M6T2 HIPOGLICEMIA

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Hipoglicemia
Definida pela tríade de Whipple:
– Glicemia < 54 mg/dL, em diabéticos considerar pontos de corte maiores (<70mg/dL já podem ser associados a sintomas).
– Sintomas adrenérgicos (palpitação, tremor, sudorese, parestesias, fome, taquicardia, ansiedade) ou neuroglicopênicos (cefaleia, tontura, ataxia, astenia, dificuldade de concentração, lentificação, confusão mental, irritabilidade, distúrbios do comportamento, déficits neurológicos focais, sonolência convulsões, coma).
– Resolução dos sintomas com a correção da hipoglicemia.
A hipoglicemia é potencialmente fatal, pode causar graves sequelas e deve ser prontamente corrigida.
É a causa + comum de coma em pcts com DM.
Hipoglicemia é um evento raro, exceto em pacientes com DM. A incidência de hipoglicemia grave (definida como qualquer evento que requer ajuda de outro indivíduo) em pacientes tratados com insulina é de 30 a 40 episódios a cada 100 pacientes-ano em diabéticos tipo 2, e pode chegar a 300 episódios a cada 100 pacientes-ano em diabéticos tipo 1. FR de hipoglicemia em diabéticos:
· Deixar de se alimentar regularmente (+ comum)
· Sobredose insulina ou hipoglicemiante oral (2º + comum)
· Submeter-se a algum exercício físico imprevisto, ou exercício prolongado
· Excesso de álcool
· Uso de drogas que prejudicam o reconhecimento da hipoglicemia
· Variação na absorção de insulina
· Mecanismo defeituoso de contrarregulação hormonal
· Insuficiência renal ou suprarrenal
· Hipotireoidismo
· Síndrome de má absorção intestinal, etc.
A presença de HbA1c < 7% é um fator de risco para a ocorrência de hipoglicemia, além de fatores como redução da percepção da hipoglicemia, neuropatia periférica e tabagismo.
Etiologia e Fisiopatologia
A glicemia é mantida estável mesmo em jejum. Inicialmente a glicogenólise (hepática e muscular) é o principal processo de manutenção da homeostase da glicemia. No entanto, após jejum de 12h, mais de 50% da glicose sérica proveniente da neoglicogênese já foi utilizada e em 48h todo o processo da glicogenólise é esgotado.
A manutenção da glicemia em uma faixa de normalidade (60-100 mg/dL) ocorre por meio da ação de diferentes hormônios hipoglicemiantes e hiperglicemiantes. A insulina é o principal hormônio hipoglicemiante e sua secreção é regulada conforme os níveis de glicemia plasmática. Durante o jejum, a liberação aumentada de epinefrina, glucagon e, em menor grau, de GH e cortisol fazem a resposta contrarregulatória que impede hipoglicemias sintomáticas. Os mecanismos para prevenir a hipoglicemia sequencialmente incluem:
1. Diminuição da secreção de insulina com os níveis de glicose no limite inferior da normalidade.
2. Aumento da secreção de glucagon; ou, em sua ausência.
3. Aumento da secreção de adrenalina.
Resposta do organismo à redução da glicemia:
	Glicemia em sangue
arterial*
	Sintomas 
	Novas alterações hormonais
	<80 mg/dL 
	Não 
	↓secreção da insulina
	<70 mg/dL 
	Não 
	↑ glucagon e epinefrina
	<65 mg/dL 
	Não 
	↑ secreção de GH
	<60 mg/dL 
	Não 
	↑ secreção de cortisol
	<55 mg/dL 
	Sintomas autonômicos 
	Bloqueio da secreção de insulina
	<50 a 55 mg/dL 
	Podem ocorrer sintomas
neuroglicopênicos
	
	<45 a 50 mg/dL 
	Letargia
	
	≤35 mg/dL 
	Disfunção cognitiva, convulsão e coma
	
 Em pacientes portadores de DM, a resposta à hipoglicemia é frequentemente alterada, com sintomas diante de níveis maiores de glicemia. Já os pacientes não diabéticos com hipoglicemia costumam ter essas respostas preservadas.
