Resposta Imune Inata

Prévia do material em texto

- as células características da resposta imune inata (granulócitos) podem,                 
eventualmente, participar da resposta imune adaptativa (linhagem             
linfocítica) e vice-versa → colaboração entre as linhagens a divisão é mais                       
didática 
- imunidade inata: (natural) resposta imunológica nas primeiras horas →                 
fornecem a defesa inicial contra infecções 
- as respostas imunes adaptativas se desenvolvem posteriormente e               
necessitam da ativação de linfócitos 
- componentes: fagócitos, mastócitos, complemento, CDs, barreiras           
epiteliais, NK e outras células linfóides inatas → resposta não                   
específica ao patógeno 
- a maioria das infecções leves, oriundas de patógenos mais simples                   
que entramos em contato no dia a dia, são eliminados pela                     
imunidade inata 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resposta Imune Inata (RII) 
Características da resposta imune e resposta adaptativa 
 
 
VIAS DE INFECÇÃO PELOS PATÓGENOS: 
- boca e trato respiratório: inalação ou ingestão de material infectante (ex: gotículas de saliva);                           
esporos 
- trato gastrintestinal:​ alimentos ou água contaminada 
- trato reprodutivo ou outras vias:​ transmissão sexual, por sangue infectado 
- superfícies externas: ​contato físico, pequenas abrasões na pele, lesões perfurantes, manipulação                     
de animais infectados 
- picada de inseto:​ picadas de mosquitos, mordidas de carrapato 
 
MECANISMOS DE DEFESA DA RII 
- barreiras químicas: ​acidez estomacal, moléculas solúveis, antimicrobianas, enzimas na saliva e                     
lágrima, saliva com alta quantidade de oxigênio, muco 
- barreiras celulares:​ células que detectam os produtos microbianos e estimulam o contra-ataque 
- barreiras físicas e mecânicas:​ mucosas, pele, movimento do muco 
- proteínas:​ mediadores solúveis → complemento, citocinas, proteínas de fase aguda 
- microbiota:​ competição com microorganismos invasores 
 
BARREIRAS FÍSICAS E MECÂNICAS: 
- secreções e pêlos: primeira linha de defesa → secreções na pele, TGI, respiratório (sebo, muco e                               
movimento de cílios no trato respiratório) 
 
BARREIRAS QUÍMICAS:​ defensinas e catelicidinas → antibióticos produzidos localmente 
- defensinas: ​duas famílias → alfa e beta 
- produzidas pelas células epiteliais das superfícies mucosas, leucócitos como neutrófilos,                   
cels NK e linfócitos T citotóxicos 
- podem ser produzidas espontaneamente ou em resposta a citocinas 
- funções: estão relacionadas a toxicidade direcionada aos microorganismos, incluindo                 
bactérias, fungos e vírus em envelope, e a ativação de células envolvidas na resposta                           
inflamatória aos microorganismos 
- catelicidinas: produzidas pelos neutrófilos e pelas células da barreira epitelial da pele, TGI e trato                             
respiratório 
- podem ser estimuladas por citocinas inflamatórias e produtos microbianos 
- protegem contra infecções por múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma                     
grande variedade de microorganismos e ativação de várias respostas em leucócitos e                       
outros tipos celulares que promovem a erradicação dos microrganismos 
 
MICROBIOTA:​ actinobactérias, firmicutes, bacteroides, proteobactérias, fusobactérias 
- a proporção entre esses grupos de bactérias varia de acordo com o sistema ou local do corpo →                                   
muito ainda não se sabe sobre a microbiota 
- algumas relações endógenas: liberação de serotonina, ativação do nervo vago, participação no                       
sistema imune 
 
 
CITOCINAS: 
- compostos químicos produzidos por diferentes células e que causam efeito em outras células                           
(célula-alvo) ou auto-estimulação (para se manter ativa) → analogia com hormônios 
-  exemplos: IFN-gama: defesa contra vírus / ​IL-5, IL-13: ​inflamação alérgica / ​IL-17, IL-22​: função de                              
barreira; organogênese linfóide 
 
 
BARREIRAS EPITELIAIS 
PROTEÍNAS MEDIADORAS SOLÚVEIS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA:​ bons marcadores de inflamação 
- negativas: ​albumina, pré albumina, transferrina → diminuem no processo inflamatório 
- positivas: ceruloplasmina (C3); haptoglobina, fibrinogênio, antiproteases; proteína C reativa,                 
amilóide A sérico →​ ​aumentam no processo inflamatório 
 
- primordialmente, os granulócitos, CDs, mastócitos, macrófagos, NK → linfócitos T gama-delta têm                       
eventual papel na RII (fazem a intermediação entre as respostas) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BARREIRAS CELULARES 
 
