS
Baixo nível de 
sinalização
(b) Tratamento agudo(a) Antes do tratamento
Receptor 
pós-sináptico
Autorreceptor 
pré-sináptico
Figura 254 – Ação dos ISRSs evidenciando aumento da concentração de serotonina na fenda sináptica
Inibidores da recaptura de NE/DO
Nesta classe destaca-se a bupropiona (anfebutamona), introduzida na terapêutica em 1989. Na época 
foi classificada como um antidepressivo atípico por não apresentar semelhança estrutural ou o mesmo 
mecanismo de ação dos fármacos já empregados na prática terapêutica. Sua eficácia pode ser comparada 
a todos os fármacos da classe, não interferindo na serotonina ou em seus receptores pós-sinápticos.
 Observação
Além do uso como antidepressivo, a bupropiona é auxiliar no tratamento 
de tabagistas que queiram parar de fumar.
N
H
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CI
Figura 255 – Estrutura química da bupropiona
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação da bupropiona é mais complexo porque, além de ser um inibidor seletivo 
de recaptura de dopamina, ele induz à liberação de dopamina e norepinefrina. Contudo, o mecanismo 
exato ainda é incerto e, por ser o único representante da classe, mais estudos devem ser feitos.
Metabolismo
Este fármaco é metabolizado no sistema hepático via citocromo P oxidase, através de reações de 
redução e hidroxilação, produzindo três metabólitos ativos: o eritro, o treo e a hidroxibupropiona, que 
198
Unidade III
chegam ao pico da concentração plasmática cerca de 6 horas após a administração, sofrem metabolização 
e são convertidos em compostos inativos para enfim serem excretados.
CH3
CI
HO
HN
CH3
CI
HO
HN
CH3
O
CI
HN
CH3
O
OH
CI
HN
Redução Hidroxilação
+
Treo-hidrobupropiona Eritro-hidrobupropiona Bupropiona
Figura 256 – Mecanismo de ação da bupropiona
Inibidores da recaptura de SE/NE
Desta classe de fármacos temos dois representantes: a venlafaxina, que é metabolizada, a 
O-desmetilvenlafaxina, indicada como antidepressivo nos transtornos de ansiedade generalizada e 
transtorno do pânico; seu mecanismo de ação está associado ao aumento da atividade da serotonina e da 
norepinefrina. Outro representante é a duloxetina, introduzida na terapêutica em 2004; além de possuir 
ação antidepressiva, é utilizada em tratamento das dores neuropática e musculoesquelética crônica.
S
O
H
N
CH3H
O
N
CH3
CH3
CH3
OH
H
Venlafaxina Duloxetina
Figura 257 
Inibidores da recaptura de NE
A reboxetina foi lançada na terapêutica em 2000 e seu mecanismo de ação está associado à sua 
ligação ao receptor de norepinefrina, aumentando a sua concentração na fenda sináptica. Sua baixa 
potência faz com que ele não seja fármaco de escolha, apenas em casos de depressão refratária (a que 
não responde à terapia convencional).
Outro representante é a atomoxetina, que embora seja classificada como antidepressivo, possui uso 
exclusivo para pacientes com TDAH.
199
QUÍMICA FARMACÊUTICA
O
O
O
O
CH3
NH
HN
Reboxetina Atomoxetina
Figura 258 
 Resumo
Nesta unidade vimos que os fármacos depressores do sistema nervoso 
central diminuem a atividade cerebral, fazendo com que o organismo 
fique mais “lento”.Estudamos que os dois grandes grupos de depressores foram os 
barbitúricos, que embora hoje se reduzam às ações anticonvulsivantes 
e anestésicas gerais, têm um papel muito importante na ansiedade 
como hipnótico-sedativo, uma vez que foram os primeiros a serem 
introduzidos na terapêutica.
Observamos que na busca de novos agentes ansiolíticos uma 
descoberta ao acaso fez com que fossem achados os benzodiazepínicos, 
que passaram a ser os fármacos de escolha. Estudos mostraram que além 
da ansiedade, um ajuste de dose faz com que tal classe tenha outras ações 
farmacológicas como, por exemplo: hipnótico-sedativa, anticonvulsivante, 
miorrelaxante e até indutora de coma. Trata-se de fármacos mais seguros 
do que seus antecessores.
