Imunidade inata

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Imunidade inata-Imunologia 
Introdução: 
• Consiste em muitos tipos de células e moléculas solúveis presentes nos tecidos e no 
sague que previnem a invasão e o estabelecimento de infecções 
• Defesa inicial 
• Principais componentes do Sistema Imune Inato: 
❖ Superfícies epiteliais→ bloqueiam a entrada dos microrganismos 
❖ Células-sentinela teciduais (macrófagos, células dendríticas e 
mastócitos)→detectam microrganismos que rompem os epitélios e iniciam as 
respostas do hospedeiro 
❖ Leucócitos (neutrófilos, macrófagos derivados de monócitos, células Natural Killer e 
outras→entram no tecido vindo do sangue, elimina os microrganismos que 
invadíramos epitélios e se livram de células danificadas do hospedeiro 
❖ Proteínas plasmáticas→combatem os microrganismos que entrara na circulação 
Funções do sistema imune inato: 
• Defesas químicas e físicas nas barreiras epiteliais (pele e revestimento dos tratos 
gastrointestinais e respiratórios) →bloqueiam a entrada microbiana * os microrganismos 
conseguem colonizar os tecidos somente quando são capazes de atravessar os epitélios 
• Reações iniciais aos microrganismos →previne, controla e elimina a infecção do 
hospedeiro por muitos patógenos 
• Elimina células danificadas e inicia o processo de reparo tecidual 
• Estimulam respostas imunes adaptativas e podem influenciar a natureza dessas respostas 
• 2 tipos principais de reações protetoras do sistema imune inato: 
❖ Inflamação 
❖ Defesa antiviral→ 
• Reconhece estruturas moleculares produzidas por patógenos microbianos→estimulado 
pelos PAMPS (padrões moleculares associados ao patógeno) 
• Reconhece produtos microbianos que são essenciais à sobrevivência dos microrganismos 
• Reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células danificadas 
ou que estão morrendo 
• Usa vários tipos de receptores celulares 
• Não reage contra células e tecidos sadios normais 
Imunidade inata x imunidade adaptativa: 
IMUNIDADE INATA IMUNIDADE ADAPTATIVA 
Resposta imediata Resposta mais demorada 
Não necessita da exposição prévia do 
antígeno 
Necessita da exposição prévia do antígeno 
Há pouca ou nenhuma memória-não há 
alteração da qualidade ou magnitude da 
resposta após repetidas exposições 
A exposição repetida ao microrganismo 
intensifica a rapidez, magnitude e efetividade- 
possui memória imunológica 
Reconhece poucos produtos de 
microrganismos e células danificadas 
Reconhece milhões de antígenos diferentes 
 
 
 
Receptores de reconhecimento de padrão associado a célula e sensores de imunidade 
inata: 
• Receptores do tipo Toll (TLRs) 
➔ Reconhecem produtos de uma ampla 
gama de microrganismos, moléculas 
expressas ou liberadas por células 
estressadas e em processo de morte 
➔ Exemplos de produtos bacterianos que se 
ligam aos TLRs: são os constituintes da 
parede celular bacteriano LPS, ácido 
lipoproteico e a flagelina 
➔ Envolvidos nas respostas a moléculas 
endógenas cuja expressão ou localização 
indica dano celular 
➔ A base estrutural das especificidades do 
TLR reside nos múltiplos módulos 
extracelulares ricos em leucina desses 
receptores que se ligam diretamente aos 
PAMPs 
➔ Encontrados na superfície celular e em 
membranas intracelulares-→capazes de 
reconhecer microrganismos em diferentes 
localizações celulares 
➔ Reconhecimento de ligantes microbianos 
pelo TLR→resulta na ativação de diversas 
vias de sinalização → por fim fatores de 
transcrição -→induzindo a expressão de 
genes cujos produtos são importantes 
para as respostas inflamatória e antiviral 
 