Pode haver sintomas com níveis mais altos de glicemia (>54mg/dl) ou pode ser assintomático com níveis menores. Por isso, a ADA classifica a hipoglicemia em: 
● Hipoglicemia grave: evento que requer a assistência de outra pessoa para administração de carboidrato, glucagon, etc. Esta forma implica em neuroglicopenia suficiente para induzir convulsão, alteração do comportamento ou coma;
● Hipoglicemia sintomática documentada: evento com sintomas e glicemia < 70 mg/dl;
● Hipoglicemia assintomática: evento sem sintomas típicos, mas com glicemia < 70 mg/dl;
● Hipoglicemia sintomática provável: evento no qual os sintomas não são confirmados por glicemia;
● Hipoglicemia relativa: evento no qual o paciente com DM apresenta sintomas de hipoglicemia com glicemia > 70 mg/dl. Isto pode ser observado quando o controle glicêmico é inadequado e ocorre uma queda brusca e acentuada da glicemia.
As hipoglicemias podem ser divididas em 2 classificações principais, a depender se for relacionada ao jejum ou pós-prandial:
1. Hipoglicemia em jejum: secundária a doenças orgânicas, manifestadas primordialmente por sintomas neuroglicopênicos.
2. Hipoglicemia pós-prandial: normalmente ocorre por distúrbios funcionais que provocam sintomas autonômicos.
Pacientes com insulinoma, que normalmente apresentam hipoglicemia de jejum, podem apresentar hipoglicemia pós-prandial.
Outra classificação da hipoglicemia:
· Em pacientes aparentemente saudáveis: o DD inclui a hipoglicemia acidental ou factícia, que são episódios recorrentes de hipoglicemia em pacientes com acesso a recursos de saúde. A hipoglicemia factícia (de jejum) induzida por insulina é de fácil reconhecimento, os pacientes apresentam hipoglicemia com insulinemia elevada e peptídeo-C e pró-insulina suprimidos. Por outro lado, a hipoglicemia induzida por medicação oral (hipoglicemia de jejum), como secretagogo de insulina, pode ser laboratorialmente idêntica ao insulinoma ou outra hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena. Nesse caso, para o diagnóstico é necessária a demonstração do uso inadvertido de medicamento hipoglicemiante ou dosagem de sulfonilureia no plasma ou na urina (testes não amplamente disponíveis). Causas no pct aparentemente saudável:
· Insulinoma (jejum)
· Hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância
· Hipoglicemia hiperinsulinêmica pancreatogênica não insulinoma (pós-prandial)
· Hipoglicemia hiperinsulinêmica pós-cirurgia bariátrica (jejum)
· Hipoglicemia autoimune (jejum): é rara e pode ser associada a doenças autoimunes como LES e artrite reumatoide. Ocorre em pacientes com anticorpos anti-insulina e com hipoglicemia cerca de 3 a 4h após a refeição. Apresentam níveis de insulina plasmática extremamente elevados e anticorpos antiinsulina no plasma.
· Hipoglicemia do exercício (jejum ou pós-prandial)
· Hipoglicemia reativa (pós-prandial)
· Em pacientes aparentemente doentes: a principal causa são os quadros sépticos, que cursam com aumento do consumo de glicose por ação de citocinas inflamatórias (hipoglicemia de jejum). Pacientes com insuficiência hepática (hipoglicemia de jejum) devido à alteração de neoglicogênese podem cursar com hipoglicemia, também descrita em pacientes com IC (jejum), principalmente em crianças. Em pacientes diabéticos com disfunção renal crônica (jejum), as necessidades de insulina se alteram, o que aumenta a chance de hipoglicemia. Outra causa de hipoglicemia é a desnutrição grave. Outras causas:
· Induzida por drogas (jejum)
· Trauma ou queimaduras (jejum)
· Insuficiências endócrinas (jejum)
· Inanição (jejum)
O insulinoma é caracterizado por períodos de neuroglicopenia devido à hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena. Ocorre principalmente em jejum, mas ocasionalmente em período pós-prandial. Dá-se sobretudo em mulheres, com incidência anual de 1 caso a 250.000 pessoas, e 10% dos pacientes têm múltiplos tumores ou neoplasia endócrina múltipla, como a síndrome NEM-1. Esses pacientes apresentam hipoglicemia hiperinsulinêmica com valor de insulina acima de 6 μU/mL (RIA) ou 3 μU/mL (ICLA ou IRMA) com glicemia concomitante ≤ 40 mg/dL.