Entendemos que tanto barbitúricos quanto os benzodiazepínicos 
exibem o mesmo mecanismo de ação: são inibidores GABAérgicos, a 
diferença entre os dois é que enquanto um aumenta o tempo de abertura 
dos canais de cloro (barbitúricos), o outro eleva a frequência de abertura 
nos canais (benzodiazepínicos), porque eles se ligam em pontos específicos 
e diferentes no GABAA.
Os estimulantes agem de maneira oposta aos depressores, eles estimulam 
a atividade cerebral. Assim, podemos citar as anfetaminas, que, sem uso 
terapêutico efetivo, levaram à descoberta e síntese de anorexígenos, como: 
anfepramona, sibutramina, femproporex. Além das anfetaminas, destaca-se 
a ação dos estimulantes derivados das xantinas, substâncias encontradas 
200
Unidade III
no café, chá, cacau etc., e três estimulantes derivados e de uso clínico são: 
cafeína, teobromina e teofilina.
Na sequência vimos os moduladores do sistema central, com destaque 
para os antipsicóticos e antidepressivos. Os antipsicóticos atuam em 
pacientes portadores de esquizofrenia, uma doença que atinge um 
grande número da população mundial. Eles podem ser classificados como 
típicos ou atípicos e atuam para aliviar os sintomas positivos e negativos 
dessa patologia crônica (não há cura para a doença, apenas alívio dos 
sintomas apresentados).
Por fim, verificamos que a depressão é uma das patologias com maior 
agravo no mundo, além de afetar uma vasta parcela da população, ser a 
maior causadora de afastamento do trabalho, possui uma taxa de 5% nos 
casos de suicídios. A farmacoterapia dessa doença tem um variado número 
de fármacos, com mecanismos de ação distintos. O sucesso do tratamento 
depende, entre outros fatores, da escolha criteriosa dos agentes que 
podem ser classificados quanto ao seu mecanismo de ação como: IMAOs, 
ADTs, inibidores seletivos de recaptura de neurotransmissor; sendo eles: 
dopamina, norepinefrina (noradrenalina) e serotonina.
 Exercícios
Questão 1. (UFSC 2019, adaptada) Com relação à transmissão química e à ação de fármacos no 
sistema nervoso central, analise as afirmativas a seguir.
I – Muitos dos fármacos neuroativos atualmente disponíveis são relativamente inespecíficos, afetando 
vários alvos diferentes, sendo os principais os receptores, os canais iônicos e os transportadores.
II – O GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro. Há dois tipos principais de receptores 
GABA: GABAA e GABAB. Os tranquilizantes benzodiazepínicos interagem com os receptores GABAA.
III – Os fármacos psicotrópicos que atuam parcial ou principalmente na transmissão noradrenérgica 
no sistema nervoso central incluem antidepressivos, cocaína e anfetamina.
IV – O fármaco fluoxetina, usado no tratamento da depressão, é inibidor seletivo da captura 
de serotonina.
Assinale a alternativa correta:
A) Somente as afirmativas I, II e IV estão corretas.
B) Todas as afirmativas estão corretas.
201
QUÍMICA FARMACÊUTICA
C) Somente as afirmativas II e III estão corretas.
D) Somente as afirmativas I e IV estão corretas.
E) Somente as afirmativas I, II e III estão corretas.
Resposta correta: alternativa B.
Análise das afirmativas
I – Afirmativa correta.
Justificativa: a relação entre o perfil farmacológico e o efeito terapêutico dos fármacos 
neuroativos é, com frequência, obscura. Os tipos básicos de alvos dos fármacos (canais iônicos, 
receptores, enzimas e proteínas transportadoras) se aplicam ao sistema nervoso central da mesma 
forma que em outros lugares.
II – Afirmativa correta.
Justificativa: é um neurotransmissor importante, atuando como inibidor neurossináptico, por 
ligar-se a receptores específicos. Como neurotransmissor peculiar, o ácido gama aminobutírico induz 
a inibição do sistema nervoso central (SNC), causando a sedação. Isso porque as células neuronais 
possuem receptores específicos para o GABA.