• Receptores citosólicos para PAMPs e DAMPs 
➔ Receptores do tipo NOD: NOD1 e NOD2 
o Recruta outras proteínas para formar complexos de sinalização promotores de 
inflamação 
o NOD2→altamente expresso nas células de Paneth intestinais →estimula a 
expressão de substâncias antimicrobianas (defensinas) em resposta ao 
patógenos 
➔ Sensores de DNA citosólico e a via STING: 
o Detectam DNA de fita dupla microbiano no citosol e ativam as vias de 
sinalização que iniciam respostas antimicrobianas, incluindo a produção de 
interferon do tipo I e autofagia 
o Via STING: ativação de DNAs induzida das respostas de interferon do tipo I 
➔ Receptores do tipo RIG: 
o São sensores citosólicos de RNA viral que respondem induzindo a produção de 
interferons do tipo I antivirais 
 
 
 
➔ Inflassomos: 
o São complexos multiproteicos que se formam 
no citosol em resposta aos PAMPs e DAMPS 
citosólicos 
o Tem a função de gerar formas ativas das 
citocinas inflamatórias IL-1B e IL-18 
o Podem se formar com várias proteínas 
sensores diferentes 
o É ativado a partir da indução de uma gama 
de estímulos citoplasmáticos frequentemente 
associados a infecções e estresse celular 
• Outros receptores de reconhecimento de Padrão 
associado à célula: 
➔ Receptores Lectina tipo C para carboidratos 
microbianos: 
o Facilitam a fagocitose desses 
microrganismos e a secreção de citocinas 
promotoras de inflamação e das respostas 
imunes adaptativas subsequentes 
➔ Receptores Scanvenger: 
o Coleção estrutural e funcionalmente 
diversificada de proteínas de superfície 
celular 
➔ Receptores Formil-Peptídeo: 
o Reconhece peptídeos bacterianos contendo resíduos de N-formilmetionil e 
estimula o movimento direcionado das células 
Componentes celulares do sistema imune inato: 
• Atuam como barreiras contra infecções e como sentinelas para detectar microrganismos e 
células danificadas em tecidos 
• Após o reconhecimento de PAMPs e DAMPs as células respondem produzindo citocinas 
inflamatórias antivirais, outras matam microrganismos ou células infectadas 
Barreiras Epiteliais: 
• Superfícies epiteliais→formam barreiras físicas entre os microrganismos presentes no meio 
externo e o tecido do hospedeiro 
• Células epiteliais→produzem compostos químicos antimicrobianos que impedem 
adicionalmente a entrada dos microrganismos 
• Principais interfaces: pele, mucosa do trato gastrointestinal, respiratório e genitourinário 
• Pele 
➔ Camada externa de queratina→serve para bloquear a penetração antimicrobiana 
• Muco: 
➔ Impede fisicamente a invasão microbiana 
• Peptídeos antimicrobianos: 
➔ Defensina 
➔ Catelicidina 
Fagócitos: 
• Células dotadas de funções fagocíticas especializadas (macrófagos e neutrófilos) 
• 1º linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais 
• Alguns macrófagos→estão sempre presentes na maioria dos tecidos e atuam como 
sentinelas de infecção 
• Monócitos e neutrófilos→ são recrutados para os tecidos infeccionados em respota aos 
microrganismos ou aos sinais gerados pelas células sentinela 
Células Dendríticas: 
• Detectam de forma rápida e eficiente os microrganismos invasores devido à sua 
localização nos tecidos e expressão de numerosos receptores de reconhecimento de 
padrão para PAMPs E DAMPs 
• Em reposta aos microrganismos invasores→secretam citocinas inflamatórias que 
promovem o recrutamento de leocócitos adicionais oriundos do sangue 
Células linfoides inatas produtoras de citocinas: 
• Não expressam receptores antigênicos 
Células Natural Killer: 
• Matam células infectadas 