A hipoglicemia pode ocorrer também em tumores de ilhotas pancreáticas; nesse caso, é comum a secreção aumentada de IGF-2 (fator de crescimento semelhante à insulina), e ocorre principalmente em tumores de células mesenquimais usualmente com grandes massas, que costumam secretar pró-IGF 2.
O DM oculto é outra causa de hipoglicemia, em geral ocorrendo cerca de 5 horas após a alimentação. Ocorre um atraso na secreção de insulina, e quando esta ocorre os carboidratos foram absorvidos e os pacientesapresentam hipoglicemia. A Tabela 2 apresenta as principais etiologias de hipoglicemia.
A hipoglicemia em pacientes com DM, causa + comum de hipoglicemia da emergência, está frequentemente associada a fatores como:
· Doses altas de insulina.
· Perda ou atraso de refeições.
· Falta de compensação de carboidratos antes de atividade física.
· Ingestão de álcool.
· Insuficiência renal
· Perda da contrarregulação hormonal (episódios mais graves).
Clínica
A resposta do organismo a hipoglicemia pode causar sintomas autonômicos adrenérgicos ou neuroglicopênicos. As manifestações são extremamente variadas.
Pacientes idosos, em uso de BB ou diabéticos de longa data podem não apresentar sintomas adrenérgicos e manifestar apenas sintomas de neuroglicopenia que são tardios.
As manifestações incluem:
· Adrenérgicas: palpitações, taquicardia, ansiedade, tremores, sudorese, fome e parestesias.
· Neuroglicopênicos: cefaleia, sonolência, tonturas, mal-estar, ataxia, astenia, dificuldade de concentração, lentificação, confusão mental, irritabilidade, distúrbios do comportamento, déficits neurológicos focais, convulsões e coma.
A história clínica, achados físicos e medicações utilizadas pelo paciente podem ajudar no diagnóstico etiológico da hipoglicemia. 
Naqueles com doença psiquiátrica deve-se levantar a hipótese de hipoglicemia factícia.
Medicamentos como quinino e intoxicação aguda por salicilatos podem causar hipoglicemia.
EC
Diante de suspeita clínica de hipoglicemia grave é a imediata coleta de sangue para avaliação da glicemia seguida da administração de 25 a 50 g de glicose IV, enquanto se aguarda o resultado.
Pacientes com DM: importante estabelecer fator causal da hipoglicemia recomendado dosar função renal, eletrólitos e considerar outros exames, conforme fatores associados.
Pacientes não diabéticos:
· Em pacientes aparentemente doentes não diabéticos os exames dependem da etiologia suspeitada e podem incluir função hepática, renal, eletrólitos, cortisol, peptídeo C e insulina.
· Em pacientes com suspeita de insulinoma, pode-se fazer o teste do jejum prolongado, com internação e jejum de até 72 horas para o desenvolvimento de hipoglicemia, com dosagem de peptídeo C, insulina e pró-insulina se episódio de hipoglicemia < 45 mg/dL. Se o paciente chega na emergência, não é necessário o teste de jejum prolongado, e deve-se colher insulina e peptídeo C.
· Se suspeita de hipoglicemia factícia, a dosagem de sulfonilureias pode descartar hipoglicemia por uso de hipoglicemiantes.