- fagócitos: ​Células dotadas de funções fagocíticas especializadas, primariamente macrófagos e                   
neutrófilos, constituem a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as                       
barreiras epiteliais. O papel essencial exercido pelos fagócitos na defesa imune inata contra                         
microrganismos é demonstrado pela alta frequência de infecções fúngicas e bacterianas letais                       
em pacientes com baixas contagens de neutrófilos no sangue decorrentes de cânceres de                         
medula óssea ou quimioterapia e tratamento com radiação para câncer (que destrói as células                           
imaturas na medula óssea), bem como em pacientes com deficiências hereditárias nas funções                         
de neutrófilos e macrófagos. Alguns macrófagos estão sempre presentes na maioria dos tecidos                         
e atuam como sentinelas de infecção, enquanto outros fagócitos, incluindo monócitos e                       
neutrófilos, são recrutados para os tecidos infeccionados em resposta aos microrganismos ou                       
aos sinais gerados pelas células sentinela. → possuem receptores de membrana que detectam                         
padrões em microorganismos (detecção geral, não é específico de um microorganismo - ​PAMPs e                           
DAMPs 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agentes bactericidas   
produzidos ou liberados pelos       
fagócitos na ingestão de       
microrganismos. A maioria dos       
agentes listados são     
diretamente tóxicos aos     
micróbios e podem agir       
diretamente no fagolisossoma.     
Eles podem ser secretados no         
ambiente extracelular, e muitas       
dessas substâncias são tóxicas       
para as células hospedeiras.       
Outros produtos fagocitados     
sequestram nutrientes   
essenciais no ambiente     
extracelular, tornando-os   
inacessíveis aos micróbios e       
impedindo o crescimento     
microbiano. BPI,   
permeabilidade bacteriana   
indutora de proteína; NO, óxido nítrico. 
RECEPTORES: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os TLRs são sensores para a presença de micróbios nos espaços extracelulares. Alguns TLRs de                             
mamíferos são receptores de superfície celular, porém, outros são localizados intracelularmente nas                       
membranas dos endossomas, onde detectam patógenos ou seus componentes que foram levados para                         
o interior da célula por fagocitose, endocitose mediada por receptor ou macropinocitose. Cada um dos                             
TLRs com especificidade conhecida reconhece um ou mais padrões moleculares de microrganismos,                       
geralmente pela interação direta com as moléculas da superfície dos patógenos. 
 
 
CÉLULAS NK: 
As células NK, muitas vezes consideradas as primeiras ILC conhecidas, são células citotóxicas que                           
exercem papéis importantes nas respostas imunes inatas, principalmente contra vírus e bactérias                       
intracelulares. A designação“natural killer” deriva do fato de sua principal função ser o killing de células 
infectadas, similarmente às células killer do sistema imune adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs),                           
além disso, estão sempre prontas para agir, uma vez desenvolvidas, na ausência de diferenciação                           
adicional (portanto, natural). 
As células NK constituem 5-15% das células mononucleares presentes no sangue e no baço. São                             
raras em outros órgãos linfoides, porém são mais abundantes em certos órgãos como o fígado e a                                 
placenta. As células NK no sangue aparecem como linfócitos grandes, contendo numerosos grânulos                         
citoplasmáticos. As células NK não expressam os receptores antigênicos diversificados e clonalmente                       
distribuídos típicos das células B e T. Em vez disso, usam receptores codificados por DNA de linhagem                                 
germinativa (discutido posteriormente) para distinguir entre células infectadas por patógeno e células                       
sadias. Podem ser identificadas no sangue pela expressão de CD56 e ausência do marcador de célula T                                 
CD3. A maioria das células NK sanguíneas humanas também expressam CD16, que está envolvido no                             
reconhecimento de células recobertas por anticorpos. 
As funções efetoras das células NK são matar células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa                             
macrófagos a destruírem microrganismos fagocitados As células NK, assim como as CTLs, têm grânulos                           
contendo proteínas que medeiam o killing de células-alvo. Quando as células NK são ativadas, a                             
exocitose dos grânulos libera essas proteínas nas adjacências das células-alvo. Uma das proteínas                         
contidas nos grânulos da célula NK, chamada perforina, facilita a entrada de outras proteínas contidas                             
nos grânulos, as chamadas granzimas, no citosol das células-alvo. As granzimas são enzimas                         
proteolíticas que iniciam uma sequência de eventos de sinalização que causam a morte das células-alvo                             
por apoptose. Matando as células infectadas por vírus e bactérias intracelulares, as células NK eliminam                             
os reservatórios de infecção. No início do curso de uma infecção viral, as células NK são expandidas e                                   
ativadas pelo reconhecimento de ligantes ativadores presentes nas células infectadas, bem como pelas                         
citocinas IL-12 e IL-15, e então matam as células infectadas antes de as CTLs antígeno-específicas                             
poderem se tornar totalmente ativas, o que em geral demora 5-7 dias. As células NK também podem ser                                   
importantes mais adiante no curso da infecção viral, realizando o killing das células infectadas que,                             
reduzindo a expressão de moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe I,                           
escaparam do imunoataque mediado pelas CTLs. Alguns tumores, especialmente aqueles de origem                       
hematopoiética, são alvos de células NK, talvez porque as células tumorais não expressem os tipos nem                               
os níveis normais de moléculas de MHC de classe I, inibindo, assim, a ativação da célula NK, conforme                                   
discutido adiante. 
 