• Secretam IFN-y→ativa macrófagos a destruírem microrganismos fagocitados 
• São + abundantes no fígado e placenta 
• Elas no sangue aparecem como linfócitos grandes, contendo numerosos grânulos 
citoplasmáticos 
• Não expressam os receptores antigênicos 
diversificados e clonalmente distribuídos 
típicos das células B e T 
• Usam receptores codificados por DNA de 
linhagem germinativa para distinguir entre 
células infectadas por patógeno e células 
sadias 
• Podem ser identificadas no sangue pela 
expressão de CD56 e ausência do 
marcador de células T CD3 
• A maioria das células NK sanguíneas 
humanas também expressam CD16, que está 
envolvido no reconhecimento de células 
recobertas por anticorpos 
• Possui grânulos que medeiam o killing de 
células-alvo• Células NK ativadas→ exocitose dos grânulos libera proteínas nas adjacências das 
células-alvo 
• Perforina (proteína)→facilita a entrada de outras proteínas contidas nos grânulos 
• Granzimas (enzimas proteolíticas)→facilita a entrada de outras proteínas no citosol das 
células-alvo→ elas iniciam eventos de sinalização que causam a morte das células-alvo 
por apoptose 
• Matando as células infectadas por vírus e bactérias intracelulares→as células NK eliminam 
os reservatórios de infecção 
• Início de infecção viral→Células NK são expandidas e ativadas pelo reconhecimento de 
ligantes ativadores presentes nas células infectadas e citocinas IL-12 Eil-15 → matam as 
células infectadas antes de as CTLs antígeno-específicas poderem se tornar totalmente 
ativas 
• Alguns tumores são alvos de células NK 
• Distinguem células infectadas e estressadas das células sadias 
• Sua função é regulada pelo equilíbrio entre os sinais gerados a partir dos receptores de 
ativação e dos receptores de inibição 
• Receptores de ativação e inibição das células NK: 
➔ Reconhece moléculas presentes na superfície de outras células 
➔ Geram sinais ativadores ou inibidores→promovem ou inibem as respostas NK 
➔ Receptores de ativação (reconhecem ligantes em células infectadas e 
lesadas)→estimulam proteínas quinases que fosforilam substratos de sinalização 
dowstream→ eles estimulam a atividade de killing das células NK, resultando na 
destruição das células infectadas ou estressadas 
➔ Receptores de inibição (reconhecem ligantes em células sadias normais)→estimulam 
fosfatas que contrapõem as quinases→eles “desligam” a atividade das células NK e 
previnem a destruição das células sadias 
➔ Interação célula NK e outra célula→o resultado é determinado pela integração de sinais 
gerado a partir de vários receptores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Citocinas→ podem intensificar as respostas funcionais das células NK 
Mastócitos: 
• São células sentinelas presentes na pele, epitélio de mucosa e tecidos conectivos 
(rapidamente secretam citocinas pró-infamatórias e mediadores lipídico em resposta à 
infecção e outros estímulos 
• Possuem grânulos citoplasmáticos, repletos de mediadores inflamatórios que são 
liberados quando as células são ativadas 
• Conteúdo dos grânulos: 
➔ Aminas vasoativas(histamina)→causadoras de vasodilatação e permeavilidade capilar 
aumentada 
➔ Enzimas proteolíticas→capazes de matar bactérias ou inativar toxinas microbianas 
• Sintetizam e secretam mediadores lipídicos (prostaglandinas) e citocinas (TNF) 
• Seus conteúdos de grânulos liberados geralmente induzem alterações nos vasos 
sanguíneos→promovem a inflamação aguda 
• Expressam TLRs→ podem induzir a desganulação do mastócito 
 