· A hipoglicemia secundária a insulina exógena cursa com peptídeo C suprimido, ao contrário do insulinoma e hipoglicemia secundária a sulfonilureias.
DD
Todos com alteração do nível de consciência têm como DD a hipoglicemia, que deve ser descartada prontamente com a realização de glicemia capilar.
As causas podem ser divididas em associadas ao jejum ou pós-prandiais. Iremos comentar sobre algumas das causas de hipoglicemia a seguir.
Hipoglicemias pós-prandiais 
Nessas situações a hipoglicemia ocorre de 1 a 5h após ingestão alimentar, usualmente por causas funcionais:
Álcool: a hipoglicemia induzida pelo álcool é observada em estados de depleção de glicogênio (jejum prolongado). O álcool inibe a neoglicogênese por reduzir a resposta contrarreguladora, inibe a captação de precursores da neoglicogênese pelo hepatócito. Ocorre apenas em ingestão prolongada ou em pacientes desnutridos.
Hipoglicemia hiperinsulinêmica pancreatógena não insulinoma: cursa principalmente com hipoglicemia depois de uma refeição. Usualmente apresenta a nesidioblastose, que é um processo de hipertrofia das ilhotas, às vezes com hiperplasia. Na investigação bioquímica, o teste do jejum prolongado costuma ser negativo. Testes pós-alimentares demonstram hipoglicemias graves com hiperinsulinemia concomitante. Os exames de imagem são negativos. O cateterismo arterial seletivo com infusão de cálcio é capaz de identificar a(s) área(s) com hiperfunção das células β, e essa informação servirá para guiar a extensão da pancreatectomia distal. Após cirurgia bariátrica em Y de Roux é descrita hipoglicemia, por mecanismo semelhante a hipoglicemia hipersinsulinêmica pancreatógena não insulinoma.
Hipoglicemia funcional: não é encontrada uma patologia específica causadora da hipoglicemia. Usualmente associada a distúrbios psiquiátricos como depressão e ansiedade. Podem ocorrer sintomas com glicemia > 50 mg/dL, o que torna a correlação de sintomas e hipoglicemia pobre.
DM: no diabetes oculto.
Alterações funcionais de esvaziamento gástrico: pode ocorrer em piloroplastia, cirurgias gástricas etc.
Erros inatos do metabolismo: são causas raras de hipoglicemia pós-prandial. A galactosemia caracteriza-se por hipoglicemia pós-prandial após ingestão de alimentos que contenham galactose, retardo mental, cirrose e catarata. Já na intolerância hereditária à frutose ocorrem hipoglicemia e vômitos após ingesta de frutose, hepatomegalia e déficit de crescimento. Em ambos os casos o tratamento consiste na retirada da substância envolvida da dieta, com ótimos resultados.
Hipoglicemias de jejum
Os pacientes podem ser subdivididos em aparentemente doentes ou aparentemente saudáveis.
Pacientes aparentemente doentes: A principal causa é a sepse. Pode ocorrer na malária por consumo de glicose, em disfunção hepática grave, em doença renal, nas neoplasias mesenquimais ou avançadas, e na insuficiência adrenal. Além disso:
· Medicamentos: os pacientes podem se apresentar aparentemente saudáveis ou aparentemente doentes. As sulfonilureias são a principal causa de hipoglicemia medicamentosa não insulina, mas outros hipoglicemiantes e medicações também são causas potenciais. Principais medicações associadas a hipoglicemias:
	Acetazolamida
Acetohexamida
AAS
Cloroquina
Clorpromazina
Clorpropamida
Cimetidina
Difenidramina
Doxepina
Glimepirida
Glipizida
Haloperidol
Imipramina
Lidocaína
Lítio
Metoprolol
	Oxitetraciclina
Paracetamol
Pentamidina
Pindolol
Propoxifeno
Propranolol
Quinina
Ranitidina
Sulfadiazina
Sulfametoxazol
Sulfametoxazol
trimetoprim
Terbutalina
Tolazamida
Tolbutamida
 Foram relatados casos de hipoglicemias graves e resistentes em indivíduos que fizeram uso ao mesmo tempo de glibenclamida e um antibiótico da classe das quinolonas, especialmente, o gatifloxacino.