III – Afirmativa correta.
Justificativa: os fármacos psicotrópicos podem ser divididos em quatro grupos principais: 
alucinógenos, antipsicóticos, antidepressivos e estimulantes.
IV – Afirmativa correta.
Justificativa: a fluoxetina é um medicamento da classe dos antidepressivos, possui como mecanismo 
de ação a inibição seletiva da recaptação de serotonina na fenda sináptica, fazendo com que aumente 
a concentração desse neurotransmissor.
Questão 2. (FGV 2011) A respeito dos efeitos da anfetamina no sistema nervoso autônomo, analise 
as afirmativas a seguir.
I – Substâncias que estimulam o sistema nervoso simpático, como uma anfetamina, dilatam uma 
pupila (midríase).
II – A anfetamina não pode ser prescrita em função do risco de causar dependência química.
202
Unidade III
III – A anfetamina é uma amina simpaticomimética de ação dupla: estimula diretamente o receptor 
adrenérgico e libera a noradrenalina para uma fenda sináptica do sistema nervoso simpático.
IV – O metabolismo da anfetamina pelo fígado resulta em metabólitos farmacológicos ativos.
Assinale:
A) Se somente a afirmativa I estiver correta.
B) Se somente as afirmativas II e IV estiverem corretas.
C) Se somente as afirmativas III e IV estiverem corretas.
D) Se somente as afirmativas I, II e III estiverem corretas.
E) Se todas as afirmativas estiverem corretas.
Resposta correta: alternativa B.
Análise das afirmativas
I – Afirmativa incorreta.
Justificativa: a anfetamina produz efeitos também fora do sistema nervoso. Nos olhos, ela provoca 
dilatação da pupila. No coração, há taquicardia e ocorre aumento da pressão arterial.
II – Afirmativa correta.
Justificativa: a anfetamina é prescrita no tratamento de alguns distúrbios (TDAH e narcolepsia), 
além da obesidade mórbida e nesses casos é comum o uso de femproporex, metilfenidato, mazindol, 
metanfetamina e dietilpropiona.
III – Afirmativa incorreta.
Justificativa: as anfetaminas interferem na dopamina e noradrenalina, que são neurotransmissores 
do sistema nervoso. Essas drogas agem aumentando a liberação e diminuindo a recaptação desses 
transmissores. Com isso, aumenta a quantidade dessas substâncias e suas funções ficam exacerbadas 
no organismo. No caso de uma dose excessiva, os efeitos se acentuam e a pessoa pode se tornar 
muito agressiva e ter delírios. Ocorre também aumento da temperatura, que em alguns casos pode 
levar a convulsões.
203
QUÍMICA FARMACÊUTICA
IV – Afirmativa correta.
Justificativa: o fígado é o responsável pela metabolização das anfetaminas. Ela é inativada e 
posteriormente é eliminada pela urina. Uma pequena quantidade das drogas não é modificada pelo 
fígado, sendo eliminada diretamente pela urina.
204
FIGURAS E ILUSTRAÇÕES
Figura 4
SANTOS, L. C.; FURLAN, M.; AMORIM, M. R. Produtos naturais bioativos. São Paulo: Cultura 
Acadêmica, 2016. Adaptada.
Figura 8
LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A.; FOYE, W. Principles of medicinal chemistry. 7. ed. Philadelphia: Lippincott 
Williams & Wilkins, 2013. Adaptada.
Figura 10
VIEGAS JÚNIOR, C.; BOLZANI, V. S.; BARREIRO, E. J. Os produtos naturais e a química medicinal 
moderna. Química Nova, São Paulo, v. 29, n. 2, p. 326-337, 2006. Adaptada. Disponível em: http://
static.sites.sbq.org.br/quimicanova.sbq.org.br/pdf/Vol29No2_326_24-DV04373.pdf. Acesso em: 
10 ago. 2020.
Figura 14
PRADO, L. D.; ROCHA, H. V. A. Estado sólido na indústria farmacêutica: uma breve revisão.