Moléculas efetoras solúveis de Imunidade Inata: 
• Conferem defesa inicial contra os patógenos que entram na circulação ou que estão 
presentes fora das células do hospedeiro em algum estágio de seu ciclo de vida 
• Atuação: 
➔ Ligando-se aos microrganismos e atuam como opsoninas→ intensificam a capacidade 
dos macrófagos e neutrófilos 
➔ Após a ligação aos microrganismos →promovem respostas pró-inflamatórias que 
trazem + fagócitos para os sítios de infecção 
Sistema complemento 
• Consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham em conjunto na opsonização de 
microrganismos, promoção de recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção, e em 
alguns casos na destruição direta dos microrganismos 
• Ativação do complemento→envolve cascatas proteolíticas em que o zimogênio (proteína 
inativa) é modificado para se tornar uma protease ativa 
 
• Primeira etapa na ativação do sistema complemento: reconhecimento de moléculas em 
superfícies microbianas e não em células do hospedeiro 
• Vias de ativação do sistema: 
➔ Via clássica: 
o usa a proteína C1q para detectar anticorpos ligados à superfície de um 
microrganismo ou outra estrutura 
o é um dos principais mecanismos efetores do ramo humoral das respostas 
imunes adaptativas 
o as pentraxinas →pode se ligar a C1q e iniciar a via clássica 
➔ Via alternativa: 
o Proteína C3 reconhece diretamente certas estruturas presentes na superfície 
microbiana 
o Consegue distinguir entre o próprio normal e os microrganismos estranhos, com 
base na presença ou ausência das proteínas 
➔ Via da lectina: 
o A lectina reconhece resíduos de manose terminais em glicoliproteínas 
microbianas 
• 
 