· Glicogenoses: doença de armazenamento do glicogênio por defeitos enzimáticos.
· Insuficiência adrenal: podem ainda ocorrer hipercalemia, hiponatremia, anorexia, adinamia e alterações gastrointestinais.
· Feocromocitoma: ocorre importante consumo de glicose associado a hipertensão e sintomas adrenérgicos.
Pacientes aparentemente saudáveis:
· Hipoglicemia factícia: ocorre principalmente em pacientes com doenças psiquiátricas ou profissionais de saúde. Deve-se dosar peptídeo C, insulina e se possível hipoglicemiantes.
· Insulinomas: após o diagnóstico é preciso buscar sua localização, sendo cerca de 99% dos casos no pâncreas. O tumor é único em 90% dos pacientes, e em 5 a 10% dos casos malignos. Laboratorialmente caracterizam-se por hipoglicemia com níveis elevados de insulina, peptídeo C e pró-insulina. A localização pode ser feita por TC, RM, palpação intraoperatória (padrão-ouro se cirurgião experiente), ultrassom endoscópico ou ultrassom intraoperatório. Cirurgia é o tto de escolha, o tratamento medicamentoso (diazóxido, octreotide, hidroclorotiazida) é reservado para pacientes com contraindicação, recusa à cirurgia ou tumores refratários.
Tratamento
Em pacientes sintomáticos com hipoglicemia confirmada deve-se infundir 15 a 20 g de glicose (considerar até 50g, infusão de 50 a 100ml de glicose a 50%). A resposta à infusão de glicose é imediata. Entretanto, se a hipoglicemia for consequente do uso excessivo de insulina de liberação lenta (NPH) ou de hipoglicemiante oral, poderá ocorrer nova queda após utilização da dose de glicose oferecida. Nestes casos, deve-se manter uma infusão contínua de glicose (soro glicosado a 10%) e estreita monitoração da glicemia por, pelo menos, 24 horas.
Em pacientes sem acesso venoso pode-se utilizar glucagonIM 1 a 2 mg p/ adultos e 0,5mg p/ crianças, o efeito é fugaz e esgota todas as reservas hepáticas de glicose, não sendo possível repetir a dose, mas costuma restaurar a consciência em 10-15 minutos uma vez consciente, ingerir algo com açúcar.
Hipoglicemia relacionada ao uso de acarbose devem ser tratados também com glucagon, já que a ingestão de alimentos contendo açúcar pode não ser útil, pois a absorção intestinal de glicose está prejudicada pela medicação.
Em pacientes pouco sintomáticos e com nível de consciência preservado pode-se realizar alimentação com carboidratos ou glicose por VO.
Em pacientes desnutridos, hepatopatas ou etilistas, deve-se prescrever tiamina antes da glicose, para prevenir encefalopatia de Wernicke-Korsakoff com dose de 100 a 300 mg de tiamina, IV ou IM, ou 5-10 ampolas do complexo B.
Pacientes diabéticos com alto risco de desenvolver novos episódios de hipoglicemia (como portadores de insuficiência renal crônica) devem ser observados por 12 a 24 horas com glicemia capilar 1/1 hora, e regime de insulina ou medicações hipoglicemiantes ajustadas para evitar novos episódios de hipoglicemia.
Pacientes com hipoglicemia aparentemente doentes devem ser internados. Raramente são necessários recursos de UTI, exceto em rebaixamento persistente do nível de consciência.
 A clorpropamida pode provocar hipoglicemia prolongada por vários dias, necessitando que o paciente permaneça internado infundindo-se soluções glicosadas, especialmente no com nefropatia, devido ao aumento da meia-vida da medicação que é excretada basicamente pelos rins.
O seguimento ambulatorial é dependente da etiologia da hipoglicemia, mas quase sempre é necessário.