A magnitude e a duração das respostas imunes inatas são reguladas por vários mecanismos                           
inibidores que limitam o potencial dano aos tecidos. Embora a resposta inflamatória seja essencialmente                           
importante para a proteção contra os microrganismos, ela tem o potencial de causar lesão tecidual e                               
doença. Foram desenvolvidos vários mecanismos para frear inflamação, os quais entram em cena ao                           
mesmo tempo ou pouco após a iniciação da inflamação. Adicionalmente, os estímulos para a iniciação                             
de muitos desses mecanismos de controle incluem os mesmos PAMPs e DAMPs indutores de inflamação.                             
Descreveremos um grupo seleto destes mecanismos reguladores. 
A ​IL-10 é uma citocina que é produzida por macrófagos e DCs e que inibe sua ativação. A IL-10                                     
inibe a produção de várias citocinas inflamatórias por macrófagos e DCs ativadas, incluindo IL-1, TNF e                               
IL-12. Por ser produzida por macrófagos e DCs e também inibir as funções dessas células, a IL-10 é um                                     
excelente exemplo de regulador por feedback negativo. Os macrófagos alternativamente ativados                     
produzem mais IL-10 do que os macrófagos classicamente ativados. A IL-10 é produzida por alguns tipos                               
celulares não linfoides (p. ex.: queratinócitos). A IL-10 também é produzida por células T reguladoras. As                               
mutações com “perda de função” envolvendo o receptor de IL-10 resultam no desenvolvimento de colite                             
grave durante a infância. 
Os ​fagócitos mononucleares produzem um antagonista natural de IL-1​, estruturalmente                   
homólogo à citocina, o qual se liga aos mesmos receptores, mas é biologicamente inativo, de modo a                                 
atuar como inibidor competitivo da IL-1. Sendo assim, foi denominado antagonista do receptor de IL-1                             
(​IL-1RA​). A síntese de IL-1 RA é induzida por muitos dos mesmos estímulos que induzem a produção de IL-1,                                     
sendo que alguns estudos realizados com camundongos deficientes de IL-1RA sugerem que essa citocina                           
inibidora é requerida para prevenir doenças inflamatórias das articulações e outros tecidos. O IL1-RA                           
recombinante foi desenvolvido como fármaco para uso no tratamento da artrite reumatoide e das                           
síndromes febris familiares em que a produção de IL-1 está desregulada. A regulação da inflamação                             
mediada pela IL-1 também é possível, por meio da expressão do receptor tipo II, que se liga à IL-1 sem que                                         
MECANISMOS PARA REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE INATA 
haja transdução de sinal de ativação. A principal função desse receptor pode atuar como uma “isca” que                                 
inibe de modo competitivo a ligação de IL-1 ao receptor sinalizador de tipo I. 
A secreção de citocinas inflamatórias a partir de vários tipos celulares parece ser regulada por                             
produtos de genes de autofagia​. Mutações dirigidas em genes de autofagia distintos resultam em                           
intensificação da secreção de IL-1 e IL-18 por vários tipos celulares e no desenvolvimento de enteropatia                               
inflamatória. Os mecanismos pelos quais as proteínas de autofagia impedem a síntese de citocina são                             
pouco conhecidos, podendo talvez regular a ativação do inflamassomo ou a produção de espécies                           
reativas de oxigênio. A ligação de polimorfismos em um gene de autofagia humano com a enteropatia                               
inflamatória pode ser devido ao fato de essas proteínas afetarem a inflamação ou a integridade epitelial. 
Existem numerosas ​vias de sinalização reguladoras negativas que bloqueiam os sinais ativadores                       
gerados pelos receptores de reconhecimento de padrão e citocinas inflamatórias. ​As proteínas                       
supressoras da sinalização de citocina (SOCS) são inibidores das vias de sinalização JAK-STATassociadas aos receptores de citocina​. A sinalização de TLR em macrófagos e DCs induz a expressão                               
das proteínas SOCS, e isso limita as respostas dessas células a citocinas exógenas, como os interferons                               
do tipo I. As respostas pró-inflamatórias das células à sinalização de TLR são negativamente reguladas                             
por SHP-1, uma proteína fosfatase intracelular que regula negativamente numerosas vias de sinalização                         
dependentes de tirosina quinase em linfócitos. Há muitos outros exemplos de quinases e fosfatases que                             
inibem a sinalização de TLR, NLR e RLR, bem como pequenos RNAs inibidores que inibem a produção de                                   
muitos mediadores da imunidade inata.