 
Resposta inflamatória: 
• Consiste no acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e líquido derivado do sangue em 
um sítio de infeção ou lesão tecidual extravascular 
• O neutrófilo (+ abundante no sangue e responde + rápido aos sinais quimiotáticos)) é o 
primeiro leucócito a ser recrutado do sangue para os sítios de inflamação 
• Monócitos sanguíneos→macrófagos no tecido, tornam-se cada vez mais 
proeminentes→podem formar a população dominante em algumas reações 
• A distribuição de células e proteínas ao sítio inflamatório depende de alterações reversíveis 
que ocorrem nos vasos sanguíneos junto ao tecido infectado ou lesado 
• Alterações: 
❖ Fluxo sanguíneo aumentado→ vasodilatação 
❖ Aumento da aderência dos leucócitos circulantes ao revestimento endotelial das 
vênulas 
❖ Permeabilidade aumentada dos capilares e vênulas aos fluidos e proteínas 
plasmáticas 
• Inflamação crônica: se desenvolve rápido 
• Inflamação crônica: quando a infecção não é eliminada ou a lesão tecidual é prolongada 
Principais citocinas pró-inflamatórias da imunidade inata: 
• Propriedades e funções das citocinas: 
❖ Produzidas principalmente por macrófagos e DCs teciduais ou outros tipos celulares 
(como mastócitos, células endoteliais, células epiteliais ...) 
❖ A maioria delas atuam sobre as células que estão próximas à célula de origem 
(ação parácrina)→em infecções graves as citocinas podem ser produzidas para 
entrar na circulação e atuar a distância (ação endócrina) 
❖ Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo cascatas que 
amplificam a reação ou induzem novas reações 
❖ Tem o papel de induzir a inflamação, inibir a replicação viral, promover as respostas 
de células T e limitar as respostas imunes inatas 
❖ Muitas das citocinas podem ser produzidas por linfócitos T em respostas imunes 
adaptativas 
• Citocinas pró-inflamatórias + importantes: 
❖ TNF 
❖ IL-1 
❖ IL-6 
• Fator de necrose tumoral (TNF): 
❖ TNF: mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos 
infecciosos 
❖ Produzido principalmente por macrófagos e DCs 
❖ A produção de TNF por macrófagos é estimulada por PAMPs e DAMPs 
❖ Grandes quantidades de TNF podem ser produzidas durante as infecções por 
bactérias gram negativas e gram-positivas→expressam e liberam ligantes de TLR 
de parede celular e ácido lipoproteico, respectivamente 
• Interleucina-1 
❖ Mediador da resposta inflamatória aguda 
❖ Exerce muitas ações similares às do TNF 
❖ Produzida por muitos tipos celulares além dos macrófagos 
❖ Sinais para a produção: 
o Ativa a transcrição de novos genes 
o Produção de um polipeptídeo precursor pró-IL-1B 
• Interleucina-6: 
❖ Importante citocina nas respostas inflamatórias agudas, com efeitos locais e 
sistêmicos 
❖ Induz a síntese de reagentes de fase aguda pelo fígado 
❖ Estimula a produção de neutrófilos na medula óssea 
❖ Promove a diferenciação de células T auxiliares 
❖ É sintetizada por fagócitos mononucleares, DCs, células endoteliais vasculares, 
fibroblastos ... 
• Interleucina -12: 
❖ Estimula a produção de IFN-Y por ILC1s, células NK e células T 
❖ Intensifica a citotoxicidade mediada pela célula NK e pelo CTL 
❖ Promove diferenciação de células Th1 
• Interleucina-18: 
❖ Intensifica as funções das células NK 
• Interleucina-15: 
❖ Estimula o crescimento e as funções das ILC1s, células NK e células T 
Recrutamento de leucócitos para sítios de infecção: 
• TNF, IL-1 e IL-6 podem entrarno sangue e ser distribuídas para a medula óssea →one 
intensificam a produção de neutrófilos a partir dos progenitores existentes no local 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ingesta e Killing de microrganismos por fagócitos ativados: 
• Os neutrófilos e macrófagos recrutados 
para os sítios de infecção ingerem 
microrganismos que são contidos em 
vesículas pelo processo de fagocitose e os 
destroem 
• Os neutrófilos e macrófagos expressam 
receptores que reconhecem receptores 
especificamente os microrganismos e a 
ligação dos microrganismos a esses 
receptores é a primeira etapa na 
fagocitose 
• Neutrófilos e macrófagos ativados matam 
os microrganismos fagocitados por meio 
da ação microbicida de moléculas junto 
aos fagolisossomos 
• Classes de moléculas microbicidas: 
❖ Espécies reativas de oxigênio: 
❖ Óxido nítrico 
❖ Enzimas proteolíticas 
• Os neutrófilos também matam 
microrganismos por extrusão do DNA e 
dos conteúdos de seus grânulos →que 
formam filamentos extracelulares onde 
bactérias e fungos são presos e destruídos 
Consequências sistêmicas e patológicas da inflamação: 
• TNF e interleucina-1 
❖ Pirógenos endógenos 
❖ Atuam no hipotálamo para induzir a elevação da temperatura corporal 
(febre)→aumentam a síntese de prostaglandinas 
• Ineterleucina-1 e interleucina-6 
❖ Induzem os hepatócitos a produzirem reagentes de fase aguda 
❖ Níveis plasmáticos elevados dessas proteínas são identificados como sinais de 
infecção ou outros processos inflamatórios 
• Nas Infecções graves 
❖ TNF pode ser produzido em grandes quantidades e causar anormalidades 
patológicas sistêmicas 
• Nas infecções agudas: 
❖ Pode causar lesão tecidual 
• TNF: 
❖ Inibe a contratilidade miocárdica e o tônus da musculatura lisa vascular→resultando 
em acentuada diminuição da pressão arterial ou em choque 
❖ Causa trombose intravascular→como resultado do comprometimento das 
propriedades anticoagulantes normais do endotélio 
❖ Nas células endoteliais, o TNF estimula a expressão do fator tecidual (ativador da 
coagulação) e inibe a expressão de trombomodulina (inibidor da coagulação) 
*As alterações endoteliais são exacerbadas pela ativação dos neutrófilos→que 
leva a formação de tempão vascular por essas células* 
❖ A produção prolongada de TNF causa desgaste das células musculares e adiposas 
(caquexia)→esses desgastes resultam da supressão do apetite (induzida pelo TNF) 
e da síntese diminuída da lipoproteína lipase 
Resposta antiviral: 
• A indução da expressão de interferons do tipo I (inibe a replicação viral) →bloqueia as 
infecções virais 
• Interferons tipo 1 são citocinas que mediam a resposta imune inata inicial às infecções 
virais 
• Interferons tipo I →sinaliza via receptor de interferon do tipo I→ativam a transcrição de 
vários genes→conferem às células uma resistência à infecção viral (estado antiviral) 
• Iterferons tipo I→causam o sequestro de linfócitos nos linfonodos →maximizando a 
oportunidade de encontrar com os antígenos microbianos 
• Interferons tipo I →aumentam a citotoxicidade das células NK e CTLs CD8+ e promovem a 
diferenciação de células t naive na subpopulação Th1 de células T auxiliares 
• Interferons tipo I →regulam a expressão de moléculas de MHC de classe I →aumentam a 
probabilidade de as células viralmente infectadas virem a ser reconhecidas e mortas pelos 
CTLs CD8+